STORIA, CARATTERISTICHE E PRESCRIZIONE SECONDO LA NOTA AIFA 39

Figura 6 Evoluzione della terapia con GH60

La terapia sostitutiva con GH nasce nel 1956 con la somministrazione di ormone di origine bovina in un adulto che, dopo 3 settimane di trattamento non risponde dal punto di vista metabolico. Nel 1958, così, tre laboratori separati che utilizzano metodi diversi di estrazione recuperano l’hGH (Human Growth Hormone) dalle ghiandole pituitarie di cadavere, fatto che rivoluziona senz’altro la terapia, ma la limitata disponibilità di hGH consente il trattamento di pazienti prescelti sulla base di protocolli di ricerca clinica approvati dall'NPA (National Pituitary Agency), istituita nel 196161_{. Inoltre, la scoperta che alcuni lotti hanno} subito la contaminazione con i prioni della malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD), porta alla

sospensione della distribuzione e all'uso di hGH negli anni 1983-1985, momento in cui un r- hGH sintetico sta diventando disponibile per l'uso clinico. È possibile che alcuni bambini trattati prima di tale data sviluppino in futuro CJD. Ancora oggi, il trattamento della carenza di GH avviene mediante l'uso dell’ormone ricombinante biosintetico (recombinant-human Growth Hormone, r-hGH).

La terapia con r-hGH, quando necessaria, deve iniziare il più precocemente possibile, in quanto l’età di inizio condiziona la risposta alla terapia in maniera sostanziale, e deve protrarsi fino alla saldatura epifisaria o in età adulta. Al momento della prescrizione è necessario spiegare al bambino e ai genitori l'importanza di seguire scrupolosamente le indicazioni terapeutiche, evitando di interrompere le somministrazioni, in quanto la discontinuità della terapia ne compromette l'efficacia62. Da ciò è intuibile come la preziosa terapia con l’ormone della crescita sia dispendiosa non solo da punto di vista sanitario, ma sociale. L’innalzamento della statura e la minor discrepanza con i coetanei è sicuramente lo stimolo di cui il paziente ha bisogno per vincere lo sconforto e la fatica di una terapia così lunga, resa più tollerabile anche dal sostegno della famiglia e da un personale sanitario professionale e sensibile.

In genere vengono somministrate iniezioni sottocutanee giornaliere serali in dosi comprese tra 0,18-0,30 mg/kg/settimana per 6-7 giorni/settimana, che vengono incrementate durante la pubertà per mimare il fisiologico aumento di rilascio di GH54. Vi è una risposta variabile alla terapia con r-hGH, probabilmente a causa di problemi di compliance, di severità del deficit di GH e di sensibilità del paziente al trattamento. La somministrazione di una dose fissa di r- hGH in tutti i pazienti risulta, quindi, poco corretta, preferendo la personalizzazione della terapia in ogni paziente. All’inizio del trattamento viene utilizzata la dose minima di farmaco, calcolata in base al peso del paziente, che viene poi titolata in funzione della risposta del paziente alla terapia, la quale viene monitorata tramite il dosaggio della concentrazione di IGF-1 nel plasma63.

Ci sono state innovazioni anche per quanto riguarda le modalità di somministrazione di questa terapia, con il passaggio da siringhe con soluzioni premiscelate di preparati di GH a “penne” dotate di cartucce preriempite. Questo nuovo device ha consentito di migliorare l’aderenza alla terapia e di evitare sprechi di prodotto; è inoltre ben accettato dai piccoli pazienti perché praticamente indolore.

L’utilizzo dell’ormone della crescita a scopi terapeutici è regolamentato in Italia attraverso la nota AIFA numero 39, modificata nel luglio 2014 sulla base delle nuove evidenze scientifiche. La nota delinea la prescrivibilità dell’ormone in quattro momenti della vita e in particolari condizioni, basandosi su valutazioni cliniche-auxologiche, laboratoristiche, test provocativi e analisi genetiche.

La NOTA AIFA 39 43:

La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Università, Aziende Ospedaliere, Aziende Sanitarie, IRCCS, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni:

Primi 2 anni di vita

Al di sotto di 2 anni di vita non è necessario eseguire i test farmacologici se la RMI ha dimostrato un’anomalia dell’adenoipofisi associata a quella del peduncolo o/e della neuroipofisi in un bambino con decelerazione della velocità di crescita o segni clinici riferibili a ipopituitarismo e\o ipoglicemia.

Età evolutiva

In caso di bassa statura da deficit di GH definito dai seguenti parametri clinico-auxologici e di laboratorio:

I. Parametri clinico – auxologici: a) Statura ≤ −3 DS

oppure

b) Statura ≤ −2 DS e velocità di crescita/anno < −1,0 DS per età e sesso, valutata a distanza di almeno 6 mesi o una riduzione della statura di 0,5 DS/anno nei bambini di età superiore a due anni.

oppure

c) Statura <-1,5 DS rispetto al target genetico e velocità di crescita/anno ≤−2 DS o ≤−1,5 DS dopo 2 anni consecutivi.

d) Velocità di crescita/anno ≤−2 DS o ≤−1,5 DS dopo 2 anni consecutivi, anche in assenza di bassa statura e dopo aver escluso altre forme morbose come causa del deficit di crescita; nei primi 2 anni di vita, sarà sufficiente fare riferimento alla progressiva decelerazione della velocità di crescita (la letteratura non fornisce a riguardo dati definitivi in termini di DS); oppure

e) Malformazioni/lesioni ipotalamo-ipofisario dimostrate a livello neuro-radiologico associate a:

II. Parametri di laboratorio:

a) risposta di GH < 8 µg/L a due test farmacologici eseguiti in giorni differenti b) risposta di GH < 20 µg/L nel caso in cui il test impiegato sia GHRH + arginina

Altre condizioni in cui è ammesso il trattamento con r-hGH in età pediatrica: • sindrome di Turner citogeneticamente dimostrata;

• deficit staturale nell’insufficienza renale cronica;

• soggetti affetti dalla sindrome di Prader Willi, geneticamente dimostrata, normale funzionalità respiratoria e non affetti da obesità severa (definita con BMI>95° centile),

diabete mellito non controllato, sindrome dell’apnea ostruttiva nel sonno esclusa mediante polisonnografia, tumore in fase attiva, psicosi attiva;

• soggetti con alterata funzione del gene SHOX, geneticamente dimostrata; • bambini nati piccoli per l’età gestazionale (SGA - Small for Gestational Age).

Per accedere al trattamento con GH in individui nati SGA è necessario rispondere ai seguenti criteri:

• peso alla nascita ≤−2 DS (<3° centile) per l’età gestazionale, basato sulle tavole di Bertino e/o

• lunghezza alla nascita <−2 DS secondo le tavole di Bertino

• età al momento dell’inizio della terapia con GH uguale o superiore ai 4 anni • statura ≤−2,5 DS e velocità di crescita inferiore al 50° centile.

Età di transizione

Viene definita età di transizione quella compresa tra il momento del raggiungimento della statura definitiva del soggetto trattato e l’età di 25 anni.

Al raggiungimento della statura definitiva non è più indicata la terapia con GH nelle seguenti patologie:

• sindrome di Turner;

• insufficienza renale cronica

• soggetti nati piccoli per età gestazionale (SGA).

• soggetti con alterata funzione del gene SHOX.

Al raggiungimento della statura definitiva la terapia con GH può essere proseguita senza ulteriori rivalutazioni nelle seguenti patologie:

• deficit di GH causato da mutazione genetica documentata

Al raggiungimento della statura definitiva la terapia con r-hGH negli altri soggetti con deficit di GH può essere proseguita solo se presentano dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento sostitutivo con r-hGH:

• risposta di GH < 6 µg/L dopo ipoglicemia insulinica (ITT); oppure

• risposta di GH < 19 µg/L dopo test farmacologico con GHRH + arginina.

Al raggiungimento della statura definitiva la terapia con r-hGH nei soggetti con sindrome di Prader Willi può essere proseguita se presentano: a) tre deficit ipofisari associati; b) risposta di GH dopo test farmacologico con GHRH + arginina < 4,1 µg/L dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento sostitutivo con r-hGH.

Età adulta

E' indicata la terapia con r-hGH in pazienti adulti (con BMI <29,9 kg/m2), con età maggiore di 25 anni, se presentano:

• un picco di GH dopo test dell'ipoglicemia insulinica (ITT) < 3 µg/L • un picco di GH dopo test GHRH + arginina < 9 µg/L

• un picco di GH dopo GHRH + arginina < 4 µg/L in pazienti obesi (BMI > 30 kg/m2)

Per:

a) ipopituitarismo post ipofisectomia totale o parziale (chirurgica, da radiazioni);

b) ipopituitarismo idiopatico, post ipofisite autoimmune, post trauma cranio-encefalico, da terapie chirurgiche o radianti per neoplasie sellari e parasellari, da sella vuota primitiva, da Sindrome di Sheehan.

Background (MOTIVAZIONI E CRITERI APPLICATIVI) Età evolutiva

In soggetti con statura <−3 DS oppure statura <−2 DS e velocità di crescita/anno <−1 DS rispetto alla norma per età e sesso, misurata con le stesse modalità a distanza di almeno 6 mesi e con normale secrezione di GH, la terapia può essere effettuata solo se autorizzata dalla Commissione Regionale preposta alla sorveglianza epidemiologica ed al monitoraggio dell’appropriatezza del trattamento con GH in base alle più recenti acquisizioni scientifiche in materia. Il dosaggio non dovrà superare 50 µg/kg/die (raccomandazione EMA). Nei casi autorizzati dalla Commissione regionale, ma non compresi nelle indicazioni contenute nella presente nota AIFA, l’uso è da ritenersi off-label ed è, pertanto, soggetto alla normativa in materia.

Nei soggetti con deficit isolato di GH, senza anomalie neuro-radiologiche e in assenza di mutazioni genetiche, è consigliabile effettuare il retesting durante il periodo puberale, prima del raggiungimento della statura definitiva.

Età adulta

Soggetti adulti con deficit di GH presentano un quadro clinico sindromico che comprende un peggioramento della qualità di vita misurato con test psicometrici validati, una riduzione della forza muscolare, un aumento dell'adipe viscerale che, insieme ad un peggioramento del metabolismo lipidico, costituisce un fattore di rischio per complicanze cardiovascolari che precocemente possono portare a morte questi pazienti.

Il trattamento sostitutivo con GH biosintetico va comunque riservato solo ai casi nei quali vi sia un severo deficit di GH all'interno di un appropriato contesto clinico e dimostrato secondo i parametri sopra riportati.

Il test GHRH + arginina e il test ITT sono considerati parimenti test di prima scelta sulla base di estesi studi consegnati alla letteratura e riconosciuti a livello di Consensus Conference

Internazionali. E’ raccomandato che questi test siano usati con riferimento a limiti di normalità specifici per ognuno dei test (vedi sopra).

Il rigoroso rispetto di tali criteri clinici ed ormonali esclude la possibilità di un uso improprio o eccessivo del farmaco.

Sorveglianza

L’Istituto Superiore di Sanità è incaricato della sorveglianza epidemiologica nazionale mediante un Registro informatizzato dell’ormone della crescita (GH) in collaborazione con le Commissioni Regionali identificate dalle singole Regioni. La registrazione delle prescrizioni è condizione vincolante per la rimborsabilità della terapia da parte del SSN. Annualmente l’Istituto Superiore di Sanità provvederà a redigere un rapporto e ad inviarlo all’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e alla Conferenza degli Assessori alla Sanità delle Regioni e Province autonome.

1.6.2 OBIETTIVI DELLA TERAPIA ED EFFETTI SUL METABOLISMO

Gli obiettivi primari della terapia sostitutiva con r-hGH nel bambino sono senz’altro il

raggiungimento di una statura finale compresa nel range di normalità rispetto alla

popolazione di riferimento e quanto più vicina possibile al suo MPH64, il raggiungimento di un adeguato picco di massa ossea e la prevenzione di gravi crisi ipoglicemiche nel GHD ad insorgenza neonatale.

Gli effetti della terapia con l’ormone della crescita sulla corporatura e sul metabolismo lipidico sono molteplici. È noto che nei bambini con carenza di ormone della crescita sono maggiormente presenti dei fattori di rischio per l’aterogenesi, quali l’obesità centrale e l’ipercolesterolemia. Già da tempo, in alcuni studi, è stato dimostrato come durante i primi tre mesi di trattamento sostitutivo con r-hGH si verifichi una rapida diminuzione della massa grassa (Body Fat, BF)65, 66_{. Tale riduzione si realizza senza differenze di genere durante il}

primo anno di terapia, mentre successivamente il BF rimane costante negli individui di sesso maschile ma non in quelli di sesso femminile, in cui esso torna ad aumentare, in maniera simile a ciò che avviene negli individui sani. Il trattamento sostitutivo comporta anche la modificazione dei valori di colesterolemia totale e del colesterolo LDL, più elevati nei soggetti affetti da GHD, e del colesterolo HDL, che risultano invece ridotti. I valori medi di colesterolo totale (Total Cholesterol, TC) hanno mostrato una riduzione significativa già dopo un trattamento a breve termine, soprattutto nei pazienti di sesso maschile. Per quanto riguarda i livelli di LDL-C, in studi più datati non si era ottenuta evidenza di un loro calo rispetto al valore basale durante la terapia con GH67, mentre in studi successivi è stata dimostrata una loro marcata riduzione grazie al trattamento prolungato, che, però, come per il TC, è risultata rilevante solo nei maschi64. Il meccanismo che comporta la diminuzione delle LDL sieriche sembra dovuto ad un effetto diretto del GH sull’espressione dei recettori per le LDL nel fegato, che vengono espressi maggiormente aumentandone l’uptake epatico68_. Per quanto concerne le HDL, invece, la terapia con GH ha dimostrato di aumentarne i livelli sierici. I livelli dei trigliceridi sembrano ridursi dopo 3 mesi di terapia69. Alla luce delle modificazioni di tali parametri, è chiaro che con il trattamento sostitutivo si modifichi, già dal terzo mese di terapia, anche il rischio di aterogenesi tramite la riduzione del rapporto TC/HDL64_{. Quest’ultimo sembra essere connesso con l’incremento dei livelli di IGF-1 che si} verifica durante la terapia70.

L'ormone della crescita svolge un ruolo importante nella regolazione del metabolismo glucidico, tanto che l'omeostasi del glucosio e l'aumento del rischio per il diabete risultano associati sia al deficit di GH sia al suo eccesso. È stato ipotizzato che gli effetti favorevoli del corretto trattamento sostitutivo con GH sulla composizione corporea, inclusa la ridotta adiposità, possano contrastare i potenziali effetti negativi della terapia stessa, quali l’aumento

della resistenza insulinica e l'iperglicemia71. L’inizio della terapia spesso si associa, quindi, a

però transitorio, riducendosi già dopo pochi mesi. Tale aumento glicemico, così come

l’insulino-resistenza (espressa dall’indice HOMA-IR, HOmeostatic Model Assessment-

Insulin Resistance) risulta meno reversibile in alcuni soggetti ed è molto più frequente in

caso di sovradosaggio dell’r-hGH72.

La terapia con r-hGH comporta un importante riduzione del rischio cardiovascolare grazie ai già citati miglioramenti della composizione corporea, del metabolismo lipidico e glucidico e, inoltre, grazie ad uno specifico effetto sulla morfologia cardiaca e vasale. A livello vasale, il trattamento sostitutivo con l’ormone della crescita esercita effetti positivi sull'equilibrio tra il tono simpatico e vagale, sulla funzione endoteliale, sulla pressione sanguigna, determinando un miglioramento della compliance vasale73. Un ulteriore beneficio è dato dall’incremento dell’efficienza cardiaca, grazie all’aumento dello spessore del setto interventricolare e della parete posteriore del ventricolo sinistro, del diametro ventricolare sinistro in sistole e in diastole e della massa ventricolare sinistra che si verificano già dopo il primo anno di terapia. In genere poi, dopo anni di terapia si ottiene la normalizzazione della massa del ventricolo sinistro74. Il trattamento sostitutivo con l'ormone della crescita nei pazienti con GHD aumenta il turnover osseo, dimostrato già nei primi mesi di trattamento dagli aumentati livelli dei marcatori di secrezione (isoenzima osseo della fosfatasi alcalina, osteocalcina, propeptidi del procollagene di tipo I) e di riassorbimento osseo (piridinolina, desossipiridinolina, telopeptidi N o C terminali del collagene di tipo I). L’effetto positivo della terapia sulla BMD è maggiore nei pazienti con GHD ad insorgenza infantile rispetto a quelli con insorgenza adulta del disturbo, e si è rilevato maggiore negli uomini rispetto alle donne75. La maggior parte degli studi sugli effetti a lungo termine del trattamento con r-hGH sul metabolismo osseo descrive un aumento della BMD nei primi 5 anni dall’inizio della terapia, per poi raggiungere una fase di plateau76. Sembra che l’effetto positivo del trattamento con GH sulla forza muscolare possa contribuire all'effetto positivo di GH sull'osso77.