Con il termine generico di enteropatia ci si riferisce ad un quadro clinico, di laboratorio e/o ecografico anomalo a carico dell’apparato gastroenterico.
Un’enteropatia si definisce cronica quando i sintomi clinici si presentano da più di tre settimane, in maniera persistente o intermittente. 76
Anche se il termine diarrea viene spesso usato erroneamente per indicare un’enteropatia, quest'ultima, invece, può essere caratterizzata anche da una sequela di altri sintomi clinici tra cui vomito, borborigmi, flatulenze, perdita di peso, nausea, appetito altalenate e dolore addominale.
Per definizione, la diarrea cronica non è auto-limitante ed è di solito necessaria una diagnosi eziologica o istopatologica al fine di consentire un trattamento specifico. 76 L’anamnesi e l'esame clinico sono passi cruciali per il raggiungimento di una diagnosi, e indagini di laboratorio quali esame emocromocitometrico, profilo biochimico, analisi delle urine e coprologico parassitario, devono essere eseguite prima di intraprendere test di laboratorio più specifici quali ecografie, endoscopie o biopsie per un’indagine istopatologica.
Un’enteropatia cronica viene diagnostica innanzitutto dopo l’esclusione di cause extraintestinali, tra cui quelle epatiche, renali, pancreatiche, squilibri elettrolitici come nel caso dell’ipercalcemia e l’ipoadrenocorticismo e malattie intestinali di altra origine, come nel caso di ostruzione meccanica da corpo estraneo, intussuscezione o masse intestinali.
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Figura 5: Approccio Diagnostico alla Diarrea Cronica
Da: Simpson KW, Jergens AE. Pitfalls and Progress in the Diagnosis and Management of Canine Inflammatory Bowel Disease. Vet Clin North Am - Small Anim Pract. 2011;41(2):381-398.
In molti casi, nel corso di enteropatie croniche non si identifica un agente eziologico ed in questi casi il clinico segue un percorso a step per individuare una possibile responsività alla dieta, agli antibiotici e in ultima analisi a terapie immunosoppressive. Queste ultime sono identificate con il termine di IBD (Inflammatory Bowel Disease), e ne esistono diverse varianti istologiche (linfoplasmacellulare, eosinofilica, neutrofilica, granulomatosa).
Cause note di infiammazione intestinale comprendono parassitosi (in particolare
Giardia duodenalis), infezioni batteriche e allergie alimentari e solo le infiammazioni
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La Sintomatologia Diarroica
Come già detto, sicuramente la diarrea è uno dei sintomi più caratteristici di una enteropatia cronica. Per diarrea si intende un aumento della frequenza di defecazione e/o aumento del volume delle feci e/o una diminuzione della loro consistenza. 78
Malattie del piccolo intestino provocano diarrea solo se il materiale in arrivo dall’ ileo supera la capacità di assorbimento del colon o provoca la secrezione di acqua da parte del colon. Mentre la diarrea indica che c'è un processo patologico a livello intestinale, la sua assenza non esclude una patologia a carico del piccolo intestino. Al contrario, una malattia a carico del grosso intestino comunemente provoca diarrea perché non c'è nulla distalmente ad esso in grado di riassorbire acqua. 76
Fondamentalmente esistono quattro principali meccanismi fisiopatologici che possono provocare la diarrea, anche se spesso più meccanismi sono coinvolti contemporaneamente.
Diarrea Di Tipo Osmotico: si instaura come conseguenza alla presenza nel lume
intestinale di una quantità eccessiva di soluti osmoticamente attivi. In seguito a malassorbimento le sostanze nutritive mal assorbite o mal digerite rimangono all’interno del lume e osmoticamente attraggono acqua. La ritenzione di cibo indigerito, inoltre, può portare ad alterazione della microflora intestinale e alla fermentazione dei carboidrati, aumentando ulteriormente il numero di particelle osmoticamente attive. Un esempio classico di questo tipo di diarrea è l’insufficienza pancreatica.
Diarrea Secretoria: è causata da un anomalo trasporto di ioni a livello delle cellule
epiteliali intestinali. Alcuni mediatori possono causare alterazione dell’cAMP (adenosina monofosfato ciclico), della cGMP (guanosina monofosfato ciclica), del calcio, delle protein-chinasi, che a loro volta causano una diminuzione nell’assorbimento di sodio e cloro o un aumento nella secrezione del cloro. 79
Tali mediatori includono ormoni enterici endogeni, neuropeptidi, prodotti di cellule infiammatorie, enterotossine batteriche, acidi grassi e acidi biliari.
36 Aumento Della Permeabilità Mucosale: un aumento della permeabilità della mucosa
provoca perdita di liquidi, elettroliti, proteine e globuli rossi nel lume intestinale. Un’enteropatia erosiva o ulcerativa, disordini infiammatori o neoplastici sono comuni cause di alterazioni della permeabilità mucosale.
Alterazione della Motilità: le due principali anomalie motorie in corso di quadri
infiammatori intestinali sono la soppressione delle contrazioni fasiche e la stimolazione, invece, delle contrazioni migranti giganti. Si tratta di potenti contrazioni propulsive che si propagano ininterrottamente dal punto della loro origine, nel piccolo intestino, fino alla parte terminale dell’ileo e al colon. 80
La stimolazione di questo tipo di contrazioni provoca un transito ultrarapido delle secrezioni intestinali, pancreatico-biliari e del cibo indigerito, che arrivano al colon aumentandone il carico osmotico, con conseguente diarrea. Il fattore attivante le piastrine (PAF) può essere uno dei mediatori dell’infiammazione che stimola le contrazioni migranti giganti, ed è sintetizzato da polimorfo nucleati, leucociti, monociti, macrofagi, mastociti e eosinofili. 81
In caso di diarrea cronica è opportuno riuscire a stabilire se l’interessamento riguarda il piccolo o il grosso intestino. Volume e frequenza delle defecazioni così come il vomito di solito non sono utili nel fare questa distinzione. La perdita di peso, l’ematochezia, e il muco fecale sono criteri più affidabili.
Il piccolo intestino ha il compito di assorbire le sostanze nutritive, pertanto, la perdita di peso corporeo e/o l’abbattimento sono condizioni attese quando questo è cronicamente coinvolto. In questi pazienti la steatorrea è infrequente e la melena decisamente rara.
L'intestino crasso, invece, ha il compito di riassorbire l’acqua e agisce come un serbatoio per le feci fino al momento della defecazione, pertanto, la perdita di peso è rara in questi casi a meno che la malattia non sia molto grave e , in tal caso, ematochezia e muco nelle feci sono tipici; sono invece rari quando la patologia del colon è da lieve a moderata. 76
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Figura 6: Differenziazione tra la Diarrea del Piccolo e Grosso Intestino.
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Enteropatia Food - Responsive (FRE)
La gestione alimentare è una modalità di trattamento molto importante nel management delle enteropatie croniche. La dieta ideale dovrebbe essere altamente digeribile, con pochi grassi, senza lattosio né glutine, nutrizionalmente equilibrata e gradevole al gusto. L'inclusione di fibre moderatamente fermentabili (per esempio,
Psyllium, Ispaghula) è utile per promuovere la salute del colon e del piccolo intestino,
ma la fibra può ritardare il transito intestinale quindi un suo eccesso nella dieta può essere controindicato. 76
Una marcata risposta al solo cambiamento della dieta è stata dimostrata in diversi studi in tutto il mondo in oltre il 50% dei cani affetti da enteropatie croniche. 82,83 In diversi reports, si può osservare che i cani affetti da FRE sono generalmente più giovani dei cani con enteropatie responsive a farmaci immunosoppressori e spesso presentano sintomi riferibili al grosso intestino. Inoltre, generalmente hanno un punteggio CCECAI più basso e la concentrazione di albumina è normale rispetto ai cani con ARE (antibiotic responsive enteropathy) o IRE (immunosuppressant responsive enteropathy) .83
Una reazione avversa al cibo è una risposta ripetibile nociva nei confronti di uno o più componenti alimentari. Può essere la manifestazione di una reazione immunologica verso un antigene alimentare (cioè una vera e propria allergia alimentare) o di una reazione non immunologica (una intolleranza). Anche se le allergie alimentari e le intolleranze differiscono nella loro eziopatogenesi, i segni clinici e l'approccio al trattamento, tramite una dieta ad esclusione, sono simili.
Gli allergeni alimentari sono quasi esclusivamente le proteine e, in particolare, glicoproteine con peso molecolare compreso tra i 10.000- 40.000 daltons. 84
Le intolleranze alimentari sono reazioni avverse agli alimenti non immunologiche e gli animali possono essere intolleranti agli additivi alimentari, ai grassi, a carboidrati specifici come il lattosio, agli aminoacidi, alle amine vasoattive e ad altre sostanze farmacologicamente attive come l'istamina.84
I segni clinici dell’allergia e dell’intolleranza alimentare comportano un interessamento dell’apparato tegumentario e del tratto gastrointestinale, ma raramente i due apparati
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sono coinvolti contemporaneamente. Il segno principale a livello cutaneo è sicuramente il prurito. 76
L’intervento a livello dell’alimentazione è da considerarsi come primo step in cani con enteropatie croniche a patto che l’animale sia clinicamente stabile e l'appetito mantenuto.
Dopo indagini preliminari negative (emocromo, biochimico, esame delle feci, ecografia) e un trattamento con fenbendazolo, la diagnosi di sensibilità alimentare è data dalla risposta alla modificazione della dieta. I segni clinici dovrebbero risolversi con l'esclusione della componente alimentare incriminata e ripresentarsi tornando alla dieta originaria.
Clinicamente i cani con FRE rispondono al trattamento nel giro di pochi giorni, ma un miglioramento vero e proprio può richiedere fino a 14 giorni. 85
Il principio di una dieta ad esclusione è quello di somministrare componenti alimentari a cui gli animali non sono stati esposti in precedenza, o almeno non recentemente. Questa dieta dovrebbe essere l'unica fonte di nutrimento e qualsiasi tipo di extra dovrebbe essere negato; è essenziale quindi una completa compliance da parte dei proprietari. Opzioni per le diete ad esclusione includono diete casalinghe, diete monoproteiche e quelle a base di proteine idrolizzate.
Nelle diete monoproteiche l'alimento contiene una sola fonte di proteine e di carboidrati.
Le diete con mangimi idrolizzati si basano su fonti proteiche trattate enzimaticamente con l’obiettivo di scindere le proteine in peptidi per ridurre la reazione antigenica dell’organismo nei loro confronti. Come risultato, si ottengono pochi frammenti peptidici grandi abbastanza da stimolare la degranulazione mastocitaria mucosale e ancora meno frammenti in grado di sfuggire al processo digestivo e accedere al sistema immunitario sistemico. 84
Non è chiaro se sia più vantaggioso utilizzare una dieta idrolizzata o una dieta con “novel antigens” (nuova fonte di proteine e carboidrati). Studi con entrambi i tipi di dieta hanno riportato buoni risultati e uno studio in particolare non ha rilevato alcuna differenza significativa nella risposta clinica alla dieta con nuovi antigeni o all’idrolizzata.83
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Enteropatia Antibiotic - Rensponsive
(ARE)
Gli antibiotici sono indicati per quelle condizioni specifiche in cui è stato identificato un agente patogeno batterico, nel trattamento della ARE (antibiotic responsive enteropathy), e in altre enteropatie croniche, quali l’IBD, nelle quali può essere utile una certa modulazione della flora batterica intestinale.
I cani che presentano ARE sono solitamente cani giovani o di media età di taglia grande, e il pastore tedesco è tra le razze più rappresentate. 83
La colite granulomatosa dei boxer è l'unica enteropatia cronica in cui l’invasione batterica della parete intestinale è stata documentata e la risoluzione dei segni clinici è stata correlata con l’eradicazione di E.coli in seguito al trattamento con enrofloxacina.86
La flora presente a livello intestinale è costituita da batteri aerobi e anaerobi, e tende ad essere una popolazione mista di stafilococchi, streptococchi, coliformi, enterococchi, e corinebatteri, tra gli aerobi, e batteroidi, fusobatteri, e clostridi tra gli anaerobi. Storicamente, il termine di SIBO idiopatica (Small Intestinal Bacterial Overgrowth) è stato usato per descrivere una condizione di diarrea antibiotico-responsiva nei cani di taglia grande (pastore tedesco in particolare) in cui non è riconosciuta nessuna causa sottostante. Dato che i recenti studi mettono in dubbio il fatto che si verifichi un vero e proprio aumento del numero di batteri, e tra l’altro conte batteriche elevate sono state ritrovate anche in aspirati duodenali di soggetti clinicamente sani, oggi si preferisce parlare di enteropatia idiopatica antibiotico - responsiva (ARE). 89
Diversi meccanismi fisiologici regolano la colonizzazione batterica nel piccolo intestino. Questi includono la secrezione di acidi gastrici, fattori antibatterici (secrezioni pancreatiche e biliari) e la motilità intestinale. Anomalie in uno o più di questi meccanismi di controllo possono portare ad una disbiosi del piccolo intestino, con conseguente manifestazione dei segni clinici. 87
Le variazioni nel microbioma intestinale hanno conseguenze sia dal punto di vista funzionale che immunologico per l’ospite, ma la portata di questi cambiamenti
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dipenderà dal grado e dal pattern di disbiosi (cioè che gruppi batterici sono alterati) e la localizzazione della disbiosi stessa (tenue contro intestino crasso). 87
Le conseguenze di una disbiosi secondaria implicano l’interferenza con l'assorbimento dei nutrienti (tra cui la cobalamina) e dei fluidi, a causa di una disfunzione degli enzimi prodotti dai microvilli, di una alterata permeabilità della mucosa e della deconiugazione degli acidi biliari.
Le ipotesi recenti sulla patogenesi suggeriscono l’importanza delle interazioni ospite- batteri. I batteri nel piccolo intestino convivono in un rapporto molto delicato con l’ospite, poiché molti sono aderenti alla mucosa e, pertanto, sono importanti stimolanti dell’immunità mucosale. Un improvviso cambiamento nella dieta, modificazioni nella citorchitettura intestinale, variazioni nella motilità intestinale possono comportare mutamenti nelle popolazioni batteriche. 87
A questo proposito, l’ARE può sviluppare secondariamente a difetti della barriera mucosale, risposte immunitarie mucosali aberranti, cambiamenti qualitativi nella flora batterica enterica, o una combinazione di questi meccanismi.
Un ulteriore dato a favore dell'ipotesi di un difetto nella barriera mucosale è l'associazione suggerita con il deficit di IgA. Alcuni reports suggeriscono che i pastori tedeschi con malattia cronica intestinale possano avere una difettosa produzione di IgA intestinali, anche se il numero di plasmacellule che producono IgA a livello della mucosa sono normali o aumentate.90
Una ulteriore ipotesi è che l’ARE sia secondaria ad una perdita di tolleranza verso gli antigeni batterici endogeni. Una prova indiretta di questa ipotesi deriva dai risultati di alcuni studi in cui cani con ARE hanno mostrato un aumento delle cellule T CD4 + nella lamina propria dell’intestino e una maggiore espressione di alcune citochine.90
Un'ultima possibilità è che questa condizione derivi da risposte immunitarie difettose nei confronti di un agente infettivo occulto (ad esempio, E. coli o Clostridium). 78
I segni clinici più comuni sono la diarrea del piccolo intestino con perdita di peso e/o ritardo nell’accrescimento. Altri sintomi includono vomito, alterazioni dell'appetito (anoressia, polifagia e coprofagia), borborigmi eccessivi e dolori addominali.
Attualmente, il test diagnostico definitivo per la ARE idiopatica è la risposta alla terapia empirica. Tuttavia, una risposta clinica agli antibiotici non è specifica e anzi può essere
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rilevata anche in soggetti con IBD, diarrea di origine infettiva, e anche una serie di malattie non gastro-enteriche quali, ad esempio, anomalie portovascolari. 76
Dunque, la vera ARE idiopatica può essere diagnosticata se vengono stabiliti i seguenti criteri:
• Nessun’altra causa eziologica si identifica con test preliminari dettagliati e/o con la valutazione istopatologica di piccole biopsie intestinali.
• Vi è una risposta positiva ad un trial con antibiotici (risoluzione dei segni clinici, tra cui l'aumento di peso).
• Recidive si verificano al momento della sospensione del trattamento, e la remissione si raggiunge di nuovo quando si ricomincia la terapia antibiotica 76
Tuttavia, anche se la risposta agli antibiotici è fondamentale per la diagnosi, dovrebbe essere eseguita una valutazione diagnostica completa per accertarsi che altre cause che determinano una risposta agli antibatterici siano state eliminate.
L’ossitetraciclina, il metronidazolo e la tilosina sono generalmente gli antibiotici più utilizzati.
Il ruolo esatto dell’antibiotico stesso rimane poco chiaro, possibili effetti includono la modificazione della flora intestinale attraverso un effetto antimicrobico e la modulazione del sistema immunitario. 77
La maggior parte dei casi di ARE risponde bene all’ossitetraciclina a 10-20 mg/kg TID PO e, per la terapia a lungo termine, possono essere utilizzate dosi più basse di 10 mg/kg.
È interessante notare che nonostante la risoluzione dei segni clinici dopo la somministrazione dell’ossitetraciclina il numero di batteri non diminuisce in modo significativo e, inoltre, si sviluppa ben presto resistenza nei confronti di questa molecola.
Un altro antibiotico utilizzato più di recente nel trattamento delle ARE è la tilosina, ad un dosaggio variabile da 10 a 20 mg/kg BID o TID per OS.91, 92
Un’ultima opzione è data dall’utilizzo del metronidazolo a 10-15 mg/kg BID PO.
Il trattamento antibiotico è raccomandato in genere per un periodo che va dalle 4 alle 6 settimane, ma non ci sono studi che indichino una durata ottimale. Di solito, se non
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si osserva nessun miglioramento entro due settimane il caso dovrebbe essere rivalutato, considerando l'aggiunta di farmaci immunosoppressori. 77
In alcuni casi, la cessazione prematura della terapia può portare a delle recidive. Una ricomparsa dei sintomi può verificarsi diversi mesi dopo la cessazione degli antibiotici, e in tali casi sono necessari cicli terapeutici ripetuti o una terapia a lungo termine (o tutta la vita).78
L’efficacia è spesso mantenuta nonostante una riduzione del dosaggio o la frequenza di somministrazione: antibatterici somministrati una volta al giorno sono in grado di mantenere il controllo dei sintomi e la tilosina a 5 mg/kg ha dimostrato di essere efficace tanto quanto il dosaggio standard di 20 mg/kg. 76
Una terapia aggiuntiva può essere utile sia nei casi di disbiosi secondaria che di ARE idiopatica; questa comporta la somministrazione di una dieta altamente digeribile, low-fat (a basso tenore di grassi), per ridurre i substrati disponibili per i batteri patogeni, e di probiotici.
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Inflammatory Bowel Disease (IBD)
In gastroenterologia degli animali da compagnia il termine IBD è usato per descrivere i pazienti affetti da segni gastroenterici persistenti o ricorrenti, e che hanno una evidenza istopatologica di infiammazione intestinale. 76
E’ opportuno usare il termine di IBD solo se non può essere trovata nessuna causa responsabile dell'infiammazione; viene classificata in base alla predominante popolazione di cellule infiammatorie ossevata all’esame istopatologico dei campioni di biopsia intestinale.
Per fare una diagnosi di IBD, devono essere intraprese ricerche dettagliate per escludere altre possibili cause di infiammazione intestinale.
- Presentazione clinica
Gli studi che sono stati pubblicati fino ad oggi suggeriscono che l’IBD sia più comune negli animali di mezza età e raramente nei cani di età inferiore ai 12 mesi.
È comunemente riportata una diarrea del piccolo intestino (aumento di volume, acquosa e di colore alterato). Tuttavia, ci può essere una diarrea di tipo misto se l'IBD comporta anche l’interessamento dell'intestino crasso; la melena è di solito associata ad uno quadro più grave della malattia che ha causato ulcerazioni o erosione della mucosa. Alterazioni dell'appetito possono essere molto variabili, dalla polifagia a gradi differenti di anoressia, o l’appetito può essere conservato. Si nota che l’animale mangia più spesso erba, anche se in generale questo è considerato un meccanismo per indurre il vomito in un animale con nausea. Se è presente una marcata infiammazione si può verificare un significativo malassorbimento che porta alla perdita di peso. Tali casi possono anche sviluppare panipoproteinemia ed è stato dimostrato che l’ipoalbuminemia è un indicatore prognostico negativo.85
Se è presente l’ipoalbuminemia si possono sviluppare ascite ed edema sottocutaneo. All’esame fisico del soggetto si possono rilevare disidratazione, alterazioni del comportamento e segni di anemia se la perdita di sangue associata è grave. La palpazione è una componente importante dell'esame clinico, durante il quale si rilevano dolorabilità addominale, anse intestinali ispessite e turgide e ascite.
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- Eziologia
L’IBD ha un'eziologia immuno-mediata e quindi il tessuto linfoide associato alla mucosa intestinale probabilmente gioca un ruolo critico nella sua patogenesi.
La mucosa intestinale ha una funzione di barriera, controlla l'esposizione degli antigeni al tessuto linfoide intestinale che deve generare risposte immunitarie protettive contro i patogeni, rimanendo tollerante nei confronti di antigeni innocui come batteri commensali e cibo. L’IBD si sviluppa quando si altera questo processo, portando a risposte immunitarie inappropriate e ad una infiammazione incontrollata. Fondamentale per lo sviluppo di infiammazione è una rottura della tolleranza a normali antigeni luminali (in particolare le specie batteriche endogene). Questa perdita di tolleranza può derivare dalla rottura della barriera mucosale e quindi un'eccessiva esposizione del sistema immunitario agli antigeni, da una alterazione della normale funzione del sistema immunitario della mucosa, o da una combinazione di questi processi. L'effetto finale è un'infiammazione incontrollata e quest’ultima può quindi portare ad alterazioni delle citoarchitetture con conseguenti effetti nocivi sulla funzione intestinale, che dipenderanno dalla sezione di intestino coinvolta.
Molti studi hanno utilizzato tecniche immunoistochimiche per quantificare le popolazioni di cellule immunitarie all'interno della mucosa intestinale con risultati variabili. Recenti studi hanno suggerito un aumento delle cellule che esprimono i recettori Toll-like-2, -4, e -9. 93
Altri studi hanno mostrato una diminuzione in alcune popolazioni di linfociti (cellule T e plasmacellule IgG +), mentre altri hanno dimostrato un aumento delle stesse (cellule T, cellule T CD4 +, plasmacellule IgG+), nonché un aumento anche dei macrofagi e dei granulociti. 94
Anche i fattori genetici possono contribuire alla patogenesi delle IBD. Alcuni pazienti umani affetti da malattia di Crohn presentano una mutazione nel gene NOD2-CARD15. Il prodotto di questo gene riconosce il lipopolisaccaride batterico e può attivare il fattore pro-infiammatorio di trascrizione NF-kappa-B. Tale collegamento potrebbe spiegare lo sviluppo di risposte immunitarie aberranti nei confronti di certi batteri in alcuni individui. 77Polimorfismi genetici a livello di NOD2 o TLR sono stati rinvenuti in