2.4 La medicina di genere 13
2.4.6 Implicazioni farmacologiche di genere 26
2.4.6.1 La farmacocinetica 28
La farmacocinetica studia il movimento di un farmaco all’interno di un organismo vivente. Si occupa dei processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione dei farmaci rendendo possibile il calcolo delle dosi di carico e mantenimento (UNICAM, n.d.).
Vi sono differenze morfologiche e fisiologiche tra uomini e donne in quasi (o tutti) gli organi e i sistemi che, hanno un impatto significativo sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica.
Le differenze di genere di tipo farmacocinetico (allegato 12) possono modificare la dose, l’intervallo di somministrazione, il volume di distribuzione, il metabolismo e l’escrezione degli xenobiotici. Questo è molto importante per i farmaci con un basso indice terapeutico, tenendo in considerazione che la dose media di un farmaco viene calcolata su un uomo di 70 kg di peso (Anniverno et al., 2011). Per quello che concerne l’assorbimento, le differenze presenti a livello dell’apparato gastrointestinale dipendono dall’età, dal ciclo mestruale e dalle fasi della vita della donna, essendo influenzate dagli estrogeni e dal progesterone. In particolare le donne hanno una ridotta secrezione acida;; hanno un pH gastrico che è circa 0.5 unità pH più alto rispetto al quello dell’uomo. Questo determina variazioni nella velocità di dissoluzione dei farmaci che hanno una dissolubilità pH dipendente, diminuendone
l’assorbimento. Il rallentato svuotamento gastrico e il ridotto transito intestinale può portare ad un rallentamento dell’assorbimento, potrebbe essere necessario dunque prolungare l’intervallo tra l’assunzione di cibo e del farmaco (per farmaci usati a stomaco vuoto) (Anniverno et al., 2011). Assorbimento che potrebbe essere modificato anche per quello che concerne la via intramuscolo e sottocutanea, in quanto, le donne presentano una maggior quantità di grasso sottocutaneo e la cute dell’uomo è altamente differente. Ma pochissimi studi hanno dedicato attenzione a questi fattori (Michieli et al., 2015). Inoltre uno studio definisce che l’aumento del flusso sanguigno cutaneo determinato dalla gravidanza possa determinare un assorbimento più rapido dei farmaci somministrati per via transdermica e subcutanea (Soldin & Mattison, 2009).
Anche per quello che riguarda la via intramuscolare e sottocutanea sono state descritte differenze sesso-genere. Ad esempio, la concentrazione massima di cefradina è inferiore del 40% nelle donne in confronto all’uomo quando viene somministrata nei glutei, ma tale differenza non è presente se essa è iniettata nel muscolo vastus lateralis e nel deltoide, indicando che tale differenza avviene in funzione della sede di somministrazione. Le donne presentano una maggiore quantità di grasso sottocutaneo rispetto agli uomini e ciò potrebbe modificare l’assorbimento rispetto ai maschi (Baggio et al., 2014).
La biotrasformazione dei farmaci avviene prevalentemente a livello del fegato. Essa dipende dal flusso ematico e dall’attività degli enzimi metabolizzanti, sia di fase I (ossidazione, riduzione, idrolisi, ecc), sia di fase II (coniugazione). Di solito, il metabolismo di fase II è più accelerato nell’uomo, determinando una clearance11 più rapida di alcuni farmaci come ad esempio la digossina, il paracetamolo e la levodopa (Michieli et al., 2015). Nel metabolismo di fase I invece, si sono riscontrate differenze di genere a carico degli enzimi citocromo P450 (CYP) dipendenti: CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 e CYP34Q. Ad esempio, il CYP2D6 è maggiormente espresso negli uomini, questo permette loro una metabolizzazione più veloce di farmaci antiaritmici e numerosi beta- bloccanti. Questo comporta nella donna, una minore clearance del farmaco, maggiore effetto e maggiore frequenza di effetti collaterali (Michieli et al., 2015). Anche il CYP1A2 è più espresso nei maschi che nelle femmine e ne consegue che l’Olanzapina ed altri antipsicotici sono metabolizzati più velocemente nell’uomo che nella donna. Al contrario del CYP1A2, il principale enzima citocromo, P450, il quale metabolizza oltre il 50% dei farmaci è più espresso nelle giovani donne rispetto alle anziane e agli uomini. È quindi plausibile, che i livelli plasmatici, ad esempio di Diazepam, Amlodipina, Prendnisolone, a parità di dose somministrata, siano minori nelle giovani donne rispetto alle donne anziani ed agli uomini. Il genere inoltre influenza anche l’inducibilità dei CYP, mediata da vari recettori intracellulari. Uno di questi, l’androstano costitutivo (CAR), si è rilevato più attivo nel sesso femminile visto che la sua attività è regolata dagli estrogeni. Quindi gli induttori CAR dipendenti possono provocare un induzione diversa nei due sessi (Anniverno et al., 2011).
La distribuzione, è influenzata da caratteristiche chimico-fisiche delle molecole e da specifiche dell’individuo come ad esempio il flusso sanguigno, la composizione corporea e i sistemi di trasporto. Gli uomini sono tipicamente più grandi e più pensanti rispetto alle donne, avendo quindi una maggiore massa muscolare, una maggiore quantità d’acqua ed una minore massa grassa. Molti di
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Clearance: quantità di sangue che viene depurata in un minuto da una sostanza (endogena o esogena come
un farmaco). Fattore di proporzionalità che mette in relazione la velocità di eliminazione e la concentrazione plasmatica del farmaco (medicinapertutti, 2018).
questi fattori sono ormoni dipendenti ed età dipendenti (la massa grassa aumenta dal 33% nelle giovani donne al 48% nelle donne anziane, mentre negli uomini aumenta dal 18% nei giovani al 36% negli anziani).
Le differenze di composizione corporea (la donna ha una massa grassa maggiore rispetto all’uomo), sono ad esempio, responsabili della differenza di distribuzione osservate nei due generi. È il caso dei farmaci lipofili, che si accumulano nel tessuto adiposo e comportano una durata di azione superiore nelle donne. Proprio per questo le donne necessitano una dose minore (22% in meno), di bloccanti neuromuscolari rispetto agli uomini (Anniverno et al., 2011).
Il dosaggio di molti farmaci nello donne, dovrebbe dunque essere calcolato in base alle differenze sopraelencate, soprattutto per qui farmaci caratterizzati da un basso indice terapeutico quali gli aminoglicosidi, i chemioterapici, la Digossina, l’Eparina, la Lidocaina, i trombolitici e gli antiaritmici di classe I e III (Anniverno et al., 2011).
Il metabolismo dei farmaci inoltre è influenzato dagli ormoni, non solo da quelli che regolano la vita della donna (cicli mestruali, gravidanza, allattamento, menopausa), ma anche da quelle associazioni di estrogeni e progestinici che molte donne assumono nel corso dell’età fertile come contraccettivo o in menopausa come terapia ormonale sostitutiva. Dunque, questi ormoni, possono influenzare il metabolismo di altri farmaci. Per esempio farmaci antiepilettici possono ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali, il paracetamolo è inattivato (coniugato) del 50% in più nelle donne che prendono un contraccettivo orale rispetto a quelle che non lo prendono (Gabaglio & Manacorda, 2013). Infine, per quello che concerne l’eliminazione dei farmaci, che avviene prevalentemente per via renale, la velocità di filtrazione glomerulare è inferiore nella donna a tutte le età (circa del 10%) (Gabaglio & Manacorda, 2013). Questa può essere stimata attraverso la clearance della creatinina utilizzando un algoritmo che comprende età, sesso, peso e la creatinina sierica12. Se siamo di fronte
a farmaci che non vengono metabolizzati o che sono poco metabolizzati (circa il 20% del totale), o a medicinali con un indice terapeutico stretto, appare opportuno procedere alla correzione del regime terapeutico per la funzione renale, per evitare effetti collaterali e questo appare di particolare importanza nelle donne anziane.