Endocrino  -­‐  Metabolica

a.   Finalità  e  Obiettivi  

Le  patologie  endocrino-­‐metaboliche  hanno  una  notevole  rilevanza  oltre  che  per  la  varietà  degli  organi  e  sistemi   interessati  anche  perché  ad  alcune  di  queste,  come  ad  esempio  le  patologie  tiroidee  e  la  patologia  diabetica,  va   riconosciuto  carattere  di  particolare  rilievo  sociale  sia  per  la  loro  elevata  incidenza  che  per  la  loro  morbidità.  Ad   esempio,  le  patologie  tiroidee  colpiscono  una    percentuale  molto  ampia  del  sesso  femminile  (in  Italia  circa  il  50%   dopo  i  40  anni  di  età).  Il  diabete,  particolarmente  il  diabete  tipo  2,  rappresenta  oggi  la  condizione  di  maggiore   rilievo  nel  contesto  delle  malattie  croniche  non  diffusibili.  Il  problema  del  diabete,  è  di  particolare  rilievo  non   solo   nei   paesi   più   industrializzati   (Europa,   USA,   Giappone),   ma   anche   nei   Paesi   emergenti,   paesi   spesso   densamente   popolati   e   responsabili   di   imponenti   flussi   migratori.   Il   diabete   è   associato   alla   globalizzazione   prodotta   dai   mercati   ed   ai   rapidi   cambiamenti   verificatisi   negli   stili   di   vita.   La   comprensione   delle   basi   fisiopatologiche  della  progressione  verso  tali  patologie  e  dei  meccanismi  molecolari  coinvolti,  rappresenta  una   condizione   per   l’identificazione   di   strategie   di   prevenzione   efficaci   e   per   la   personalizzazione   di   forme   di   trattamento   basate   sulle   caratteristiche   individuali   dei   pazienti   colpiti.   Il   perseguimento   di   questi   obiettivi   ha   rilievo   non   solo   per   il   settore   delle   malattie   endocrino-­‐metaboliche   per   se,   ma   anche   per   quelli   di   importanti   patologie  associate  come  per  esempio  obesità,  epatopatie  croniche,  cancro  e  disfunzioni  cognitive.  Un  aspetto   nuovo   nel   campo   del   metabolismo   (che   è   oggi   oggetto   di   moltissimi   studi   a   livello   internazionale)   è   la   rivalutazione   di   alcune   osservazioni   fatte   all’inizio   del   ‘900   che   riguardano   il   ruolo   centrale,   e   spesso   causale,   delle   alterazioni   metaboliche   (in   particolare   mitocondriali)   nella   patogenesi   dei   tumori.   Un’attenzione   sempre   maggiore,   anche   all’interno   degli   istituti   del   DSB,   stanno   avendo   le   ricerche   sui   meccanismi   molecolari   che   regolano   la   fisiopatologia   dei   tessuti   adiposi,   la   loro   importanza   nello   sviluppo   dell’obesità   e   il   ruolo   fondamentale  della  nutrizione.  Per  quanto  riguarda  quest’ultimo  aspetto,  sono  molto  intensi  i  rapporti  con  altri   istituti   del   CNR,   in   particolare   con   il   Dipartimento   Bio-­‐Agro-­‐Alimentare.   Va   infine   sottolineato   un   nuovo   e   rilevante   aspetto   della   ricerca   in   questo   campo   che   ha   evidenziato   una   stretta   associazione   tra   immunità   e   metabolismo.  

L’obiettivo  a  medio  termine  è  di  avvicinare  gli  ambiti  della  ricerca  fondamentale  e  di  quella  clinica  attraverso  una   migliore   comprensione   dei   meccanismi   molecolari   responsabili   dell’evoluzione   verso   stati   patologici   gravi   e   diffusi.   Nell’attuale   “era   post-­‐genomica”   quest’obiettivo   prevede   la   comprensione   dei   dettagli   molecolari   attraverso   i   quali   l’ambiente   incide   sul   rischio   di   malattia.   Questi   studi   richiedono   l’analisi   di   interazioni   complesse   a   livello   genomico,   trascrittomico,   proteomico   e   metabolomico.   Obiettivo   a   lungo   termine   è   la   cooperazione   con   componenti   industriali,   in   ambito   farmacologico   e   biotecnologico,   per   l’identificazione   di   nuovi  presidi  diagnostici  e  terapeutici  nel  campo  delle  patologie  endocrino-­‐metaboliche.  La   ricerca   nel   campo  

del  metabolismo  e  dell’endocrinologia  ha  una  lunga  tradizione  all’interno  del  CNR  ed  esistono  nel  DSB  gruppi   di  ricerca  di  ottimo  livello  internazionale.    

b.   Contenuto  Tecnico  Scientifico  

Nel  triennio  2016-­‐2018  l’attenzione  sarà  rivolta  principalmente  alle  seguenti  attività:   a) alterazioni  metaboliche  e  controllo  della  crescita  cellulare,  

b) meccanismi  molecolari  dell’obesità,   c) attività  fisica,  nutrizione  e  salute,  

d) Il  diabete  e  i  suoi  meccanismi  patogenetici,  

e) interazioni  tra  stato  energetico/nutrizionale  e  sistema  immunitario,   f) interazioni  fra  sistema  endocrino  e  funzione  cardiovascolare,  

g) identificazione  di  geni  correlati  alla  regolazione  di  funzioni  endocrine  nell’uomo,   h) fisiopatologia  del  sistema  endocrino,  

i) Identificazione  e  sviluppo  di  molecole  innovative  per  uso  terapeutico.    

Altre  attività  previste  

a) attività  di  formazione  in  collaborazione  con  le  strutture  universitarie,   b) attività  di  internazionalizzazione,  

c) integrazione  di  attività  e  collaborazioni  con  gli  IRCCS  di  ambito  endocrino-­‐metabolico,   d) partecipazione  a  banche  dati  nazionali  ed  internazionali,  

e) attività  brevettuale.    

c.   Eventuali  collaborazioni  nazionali/internazionali  

Istituto   Superiore   di   Sanità   (ISS)   e   l’Agenzia   Italiana   del   Farmaco   (AIFA);   il   Ministero   della   Salute;   American   Federation   for   Aging   Research   (AFAR);   Department   of   Endocrinology,   Royal   Free   Hospital,   London,   (UK);   Beth   Israel   Hospital,   Boston,   Massachusetts,   (USA);   Department   of   Medicine,   Institute   and   Harvard-­‐Thorndike   Laboratory,-­‐  Endocrinology  Section;  Universitats  Kinderlinik  -­‐  Endocrinologie/Diabetes,  Giessen,  (D).  University   of  Arhus,  Institute  of  Molecular  Biology,  Arhus,  (Danimarca);  University  of  Bremen,  (D);  University  of  Cambridge,   Medical   School,   Cambridge,   (UK);   University   of   Chicago   Medical   School   (USA);   University   of   Cincinnati   (USA);   University  of  Copenhagen,  (Danimarca).  

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d.   Eventuali  collaborazioni  con  le  Università  

Università  La  Sapienza,  Roma;  Università  di  Milano  Bicocca;  Università  di  Roma  Tor  Vergata;  Università  di  Napoli   Federico  II;  Università  di  Pavia;  Università  dell'Aquila;  Università  di  Torino;  Università  della  Magna  Grecia  (CZ);   Università  di  Trento;  Università  di  Milano;  Università  Cattolica  Policlinico  Gemelli  (RM);  Università  di  Palermo;   Università  di  Pisa;  Università  di  Firenze;  Università  di  Salerno.  

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e.          di  fi      IInfrastrutture  di  ricerca  

Eurobioimaging,  BBMRI,  ISBE,  Infrafrontier    

Progetto  5.  Genetica  

a.   Finalità  e  Obiettivi  

La   genetica   molecolare   ha   un   ruolo   centrale   nella   ricerca   biomedica   moderna.   I   recenti   progressi   nella   caratterizzazione   della   variabilità   genetica   e   della   sua   espressione   (mediante   il   sequenziamento   dell’intero   genoma  e  trascrittoma  in  migliaia  di  individui)  forniscono  strumenti  nuovi  ed  incisivi  per  lo  studio  di  malattie  con   una   base   genetica.     Attraverso   tali   informazioni   diventa   piu’   semplice   la   diagnosi   e,   attraverso   campagne   di   screening,   la   prevenzione   di   malattie   monogeniche,   anche   rarissime.   Grazie   a   studi   di   associazione   sull’intero   genoma,   è   inoltre   possibile   ottenere   importantissime   informazioni   sulle   cause   e   sui   meccanismi   alla   base   di   malattie  multifattoriali.  Questo  ha,  e  avrà  sempre  più,  un  forte  impatto  sulla  loro  terapia.  Studiando  in  opportuni   sistemi  sperimentali  le  vie  biologiche  dei  geni  predisponenti,  si  possono  classificare  alcuni  bersagli  farmacologici,   generare  saggi  per  testare  composti  potenzialmente  terapeutici  e  identificare  le  strategie  più  idonee  per  la  loro   modulazione   terapeutica   (“rational   drug   design”).   Partendo   dai   risultati   delle   analisi   genetiche,   le   metodiche   della   chimica   computazionale,   della   modellistica   molecolare   e   della   chimica   farmaceutica   saranno   più   efficientemente  utilizzate  per  identificare  i  composti  chimici  più  promettenti  al  fine  di  validarli  e  testarli  in  vitro,   ex  vivo,  in  vivo  e  infine  in  ambito  clinico.  

I  recenti  progressi  nella  caratterizzazione  della  variabilità  genetica  e  la  creazione  di  consorzi  internazionali,  che   vedono  coinvolti  i  principali  gruppi  impegnati  sulle  specifiche  tematiche,  da  un  lato  consentono  l’esecuzione  di   studi  con  elevato  potere  statistico,  dall’altro  assottigliano  sempre  più  lo  spazio  per  iniziative  innovative  e  incisive   da   parte   di   singoli   gruppi   di   ricerca.   Avere   a   disposizione   le   sequenze   complete   del   genoma   di   numerosi   organismi   viventi   fornisce   inoltre   informazioni   preziosissime   sull’evoluzione   della   vita   sul   nostro   pianeta.   Le   differenze  e  le  affinità  fra  gli  esseri  viventi  possono  essere  viste  in  termini  di  percentuali  di  condivisione  nella   sequenza  del  DNA,  percentuali  che  a  loro  volta  sono  indicative  dei  tempi  di  separazione  fra  specie  e,  all’interno   della  nostra  specie,  tra  popolazioni  di  individui.  E’  anche  possibile  stabilire  con  sempre  maggiore  precisione  quali   sequenze   del   DNA   siano   diventate   frequenti   in   determinate   popolazioni,   come   risultato   del   caso   o   della   selezione   naturale.   L’insieme   di   queste   informazioni   consentirà   di   chiarire   a   un   livello   di   risoluzione   senza   precedenti  la  storia  evolutiva  della  nostra  specie  e  le  funzioni  di  una  grande  parte  del  genoma.    

Quest’area  progettuale  è  tesa  anche  allo  sviluppo/mantenimento  di  infrastrutture,  strumentali  e  computazionali   dedicate,  all’acquisizione  di  casistiche  sempre  più  numerose  e  sempre  meglio  caratterizzate  da  un  punto  di  vista   fenotipico.  Nel  prossimo  triennio  le  ricerche  si  focalizzeranno  sul  raggiungimento  dei  seguenti  obiettivi:  

a) caratterizzazione  ad  altissima  risoluzione  e  a  bassi  costi  e  della  variabilità  genetica  in  centinaia  di  migliaia   di  individui  fenotipizzati    per  tratti  biomedici  di  interesse,    

b) applicazione   di   procedure   di   sequenziamento   trascrittomico   in   popolazioni   cellulari   e   tessutali   pure   (incluse  quelle  generate  a  partire  da  iPSCs),  

c) studi  integrati  di  proteomica,  trascrittomica,  genomica  e  metabolomica,   d) studi  delle  interazioni  gene-­‐ambiente,    

e) studi   di   associazione   sull’intero   genoma   applicati   alla   componente   cellulare   e   umorale   del   sistema   immune.    

Nel   campo   della   genetica,   gli   studi   condotti   in   Sardegna   (grazie   alle   caratteristiche   della   popolazione   e   alla   creazione  di  un’estesa  infrastruttura  per  questo  tipo  di  analisi)  hanno  consentito  una  serie  di  risultati  di  grande   rilievo   su   tematiche   che   vanno   dalla   genetica   di   popolazione,   alla   genetica   applicata   allo   studio   dell’immunologia,   ematologia,   sistema   cardiovascolare   e   altri   aspetti   di   interesse   biomedico.     Tali   studi   sono  

all’avanguardia   nel   mondo   e   rappresentano   uno   dei   punti   di   forza   della   ricerca   del   DSB.   L’investimento   in   termini  di  personale  e  risorse  in  questo  ambito  appare  una  priorità  strategica  del  Dipartimento.        

b.   Contenuto  Tecnico  Scientifico  

Visto  il  carattere  fondamentale  e  pervasivo  della  ricerca  genetica  molti  gruppi  all’interno  di  diversi  Istituti  del   DSB  si  occupano  di  problematiche  inerenti  quest’area  progettuale.  Le  principali  attività  riguarderanno:  

a) la   caratterizzazione   a   diversi   livelli   di   risoluzione   della   variabilità   genetica   fino   al   sequenziamento   dell’intero  genoma  in  migliaia  di  individui,  

b) metodi  di  informatica  e  analisi  statistica  su  dati  ad  alto  flusso,    

c) dissezione  della  patogenesi  delle  malattie  attraverso  la  ricerca  di  associazioni  genetiche  con  fenotipi  di   interesse,  

d) follow  up  delle  associazioni  genetiche  con  esperimenti  funzionali  mirati,  

e) studio  della  selezione  naturale  attraverso  approcci  statistici  dedicati,  

f) studi  di  genetica  di  popolazione,  

g) studio  del  DNA  antico,  

h) studi  di  espressione  fino  al  sequenziamento  dell’intero  trascrittoma  in  migliaia  di  individui,    

i) studi  di  epigenetica  fino  al  methylation  sequencing  in  migliaia  di  individui,  

j) studi  delle  interazioni  gene-­‐ambiente,  

k) studi  di  farmacogenetica,  

l) generazione   di   topi   knockin   umanizzati   per   varianti   genetiche   predisponenti   a   malattie   umane   e   loro   utilizzo  nella  ricerca  farmacologica,  

m) generazione  di  saggi  in  vitro,  ex  vivo  e  in  vivo  per  testare  composti  con  potenziale  effetto  terapeutico   basati  sull’identificazione  di  endofenotipi  di  malattia.  

Altre  attività  

Anche  in  quest’area  sono  previste:  

a) attività  di  formazione  in  collaborazione  con  le  strutture  universitarie,  

b) attività  di  internazionalizzazione,  

c) integrazione  di  attività  e  collaborazioni  con  il  sistema  sanitario  nazionale,    

d) partecipazione   e   collaborazioni     con   consorzi   internazionali   per   meta-­‐analisi   e   validazione   replica   di   evidenze  ottenute  in  singole  popolazioni,  

e) attività  brevettuale.  

c.   Eventuali  collaborazioni  nazionali/internazionali  

Tra   le   collaborazioni   nazionali   si   segnalano:   IRCCS   Fondazione   Centro   San   Romanello   del   Monte   Tabor,   (MI);   IRCCS   Istituto   Nazionale   per   lo   Studio   e   la   Cura   dei   Tumori   (MI);   Istituto   Europeo   di   Oncologia,   (MI);   IRCCS   Fondazione  Santa  Lucia,  (RM);  Azienda  Ospedaliera  di  Parma;  Policlinico  San  Matteo,  Pavia;  Azienda  Ospedaliera   di  Pisa;  Istituto  Superiore  di  Sanità,  (RM);  Istituto  di  Ricerche  Farmacologiche  "Mario  Negri”;  Istituto  Superiore   per   la   Prevenzione   e   la   Sicurezza   del   Lavoro;   Istituto   Zooprofilattico   Umbria-­‐Marche;   Istituto   Dermatologico   Italiano  (IDI);  Istituto  Superiore  di  Sanità  (ISS).  

Tra   le   collaborazioni   internazionali   si   segnalano:   Max   Delbrück   Centre   For   Molecular   Medicine;   Karl-­‐Franzens   University,  Graz  (Abt.  Math);  GRC/NIA/NIH;  University  of  Pittsburgh  Cancer  Institute;  Department  of  Molecular   Genetics   and   Biochemistry;   Istituto   Pasteur;   INSERM   (F);   Institute   of   Biomedical   Problems   (IBMP),   CRIS   University   Lyon,   (F);   Durham,   NC   USA;     Merck   &   CO.   Research   Laboratories;   Novartis   Pharma   AG;   Harvard   Medical  School  di  Boston    (USA);  Imperial  College  London  (UK);  Hospital  for  Special  Surgery  (USA).  

d.   Eventuali  collaborazioni  con  le  Università  

Si  segnalano:  Università  di  Bologna,  di  Brescia,  di    Firenze,  di  Milano,  di  Milano  Bicocca,  di  Padova,  di  Pisa;  Politecnico   di  Milano;  Università  Magna  Grecia  di  Catanzaro;  Scuola  Superiore  Sant’Anna,  Pisa;  Università  di  Roma  “  Sapienza”;   Tor  Vergata  (RM);  Università  Cattolica  Sacro  Cuore;  Università  “Federico  II°”  di  Napoli.  

e.          di  fi      Infrastrutture  di  ricerca  

Elixir,  BBMRI,  EATRIS