Mitocondri: struttura e funzione

I mitocondri sono organelli citoplasmatici, generalmente a forma di ba- stoncello, con un diametro variabile tra circa 1 e 4 µm di lunghezza.

Figura 5. Mitocondrio

In altri casi possono presentarsi come reticoli tubulari fortemente rami- ficati ed interconnessi.

Questi organelli sono meglio conosciuti come le “centrali energetiche” della cellula, in quanto forniscono l’energia necessaria per il manteni- mento delle funzioni cellulari vitali.

I mitocondri sono in grado di muoversi nel citoplasma, e spesso si tro- vano associati ai microtubuli che ne determinano la distribuzione e la localizzazione nei diversi tipi cellulari, dove occupano una porzione va- riabile del volume citoplasmatico che cresce con l’aumentare della di- pendenza dal metabolismo ossidativo: risultano essere estremamente numerosi nelle cellule che richiedono un continuo consumo di energia;

33

sono invece meno abbondanti in quelle cellule che lavorano in condi- zioni anaerobiche.

Questo organello è diviso in due compartimenti, matrice e spazio inter- membrana, da due membrane altamente specializzate con due diffe- renti funzioni.

La membrana mitocondriale esterna contiene proteine trasportatrici (po- rine) che permettono il passaggio e l’accumulo di ioni e piccole molecole nello spazio intermembrana. Tuttavia, solo una parte di queste molecole riescono ad attraversare la membrana mitocondriale interna la quale è costituta da un doppio strato fosfolipidico, ricco di cardiolipina, ed una gran quantità di proteine essenziali per la conversione energetica, la sintesi di adenosintrifosfato (ATP) e lo scambio di metaboliti attraverso la membrana mitocondriale interna. Tale membrana, ripiegandosi, forma numerose invaginazioni, denominate creste che ne aumentano notevolmente la superficie e rendono più efficiente la produzione di ATP. Il numero di creste aumenta a seconda del tipo cellulare e delle condi- zioni fisiologiche in cui si trova la cellula.

La matrice mitocondriale è costituita da un’alta concentrazione di pro- teine idrosolubili, diversi enzimi, ribosomi e parecchie molecole di DNA circolari. La presenza del DNA implica l’esistenza di un genoma mito- condriale che consente di replicare, codificare e sintetizzare alcune pro- teine costitutive.

Il mitocondrio, organello essenziale per la sopravvivenza cellulare, re- gola diversi processi come:

➢ Metabolismo energetico

Il mitocondrio rappresenta il centro del metabolismo ossidativo della cel- lula, che converte il prodotto del catabolismo dei carboidrati, grassi e

34

proteine in energia chimica, immagazzinata sotto forma di ATP. La mag- gior parte dell’ATP intracellulare deriva dalla glicolisi citosolica e dalla fosforilazione ossidativa mitocondriale. Quest’ ultima utilizza la catena respiratoria e produce ATP con l’aiuto del complesso multiproteico ATP sintasi.

➢ Omeostasi del Ca2+

I mitocondri sono stati riconosciuti non essere organelli distinti, ma una grande rete continua che deriva dai singoli mitocondri e permette un’am- pia diffusione del Ca2+ _{nel loro lume. All’interno di questi organelli lo ione}

Ca2+ _{difende dall’adiposità e sostiene il funzionamento dei tessuti nell’in-}

vecchiamento; inoltre regola l’attività di una proteina specifica (OPA1) che controlla, attraverso il sistema energetico, il funzionamento di tes- suti ed organi, come il tessuto adiposo, il muscolo, il cuore.

Il segnale intracellulare, impiegato per il controllo dei processi fisiologici, è generato da un innalzamento transitorio del Ca2+ _{citosolico. Per que-}

sto le cellule regolano rigorosamente la concentrazione citoplasmatica del Ca2+_{, mantenendo un livello fisiologico del Ca}2+ _{di ~100nM, deri-}

vante dall’estrusione dello ione in eccesso mediante pompe di mem- brana plasmatica e scambiatori, nonché dalla distribuzione del Ca2+ _nel

reticolo endoplasmatico e nei mitocondri.

In condizioni fisiologiche di riposo, i mitocondri hanno una ridotta con- centrazione del Ca2+ _{libero (~100nM) ed i livelli di base del Ca}2+ _citoso-

lico sono al di sotto dei valori per l'assorbimento mitocondriale. Tuttavia, i mitocondri possono accumulare nella matrice alti livelli del Ca2+ _{(fino a}

concentrazioni millimolari) mediante l'attività di canali uniporto e scam- biatori Na+_/Ca2+_{, quando il Ca}2+ _{citosolico aumenta significativamente a}

35

L’assorbimento del Ca2+ _{da parte del mitocondrio aumenta la fosforila-}

zione ossidativa in condizioni fisiologiche attraverso l'attivazione delle deidrogenasi Ca2+_{-sensibili del ciclo di Krebs e la piruvato-deidrogenasi.}

Si è ipotizzato che il trasferimento del Ca2+ _{dal citoplasma ai mitocondri}

funzioni come un segnale per la richiesta di ATP. Il Ca2+ _{inoltre è fonda-}

mentale per la regolazione del movimento mitocondriale lungo gli as- soni. La transizione mitocondriale neuronale dallo stato mobile a quello fisso avviene in risposta al Ca2+ _{intracellulare, oppure attivando i canali}

voltaggio-dipendenti dello ione nei terminali pre-sinaptici o al livello dei recettori NMDA post-sinaptici. Si ritiene che questo meccanismo aiuti a trattenere i mitocondri nei terminali pre-sinaptici e post-sinaptici delle spine dendritiche, dove l’afflusso del Ca2+ _{è dinamico ed è fortemente}

richiesto il mantenimento dell’omeostasi: in queste regioni i mitocondri regolano direttamente i livelli dello ione e forniscono ATP per gli scam- biatori del Ca2+ _{della membrana plasmatica.}

Recentemente è stato stabilito che la proteina adattatrice Miro1, mem- bro della sottofamiglia mitocondriale Rho GTPasica, funga da sensore del Ca2+ _{per la regolazione della motilità mitocondriale allo scopo di lo-}

calizzare i mitocondri nei siti dove è richiesta la loro presenza. Tale pro- teina è costituita da due domini che rispondono in maniera diversa alle concentrazioni del Ca2+ _{mitocondriale.}82-84

A livelli di riposo, le proteine motrici KIF5 vengono caricate sui mitocon- dri mediante il complesso Miro-TRAK1,2 (nei mammiferi), mentre il do- minio N-terminale rimane legato ai microtubuli per guidare il trasporto anterogrado; quando la concentrazione del Ca2+ _{aumenta, lo ione lega}

la proteina Miro1 inducendo un cambiamento conformazionale che inat- tiva e scompone il sistema di trasporto KIF5-Miro-TRAK1,2 immobiliz- zando i mitocondri. 85

36

Il Ca2+ _{gioca un ruolo critico anche nel processo di fissione mitocon-}

driale, durante il quale il recettore FIS1, situato nella membrana mito- condriale esterna, recluta la proteina DRP1 che si polimerizza per for- mare una struttura ad anello attorno ai mitocondri, responsabile della frammentazione mitocondriale. L’attivazione della proteina DRP1 av- viene ad opera delle fosfatasi Ca2+_{- sensibili, come la calcineurina A, la}

quale promuove il reclutamento della proteina e quindi la fissione. Di conseguenza ne deriva che un aumento della concentrazione citopla- smatica di Ca2+ _{induce la frammentazione mitocondriale.}86

➢ Apoptosi cellulare

Il mitocondrio funziona da centrale d’integrazione degli stimoli apopto- tici, a livello del quale nasce il segnale definitivo che innesca la fase di esecuzione.

➢ Stato ossido-riduttivo della cellula

La formazione di specie reattive, quali ROS, RNS e radicali liberi come anione superossido (O2-), perossido di idrogeno (H2O2), radicali idrossi-

lici, idroperossidi organici, acido ipocloroso (HClO), perossinitrito (ONOO-_{), risulta strettamente regolata nelle cellule. Tuttavia, quando la}

produzione raggiunge livelli elevati, questi composti possono reagire con le membrane lipidiche, con le proteine e con i nucleotidi, accele- rando l’invecchiamento cellulare fino a causarne la morte.

Fisiologicamente, la normale attività della catena respiratoria produce ROS che vengono, però, prontamente neutralizzati dai sistemi antiossi- danti presenti nel mitocondrio: SOD1, SOD2 e glutatione perossidasi. Un’eccessiva produzione di ROS, rispetto alle capacità antiossidanti è in grado di produrre danni irreparabili alle strutture mitocondriali, alte- randone la morfologia ed attivando le vie pro-apoptotiche.87

37 ➢ Sintesi del gruppo eme

All’interno del mitocondrio avvengono la maggior parte delle reazioni che portano alla sintesi del gruppo eme, un costituente dell’emoglobina, essenziale nel trasporto dell’ossigeno.

➢ Biosintesi del colesterolo

Il colesterolo è una componente importante delle membrane cellulari; inoltre rappresenta il precursore degli ormoni steroidei e sali biliari. La sintesi avviene nel citoplasma cellulare a partire dall’acetil-coenzima A prodotto nel mitocondrio durante il ciclo di Krebs.

➢ Produzione di calore

Il tessuto adiposo è ricco di termogenina, una proteina disaccoppiante che ha la capacità di trasportare i protoni attraverso la membrana mito- condriale determinando un aumento della temperatura corporea.