Farmaci anti-ossidant

Le strategie farmacologiche e metaboliche hanno focalizzato l’atten- zione su due possibili target: stimolare la produzione di ATP e/o ridurre l’accumulo di ROS prodotti in seguito a difetti o ad un blocco della ca- tena di trasporto per gli elettroni, un’importante conseguenza della di- sfunzione mitocondriale. Un eccesso di prodotti tossici, considerato de- leterio per la funzione dei mitocondri, risulta un fattore chiave nella sin- tomatologia mitocondriale.

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Diversi studi clinici indagano sull’utilità del COENZIMA Q10(COQ10) che

ha un ruolo fondamentale nella catena di trasporto degli elettroni. Funge da accettore di elettroni dai complessi I e II, che trasferisce al complesso III. Inoltre, ha dimostrato di agire come anti-ossidante che neutralizza le specie reattive. Un basso contenuto di COQ10 sembra essere deleterio

per le funzioni mitocondriali, perciò un’integrazione alimentare sarebbe vantaggiosa. Una carenza primaria di COQ10 è un raro difetto della ca-

tena di trasporto, causata da un blocco della via biosintetica di COQ10:

colpisce prevalentemente il cervello ed i muscoli. Data la sua importante funzione mitocondriale, il COQ10 è stato testato sia su modelli animali

di topi transgenici G93A, sia su malati di SLA. L’obiettivo della ricerca era quello di promuovere l’attivazione degli enzimi coinvolti nella catena di trasporto, che potrebbero essere difettosi a causa della ridotta sintesi di COQ10. Tale molecola ha dimostrato di avere una funzione neuropro-

tettiva contro lesioni striatali, indotte dall’ acido 3-nitropropionico, pro- lungando la sopravvivenza dei topi G93A. Tuttavia i promettenti effetti del CoQ10 ottenuti negli esperimenti animali, non sono stati replicati nei trial clinici di fase II. 120,121

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MITOQ, derivato del Coenzima Q, è un anti-ossidante che si accumula

nei mitocondri dove promuove l’uptake endogeno del coenzima e migliora la funzione mitocondriale. Cassina et al hanno dimostrato, sulla base di studi effettuati su modelli animali, che MITOQ preservava

l’integrità delle giunzioni neuromuscolari, incrementando la forza di presa degli arti così come la durata della vita degli animali, suggerendo un suo possibile impiego nei pazienti con SLA.

Figura 13.MitoQ

IDEBENONE, analogo sintetico del COQ10, possiede una corta catena

che gli consente di penetrare facilmente la barriera emato-encefalica. Uno studio su colture cellulari ha dimostrato che l’EPI-743, derivato sin- tetico del PARA-BENZOCHINONE, possiede un’attività antiossidante più

marcata del COQ10 e dell’IDEBENONE.

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Il DEXPRAMIPEXOLO, enantiomero del PRAMIPEXOLO, potrebbe incremen-

tare la produzione di ATP, migliorando l’efficienza della fosforilazione ossidativa oltre a ridurre il danno ossidativo nei mitocondri. Studi in vitro hanno dimostrato la sua abilità a promuovere l’efficienza metabolica nelle cellule danneggiate, oltre a proteggere i mitocondri dai ROS e RNS. Da altri studi è emerso che tale farmaco previene la morte cellu- lare indotta da H2O2 e la formazione di specie reattive nelle cellule di

neuroblastoma. Nei di topi G93A ha dimostrato di preservare le funzioni dei motoneuroni, incrementandone la sopravvivenza. Dati i benefici che ha mostrato sia in vivo sia in vitro, il DEXPRAMIPEXOLO è stato testato su

12 pazienti dimostrando come una terapia di 12 mesi fosse sicura e ben tollerata: anche se il farmaco prometteva risultati incoraggianti, uno stu- dio di fase III ha invece dimostrato che il farmaco non differisce dal pla- cebo nei vari endpoint di efficacia, deludendo le grandi aspettative che aveva suscitato.

Figura 15. Dexpramipexolo

L’OLESOXIME è una piccola molecola con una struttura simile al coleste-

rolo, che ha notevoli proprietà neuroprotettiva per motoneuroni in col- tura e nei roditori. Questo composto, in fase di studio, sembra stabiliz- zare la permeabilità dei MPTP. Studi in vitro ed in vivo su modelli animali hanno dimostrato che il farmaco migliora la forza e ritarda la perdita di

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peso, incrementando la sopravvivenza del 10%. Si è inoltre accertato che tale molecola rallenta la denervazione dei muscoli, riducendo l’atti- vazione delle cellule della microglia e la morte dei motoneuroni nel mi- dollo spinale lombare. La fase I di sperimentazione clinica di OLESOXIME

è stata completata con successo, suggerendo che il farmaco era ben tollerato e raggiungeva i livelli previsti per essere clinicamente efficace, se somministrato per via orale. Nonostante ciò, lo studio di fase II-III in doppio cieco randomizzato placebo-controllo è fallito nel dimostrare la sua sicurezza ed efficacia in pazienti affetti da SLA. Nelle cellule stami- nali pluripotenti derivati da pazienti affetti da SLA OLESOXIME ha riportato

effetti discordanti. 120 122

Figura 16. Olesoxime

BROMOCRIPTINA, derivato semisintetico dell’ERGOTAMINA, è un potente

agonista dei recettori D2 della dopamina: ha mostrato di avere proprietà

antiossidanti negli studi in vitro. Indagini precedenti hanno riportato che tale molecola protegge i neuroni contro gli insulti ossidativi, indipenden- temente dalla sua funzione di agonista dopaminergico, ritardando la progressione della malattia nei modelli animali. È interessante notare che gli antagonisti della dopamina, come SCH23390(D2), SULPIRIDE(D2,

D3) e RACLOPRIDE(D2), non influenzino affatto l’attività antiossidante

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post-sintomatica nei topi transgenici rallenta il processo neurodegene- rativo e tale effetto rimane immutato sia in presenza sia in assenza del

RILUZOLO, suggerendo che la somministrazione di BROMOCRIPTINA in pre-

senza del RILUZOLO risulti sicura e ben tollerata. Nonostante questo stu-

dio avesse un basso numero comparativo di pazienti con la SLA, i risul- tati ottenuti indicano che BROMOCRIPTINA potrebbe essere efficace nella

terapia della SLA. 123

Figura 17. Bromocriptina

Il RESVERATROLO è un polifenolo di origine naturale124, ottenuto da piante

commestibili, con effetti neuroprotettivi promettenti, in quanto può inne- scare una cascata di eventi intracellulari che confluiscono verso Sirtuin 1 (Sirt1), AMP-activated protein chinasi (AMPK) e PGC-1α, importanti sensori che regolano l’energia cellulare.

Sirt1 è una deacetilasi NAD+_{- dipendente con un ruolo importante nella}

rete metabolica cellulare. Le due molecole promuovono la neuroprote- zione mediante la regolazione di diverse vie cellulari, come autofagia, biogenesi mitocondriale ed apoptosi. D’altra parte, è anche dimostrato che i benefici del RESVERATROLO possano essere mediati dall'attivazione

dell’AMPK. Si ritiene che il RESVERATROLO agisca principalmente atti-

vando AMPK che a sua volta attiva Sirt1 indirettamente, elevando i livelli intracellulari del suo co-substrato NAD+_{. In alternativa, il RESVERATROLO}

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può dapprima attivare Sirt1, portando all'attivazione dell'AMPK me- diante deacetilazione ed attivazione della chinasi AMPK LKB1.

La somministrazione di RESVERATROLO ha dimostrato di fornire effetti be-

nefici in diversi modelli di malattie neurodegenerative, come Morbo di Parkinson, Demenza di Alzheimer, ed in caso di lesioni traumatiche ed ischemiche del SNC. Si tratta di una molecola bioattiva con effetti fisio- logici protettivi, non solo a livello neuronale ma anche cardiovascolare; inoltre è noto per la sua attività antineoplastica. Nel topo transgenico una terapia a base di RESVERATROLO ha mostrato di ridurre notevol-

mente la perdita di motoneuroni; alleviare l’atrofia muscolare; incremen- tare la funzione mitocondriale nelle fibre muscolari; rallentando, in tal modo, significativamente l’insorgere della malattia e prolungando la so- pravvivenza. 123 124

Figura 18. Resveratrolo

Il BENZOFIBRATO ed il ROSIGLITAZONE, antagonisti dei recettori PPAR, sti-

molano l’ossidazione degli acidi grassi favorendo l’omeostasi energe- tica. Parecchi studi dimostrano che generalmente gli antagonisti PPAR incrementano l’espressione del recettore PGC-1α e dei target a valle, conferendo in tal modo un effetto neuroprotettivo in diversi modelli di malattia neurodegenerativa.121

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