Capitolo 7 Introduzione alla macrodosimetria, alla microdosimetria e alla nanodosimetria
7.9. Fattori di qualità ed efficacia biologica relativa
Come si è detto, l’effetto delle radiazioni ionizzanti è influenzato dalla dose, dal tasso di dose, e dalla qualità della radiazione. Nella radioprotezione prima del 1990 la dose equivalente H veniva determinata applicando un fattore di qualità Q(L) alla dose assorbita
DL in un determinato punto per poter tenere conto dei differenti effetti di differenti tipi di radiazione. La dose in un determinato organo o tessuto, T, poteva essere ottenuta con la formula: dLdm m D L Q H m L L T =
∫ ∫
1 ) (dove le variabili di integrazione sono il LET non ristretto e la massa dell’organo. La dose equivalente effettiva poteva essere ottenuta sommando il contributo dei vari organi moltiplicati per dei fattori di organo:
T T T
E w H
H =
∑
Il fattore di qualità Q(L) era determinato in funzione del LET non ristretto L∞ (definito dall’ICRU nel 1980 [267]) come:
L∞ = dE/dx
Dove dE è l’energia persa da una particella carica nell’attraversare la distanza dx. Il LET non ristretto può essere anche indicato con L, omettendo il pedice. Anche se la definizione formale del LET non ristretto risale al 1980, i valori dei Q(L) erano stati fissati dall’ICRP in funzione del LET nel 1977 [270].
Le unità di misura per la dose assorbita, e per tutti gli equivalenti di dose è J/kg. Per evitare confusioni questa unità viene indicata con gray (Gy) quando ci si riferisce alla dose assorbita e con sievert (Sv) quando ci si riferisce alle quantità relative alla dose equivalente.
Nelle raccomandazioni del 1990 [269] l’ICRP ha modificato il modo con cui viene determinata la dose equivalente. Ai fini della protezione radiologica viene determinato per ogni tipo di radiazione R il valore medio della dose assorbita in un determinato organo, o tessuto, T, DT,R e questo valore viene pesato in base alla qualità della radiazione utilizzando il radiation weighting factor, wR, o fattore di pesatura della radiazione, scelto in base al tipo di radiazione incidente sul corpo e alla sua energia. La dose risultante così pesata viene indicata come dose equivalente dell’organo o del tessuto, HT.
∑
= R R TR
T w D
La somma delle dosi equivalenti relative ai vari organi, pesate applicando a ciascuna il fattore di pesatura di organo corrispondente fissato dall’ICRP, wT, fornisce quella che viene indicata come dose efficace, E.
T TwTH
E =
∑
Nelle più recenti raccomandazioni ICRP-103 del 2007 [367] sono stati ulteriormente modificati i weighting factors per i neutroni ed i protoni e sono stati introdotti nuovi
weighting factors per i pioni. I valori per gli altri tipi di particelle (fotoni, elettroni, muoni e
particelle alfa) sono rimasti immutati.
La ragione per cui il fattore di qualità Q(L) è stato sostituito con i valori dei wR, è che la Commissione ha ritenuto che il dettaglio e la precisione inerenti nell’uso di una funzione
Q(L) non sono giustificati a causa delle incertezze nelle informazioni radiologiche.
Possono essere ancora effettuate misure relative a quantità operative, equivalente di dose ambientale ed equivalente di dose personale. Queste quantità continuano ad essere definite partendo dalla dose assorbita in un certo punto ed applicando ad essa i fattori di qualità Q(L). A tal fine, nelle stesse raccomandazioni ICRP del 1990 [269], che hanno introdotto i wR e la E, la Commissione ha anche modificato le precedenti relazioni tra Q(L) ed L (vedi figure 7.18 e 7.19), rivedendo i fattori di qualità sulla base delle più recenti informazioni disponibili di tipo biologico e di altro tipo.
Fig. 7.18 - Confronto tra i valori di Q(L) adottati nel rapporto ICRP-60 [269] e quelli adottati nel rapporto ICRP-26 [270]
Fig. 7.19 - Confronto tra i valori di Q(L) adottati nel rapporto ICRP-60 [269] e quelli adottati nel rapporto ICRU-40 [268]
I nuovi valori sono riportati in tabella 7.4
LET non ristretto
L (keV/µm) Fattore di qualità Q(L) < 10 1 10 - 100 0,32 L – 2,2 > 100 300 / √L
Tab. 7.4 - Nuovi valori del fattore di qualità in base al LET [269]
La Commissione sottolineava inoltre che la relazione Q-L era stata intesa originariamente per fornire niente altro che una indicazione grezza del variare dei valori di Q al variare del tipo di radiazione, ma si era constatato come questa relazione fosse stata interpretata nel senso di implicare una false precisione. La commissione in questo modo si augurava che questo non potesse accadere con i nuovi wR (riportati nella tabella 7.5).
Tipo di radiazione e range energetico Fattore di pesatura della radiazione, wR.
Fotoni, tutte le energie 1
Elettroni e muoni, tutte le energie 1
< 10 keV 5 10 – 100 keV 10 100 keV – 2 MeV 20 2 – 20 MeV 10 Neutroni > 20 MeV 5
Protoni diversi da quelli di rinculo, energie > 2 MeV 5 Particelle alfa, frammenti di fissione, nuclei pesanti 20
Tab. 7.5 - Fattori di pesatura dei diversi tipi di radiazione [269]
E’ anche stata fissata una curva approssimata per i neutroni:
( )
(
)
(
ln 2 /6)
exp 17 5 n 2 R E w = + −I valori del fattore di qualità e la scelta dei wR non sono stati elaborati in dettaglio. Ad esempio la Commissione inoltre non aveva fissato alcuna regola per determinare la dose equivalente o effettiva dovuta ad elettroni Auger, limitandosi a dire che la loro efficacia relativa doveva essere determinata con considerazioni microdosimetriche. Si suggeriva inoltre che i valori di wR per i tipi di radiazione non inclusi nella tabella potessero essere ottenuti calcolando il fattore di qualità ambientale, cioè il valore medio di Q(L) ad una
profondità di 10 mm in una sfera ICRU esposta alla radiazione di quel tipo o determinandolo in termini di lineal energy.
Fig. 7.20 - Relazione tra il fattore di qualità e la lineal energy proposta nel rapporto ICRU-40 [268]
In particolare la relazione suggerita dal rapporto ICRU 40 [268] è (vedi anche la figura 7.20):
( )
a1 1 ( a y2 2 a y3 3) Q y e y − − = − dove le ai sono delle costanti: a1 = 5510 keV µm-1, a2= 5 x 10-5 µm2 keV-2 ed a3 = 2 x 10-7
µm3
keV-3 .
Negli anni successivi al 1990 ci sono stati però sviluppi sostanziali sia nelle conoscenze dei meccanismi biologici di danno da parte delle radiazioni sia nella dosimetria, tali da giustificare una nuova stima dei valori dei wR e del modo in cui possono essere derivati. La nuova stima è stata pubblicata come proposta dall’ICRP nel 1993 con il rapporto ICRP-92, “Relative Biological Effectiveness (RBE), Qualità Factor (Q), and Radiation Weighting Factor (wR)” [271]. In questo rapporto viene abbracciato il concetto di Efficacia Biologica
Relativa (RBE, Relative Biological Effectiveness), grandezza fino a quel momento usata in
radiobiologia, per tenere conto degli effetti biologici dell’esposizione alle radiazioni. Si tratta di una grandezza relativa, si parla cioè di RBE di una radiazione rispetto ad un’altra
L’efficacia biologica relativa (RBE) è definita come:
ref test D RBE D =
dove Dref è la dose che viene rilasciata da una certa radiazione presa a riferimento (tipicamente raggi X originatisi da un tubo da 250 kVp) e Dtest è la dose, rilasciata dal tipo di radiazione che si vuole studiare, necessaria per ottenere lo stesso effetto biologico. In altre parole l’RBE è il rapporto inverso tra la dose di una radiazione di riferimento necessaria per produrre un certo effetto biologico e la dose della radiazione in esame che produce lo stesso effetto biologico.
La determinazione di fattori di qualità fa ora riferimento a questo concetto. L’utilizzo del concetto di RBE richiede che si possano misurare quantitativamente gli effetti delle radiazioni sul sistema biologico in esame. Per esempio gli effetti per un sistema in vitro sono diversi da quelli per un sistema in vivo. Gli effetti per un tessuto normale sono diversi da quelli per un tessuto tumorale. I nuovi codici Montecarlo per microdosimetria che si stanno mettendo a punto cercano di calcolare direttamente grandezze direttamente i relazione con il danno biologico, ad esempio non solamente il numero di ionizzazioni per centimetro cubo, ma anche il numero di rotture doppie nelle catene di DNA, tenendo conto di tutti i fenomeni anche chimici e biologici (compresi i meccanismi cellulari di riparazione) [225].
La dose complessivamente assorbita è calcolata pesando i vari contributi della radiazione (Dn,fast, Dn,th, Dγ, Del), con i corrispondenti fattori di RBE, predeterminati sperimentalmente o attraverso calcoli Montecarlo di tipo microdosimetrico e nanodosimetrico. L’unità di misura adottata in questo caso, sebbene resti nelle dimensioni invariata, è, più propriamente, indicata con il Gray-equivalente o con il Sievert (Sv), a seconda dei casi.
Il Sievert (Sv) è l’unità di misura utilizzata quando si prendono in considerazione gli effetti stocastici della radiazione, ed in questo caso si parla più propriamente di equivalente di
dose.
Nel caso invece in cui si prendano in considerazione gli effetti deterministici (come fatto nella presente tesi) non vengono usate le quantità “dose equivalente” e “dose efficace”, ma si considera solamente la dose assorbita (misurata in gray) come indicato nelle raccomandazioni ICRP-103 al punto B25 [367]. In questo caso quando si studia l’effetto delle radiazioni ad alto LET si utilizza per i diversi tipi di radiazione un corrispondente RBE determinato caso per caso (in generale esso non dipende più solamente dall’energia ma può dipendere anche dalla dose assoluta o dal tasso di dose) ma la dose risultante viene sempre misurata in gray. L’unità di misura in questo caso è più propriamente indicata come gray-equivalente e nello studio si deve indicare sempre quali RBE sono stati considerati [271, 367, 368, 369].
Nei calcoli effettuati relativi alla GdNCT, nella valutazione dei contributi dovuti alle componenti della radiazione che sono presenti anche in assenza di gadolinio, cioè il “proton recoil”, la reazione dei neutroni con l’azoto 14 e la dose dovuta ai fotoni (Dn,fast,
Dn,th, Dγ), si sono assunti direttamente gli stessi valori di RBE già codificati dal protocollo di trattamento BNL [338] impiegato, nei primi test della BNCT su pazienti, alla facility del reattore BMRR di Brookhaven nel biennio ’98-’99. Tale protocollo assumeva come valore di RBE quello di 3,2 sia per il proton recoil, sia per il contributo dovuto alla reazione dei neutroni con l’azoto 14. Assumeva inoltre il valore di 1 per l’RBE relativo ai fotoni gamma.
Nel caso della GdNCT è presente inoltre il contributo dovuto alla reazione con il gadolinio e quindi agli elettroni da conversione ed Auger (Del). L’efficacia biologica relativa da attribuire a tale contributo può essere determinata con considerazioni analoghe a quelle che hanno portato ad introdurre, nel caso della BNCT, un “fattore del composto”. Infatti gli studi istologici condotti negli ultimi quarant’anni hanno appurato che l’RBE necessario per stimare il contributo del boro per il trattamento dei tumori cerebrali risulta dipendere strettamente sia dal particolare composto borotrasportatore (BSH, BPA, ecc…), sia dalla localizzazione nel tessuto tumorale ed in quello sano. Per tale motivo l’RBE relativo alla reazione dei neutroni con il boro è tabulato come “fattore del composto”. Ad esempio per il composto BPA il protocollo di trattamento BNL [338] assume un valore di 3,80 per i tessuti
tumorali e di 1,35 per i tessuti sani. Per il gadolinio l’RBE verrà determinato più avanti tramite l’esecuzione di calcoli ed altre considerazioni di tipo nanodosimetrico.