Nel corso degli anni le conoscenze acquisite sui meccanismi molecolari che regolano la crescita e la metastatizzazione tumorale hanno cominciato a tradursi nello sviluppo di una terapia diretta contro bersagli molecolari predefiniti, convenzionalmente definita “target therapy”, producendo una rivoluzione concettuale nelle strategie terapeutiche antitumorali. I nuovi farmaci a bersaglio molecolare sono in genere integrati in regimi di combinazione con i convenzionali trattamenti chemioterapici e radioterapici e molti studi clinici ne hanno già convalidato il ruolo nella pratica clinica. L’obiettivo futuro della terapia dei tumori sarà la personalizzazione dei trattamenti sulla base delle specifiche alterazioni molecolari presenti nel tumore di ciascun paziente, al fine di ottenere per ciascuno il massimo vantaggio terapeutico e la minore tossicità.
Le classi di farmaci molecolari più utilizzate sono costituite sostanzialmente da anticorpi monoclonali o piccole molecole inibitrici dell’attività chinasica.
Gli anticorpi monoclonali in genere sono diretti contro la porzione esterna dei recettori dei fattori di crescita che, una volta occupati, non possono essere più stimolati dal proprio ligando; meno frequentemente sono diretti contro il fattore di crescita stesso.
Gli inibitori di chinasi sono invece farmaci di piccole dimensioni e basso peso molecolare (da cui il nome comune di “piccole molecole”) che vanno ad interferire con il sito attivo intracellulare dei recettori, in genere una tirosin-chinasi, impedendo l’attivazione del meccanismo di trasduzione del segnale. Le piccole molecole inibitrici di tirosin-chinasi hanno il vantaggio di essere somministrabili per bocca. Negli ultimi anni sono state sintetizzate piccole molecole che bloccano i siti attivi di più recettori o proteine di segnale contemporaneamente. Questa classe di farmaci, cosiddetti multitarget si sta rivelando particolarmente interessante ed attiva perché è in grado di controllare più vie di segnale, prevenendo la possibilità di resistenze indotte dall’inibizione di un solo segnale.
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Il tumore è un processo derivante dall’accumularsi di numerose alterazioni che si susseguono nel corso di un processo globale a tappe multiple (cancerogenesi). Alcune di queste mutazioni assumono un’importanza particolare perché colpiscono geni coinvolti nel mantenimento dell’integrità del genoma, e quindi predispongono ad altre mutazioni. Oltre alla presenza di alterazioni multiple nei geni che codificano proteine di segnale della cellula tumorale, è stato dimostrato che l’intero sistema di trasmissione delle informazioni intracellulari è fisiologicamente molto ridondante ed utilizza molte vie alternative. Pertanto una strategia terapeutica che consiste nel colpire più proteine di segnale contemporaneamente, per evitare che si utilizzino circuiti di trasmissione di segnale alternativi, che vanificano l’effetto di farmaci diretti contro un singolo bersaglio dovrebbe risultare particolarmente efficace. Quest’evidenza rappresenta il principale razionale della progettazione degli inibitori multitarget o misti [36].
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1.
Sunitinib (Sutent®)
è stato progettato in modo da inibire i membri della superfamiglia cui appartengono i recettori VEGFR, PDGFRβ, FLT-3, tutti espressi anche sulla superficie delle cellule tumorali e coinvolti a vario titolo nella loro sopravvivenza. La successiva dimostrazione dell’attività del sunitinib in vivo su un ampio set di tumori umani ha determinato il suo impiego in clinica. In particolare, sunitinib è indicato per il trattamento del tumore stromale del tratto gastrointestinale (GIST) non operabile e/o metastatico negli adulti dopo fallimento di un trattamento con imatinib dovuto a resistenza o intolleranza [36]. È usato per il trattamento del carcinoma renale avanzato (stadio 3) o metastatico (stadio 4) negli adulti [37].È indicato inoltre per il trattamento di tumori neuroendocrini pancreatici (pNET) ben differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti.
Il sunitinib si somministra in capsule rigide per os. La dose raccomandata è 50 mg una volta al giorno per 4 settimane consecutive seguite da 2 settimane di riposo in modo da effettuare un ciclo completo di 6 settimane. L’oncologo può ridurre il dosaggio in caso di effetti collaterali rilevanti [38] [39] [40].
56
2.
Sorafenib (Nexavar®)
è stato progettato come inibitore di Raf-1, una serina- treonina chinasi dal ruolo chiave nella trasmissione di segnali di proliferazione cellulare, e solo successivamente è stato scoperto che poteva efficacemente inibire anche i membri della famiglia del VEGFR, il PDGFRβ, c-Kit e FLT-3 [36]. Il sorafenib si utilizza attualmente per il trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato, ossia che si è diffuso al di fuori del rene, oppure che non ha risposto alla terapia con l’interferone alfa o con l’interleuchina 2, oppure nei casi in cui queste terapie non sono indicate.È efficace anche per il trattamento del carcinoma epatocellulare, il più frequente tumore primitivo (che ha origine nell’organo interessato) del fegato, anche per i pazienti inoperabili.
È indicato inoltre per il trattamento di pazienti con carcinoma differenziato della tiroide (papillare/follicolare/a cellule di Hürthle) localmente avanzato o metastatico, in progressione, refrattario al radioiodio.
Il sorafenib si somministra in compresse per os. La dose raccomandata deve essere assunta a stomaco vuoto con un bicchiere d’acqua almeno un’ora prima o due ore dopo i pasti. Normalmente la dose è di due compresse da 200 mg due volte al giorno, ma l’oncologo può aggiustare il dosaggio nel modo che ritiene più opportuno [41] [42] [43].
57
3.
Vandetanib (Caprelsa®)
è un’anilinochinazolina concepita come inibitore della tirosina-chinasi VEGFR-2. Tuttavia studi hanno dimostrato per questa piccola molecola una buona attività anche contro l’EGFR e contro RET. Inoltre è stata dimostrata una buona attività in vitro ed in vivo anche nei confronti di cellule resistenti agli inibitori di EGFR [36].Vandetanib è indicato per il trattamento dei pazienti con carcinoma midollare della tiroide (MTC) aggressivo e sintomatico, non asportabile chirurgicamente, localmente avanzato o metastatico. Per i pazienti in cui la mutazione del Rearranged during Trasfection (RET) non è nota o è negativa, deve essere preso in considerazione un possibile beneficio minore prima di decidere il trattamento individuale.
Il vandetanib si somministra in compresse per os una volta al giorno. Il trattamento deve essere proseguito finché il paziente non evidenzi progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La dose tuttavia può variare in funzione della malattia da trattare, dell’età e delle condizioni generali, come anche della risposta al trattamento. La durata del trattamento dipende dai benefici riportati [44] [45] [46].
58
4.
Olaparib (Lynparza®)
è un potente inibitore dell’enzima umano poli ADP- ribosio polimerasi (PARP-1, PARP-2 e PARP-3) ed ha dimostrato di inibire la crescita di linee cellulari tumorali selezionate in vitro e la crescita tumorale in vivo, quando è stato impiegato in monoterapia o in associazione con regimi chemioterapici noti. La PARP è necessaria per riparare efficientemente le rotture dei singoli filamenti di DNA ed un aspetto importante della riparazione indotta dalla PARP implica che, in seguito alla modificazione della cromatina, la PARP si automodifichi e si dissoci dal DNA per facilitare l’accesso agli enzimi di riparazione per escissione di base (BER). Quando olaparib è legato al sito attivo della PARP associata al DNA, impedisce la scissione della PARP e la intrappola sul DNA, bloccando in tale modo il processo di riparazione.Olaparib è indicato come monoterapia per il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con recidiva platino-sensibile di carcinoma ovarico epiteliale sieroso di alto grado, di carcinoma alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario, BRCA-mutato (mutazione nella linea germinale e/o mutazione somatica), che rispondono (risposta completa o risposta parziale) alla chemioterapia a base di platino.
L’olaparib si somministra in capsule rigide per bocca. La dose raccomandata è 400 mg (8 capsule) da assumere due volte al giorno, equivalenti ad una dose giornaliera totale di 800 mg [47] [48] [49].
59
5.
Pazopanib (Votrient®)
appartiene alla classe degli inibitori multitarget delle tirosinchinasi.Pazopanib è indicato negli adulti nel trattamento di prima linea del carcinoma renale localmente avanzato (stadio 3), o metastatico (stadio 4) in pazienti che non hanno mai ricevuto altre terapie o che non rispondono più al trattamento con l’interferone alfa o con l’interleuchina 2 [37].
È usato nel trattamento dei pazienti adulti affetti da sottotipi identificati di sarcoma dei tessuti molli (STS) in stato avanzato che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia per malattia metastatica o che sono andati in progressione entro 12 mesi dopo la terapia neoadiuvante.
Pazopanib si somministra in compresse per os. Il trattamento deve essere proseguito finché il paziente non evidenzi progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La dose tuttavia può variare in funzione della malattia da trattare, dell’età e delle condizioni generali, come anche della risposta al trattamento. La durata del trattamento dipende dai benefici riportati [50] [51] [52].
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6.
Temsirolimus (Torisel®)
blocca la funzione di una speciale proteina (mTOR) presente nelle cellule, che ha un ruolo importante per la regolazione della crescita e della sopravvivenza delle cellule stesse [37].Temsirolimus viene utilizzato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma a cellule renali avanzato (RCC) che presentino almeno tre dei sei fattori di rischio prognostici.
È indicato inoltre per il trattamento di pazienti adulti con linfoma a cellule mantellari refrattario e/o recidivante (MCL).
Si somministra per via endovenosa attraverso una cannula oppure attraverso il CVC (catetere venoso centrale) che viene inserito sottocute in vena in prossimità della clavicola. La dose raccomandata è di 25 mg infusa in un tempo di 30-60 minuti una volta alla settimana [53] [54] [55].
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7.
Bevacizumab (Avastin®)
appartiene alla classe degli anticorpi monoclonali [37]. È indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma metastatico del colon e del retto.È usato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico, con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o ricorrente, con istologia a predominanza non squamocellulare.
È indicato inoltre per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico; per il trattamento in prima linea del carcinoma ovarico epiteliale, del carcinoma alle tube di Falloppio o del carcinoma peritoneale primario in stadio avanzato (stadio III B, III C e IV, secondo la Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO)) in pazienti adulte; per il trattamento di pazienti adulte affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico.
Si somministra per via endovenosa attraverso una cannula inserita nella vena del braccio o della mano oppure attraverso il CVC ogni 2 settimane [56] [57].
8.
Everolimus (Afinitor®)
agisce inibendo la proteina mTOR, che ha un ruolo importante nei processi di proliferazione, angiogenesi e metabolismo della cellula [37].Everolimus viene utilizzato per il trattamento del carcinoma mammario avanzato con stato recettoriale ormonale positivo, HER2 negativo, in combinazione con exemestane (Aromasin®) (farmaco inibitore dell’aromatasi), in donne in post-menopausa in assenza di malattia viscerale sintomatica dopo
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recidiva o progressione a seguito di trattamento con un inibitore dell’aromatasi non steroideo.
È indicato per il trattamento di tumori neuroendocrini di origine pancreatica, bene o moderatamente differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti.
È utilizzato in tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare, ben differenziati (grado 1 o grado 2), non funzionanti, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti.
È indicato inoltre per pazienti con carcinoma renale avanzato, che hanno presentato progressione durante o dopo trattamento con terapia mirata anti- VEGF.
Si somministra giornalmente in forma di compresse per os. Il trattamento deve essere proseguito finché il paziente non evidenzi progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La dose tuttavia può variare in funzione della malattia da trattare, dell’età e delle condizioni generali, come anche della risposta al trattamento. La durata del trattamento dipende dai benefici riportati [58] [59] [60].
63
9.
Axitinib (Inlyta®)
appartiene alla classe degli inibitori multi-target delle tirosinchinasi [37].È indicato per il trattamento del carcinoma renale (RCC) avanzato nei pazienti adulti, dopo fallimento di un precedente trattamento con sunitinib o con una citochina.
Si somministra giornalmente in forma di compresse per os. Il trattamento deve essere proseguito finché il paziente non evidenzi progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La dose tuttavia può variare in funzione della malattia da trattare, dell’età e delle condizioni generali, come anche della risposta al trattamento. La durata del trattamento dipende dai benefici riportati [61] [62] [63].
64
10.
Cabozantinib (Cabometyx®)
è indicato per il trattamento del carcinoma renale avanzato negli adulti precedentemente trattati con inibitori delle tirosinchinasi. Pur essendo anch’esso un inibitore multitarget delle tirosinchinasi, è caratterizzato anche dall’attività su alcune proteine responsabili della resistenza agli altri inibitori delle tirosinchinasi, e quindi della loro inefficacia [37].Cabometyx® si somministra in compresse per os un’ora prima o due ore dopo il pasto. La dose raccomandata è di 60 mg una volta al giorno. Può rendersi necessario ridurre il dosaggio o interrompere temporaneamente il trattamento nel caso insorgano effetti indesiderati gravi o non tollerabili. Il trattamento va continuato fintanto che il paziente ne trae beneficio o sino a quando gli effetti indesiderati non diventano insostenibili [64] [65] [66].
65
11.
Cabozantinib (Cometriq®)
è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma midollare della tiroide in progressione, non asportabile chirurgicamente, localmente avanzato o metastatico. Per pazienti in cui lo stato della mutazione RET (Rearranged during Transfection) non è conosciuto o è negativo, si deve prendere in considerazione la possibilità di un minore beneficio prima di decidere il trattamento del singolo paziente.Cometriq® si somministra in capsule rigide per os una volta al giorno. Il trattamento deve essere proseguito finché il paziente non evidenzi progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La dose tuttavia può variare in funzione della malattia da trattare, dell’età e delle condizioni generali, come anche della risposta al trattamento. La durata del trattamento dipende dai benefici riportati [67].
Le compresse di Cabometyx® (cabozantinib) e le capsule di Cometriq® (cabozantinib) non sono bioequivalenti e non devono essere utilizzate in maniera intercambiabile [68] [65] [69].
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[50] «Pazopanib (Votrient®),» 08 Maggio 2017. [Online]. Available:
https://www.aimac.it/farmaci-tumore/inibitori-crescita-tumorale/pazopanib-