differenti fluorescenze (rosso e infrarosso). Vengono utilizzate 10 differenti concentrazioni di fluorescenza rossa e infrarossa per generare 100 regioni beads distinte. Ogni specifico Beads viene coniugato con un analita target di interesse.
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5
ANALISI STATISTICA
L’analisi statistica è stata condotta utilizzando il GraphPad Prism 7.0 (GraphPad Software, USA). I risultati sono stati rappresentati come media ± deviazione standard. L’analisi statistica è stata effettuata utilizzando il T-test Un p value <0.05 è stato considerato significativo (p<0.05 *; p<0.01 **; p<0.001 ***).
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V- RISULTATI
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Il 30% (n=24/80) delle pazienti totali era affetto da MetS, mentre il 70% (n=56/80) delle pazienti era sana, di cui il 48% (n=27/56) senza alcun criterio per la sindrome, il 25% (n=14/56) con 1 criterio diagnostico e il 27% (n=15/56) con 2 criteri diagnostici. Il 25% di tutte pazienti studiate (n=20/80) presentava obesità (BMI>30 kg/m2). Le 80 pazienti studiate erano così distribuite: • Premenopausa: il 35% del totale (n=28/80), di cui il 78% senza MetS (n=22/28) e il 22% con MetS (n=6/28); • Perimenopausa: il 30% del totale (n=24/80), di cui il 66% senza MetS (n=16/24) e il 34% con MetS (n=8/24); • Postmenopausa: il 35% del totale (n=28/80), di cui il 64% senza MetS (n=18/28) e il 36% con MetS (n=10/28).
Per prima cosa abbiamo analizzato tutti gli analiti confrontando i loro livelli nelle pazienti sane in premenopausa, perimenopausa e postmenopausa. I risultati ottenuti mostrano che le concentrazioni di adiponectina tendono ad aumentare progressivamente con l’età (p 0.03), contrariamente ai livelli di vaspina che invece tendono a ridursi (p 0.0055), entrambi con un trend statisticamente significativo (Figura 9).
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Figura 9: livelli significativamente superiori di Adiponectina e inferiori di Vaspina con
l’aumentare dell’età nelle pazienti sane in transizione menopausale; *p < 0.05, **p < 0.01.
Confrontando i livelli degli analiti nelle pazienti in pre, peri e postmenopausa con MetS, non è stata trovata nessuna differenza statisticamente significativa. Confrontando, invece, le pazienti con MetS in pre-perimenopausa con quelle in postmenopausa, abbiamo riscontrato un aumento significativo dei livelli di omentin-1 (p 0.0205) e vaspina (p 0.0324) nelle pazienti con MetS in postmenopausa (figura 10).
Figura 10: livelli significativamente superiori di Omentin-1 e Vaspin nelle donne in
postmenopausa con MetS ;*p < 0.05.
Abbiamo quindi valutato le concentrazioni degli analiti nelle pazienti non obese (BMI<30 kg/m2) in pre, peri e postmenopausa ed anche in questo caso abbiamo riscontrato un trend significativo solo nei livelli di adiponectina (p 0.0145), che tende ad aumentare progressivamente con l’aumentare dell’età, e di vaspina (p 0.0035) i cui livelli invece tendono a ridursi (Figura 11).
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Figura 11: livelli significativamente superiori di Adiponectina e inferiori di Vaspina con
l’aumentare dell’età nelle pazienti non obese (BMI<30 kg/m2) in transizione menopausale; *p < 0.05, **p < 0.01.
Nessuna differenza statisticamente significativa è stata riscontrata analizzando i vari analiti nelle pazienti in pre, peri e postmenopausa obese (BMI>30 kg/m2). Confrontando, invece, le pazienti obese in pre-perimenopausa con quelle obese in postmenopausa, abbiamo trovato un aumento significativo dei livelli di omentin-1 (p 0.0296) e vaspina (p 0.0496) nelle pazienti obese in postmenopausa (figura 12).
60 Figura 12: livelli significativamente superiori di Omentin-1 e Vaspina nelle donne obese (BMI>30 kg/m2) in postmenopausa; *p < 0.05.
La significatività di queste due adipochine aumenta notevolmente confrontando le pazienti in pre-perimenopausa e postmenopausa obese e con MetS (p 0.0084 per omentin-1, p 0.0008 per vaspina) (figura 13).
Figura 13: livelli significativamente superiori di Omentin-1 e Vaspina nelle donne obese
(BMI>30 kg/m2) e con MetS in postmenopausa; **p < 0.01, ***p < 0.001.
Nelle pazienti in premenopausa con MetS sono risultati livelli significativamente superiori di c-peptide (p 0.0009), insulina (p 0.0013), FGF-21 (p 0.0053) e GIP (p 0.03), mentre i livelli di adiponectina sono risultati significativamente inferiori nelle donne
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con la Sindrome rispetto alle coetanee sane (p 0.0397) (Figura 14). Inoltre le donne con MetS hanno presentato una tendenza non significativa per livelli elevati di FGF-23 e leptina. Non sono emerse, invece, differenze statisticamente significative nelle concentrazioni dei restanti analiti.
Figura 14: livelli significativamente superiori di c-peptide, FGF-21, insulina, GIP e
significativamente inferiori di adiponectina nelle pazienti in premenopausa con MetS rispetto alle pazienti sane in premenopausa; *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001.
62
Le pazienti in perimenopausa con MetS presentavano livelli significativamente superiori di c-peptide (p 0.0005), insulina (p 0.0011), adipsina (p 0.0084), resitina (p 0.0419) e GIP (p 0.0257) rispetto alle coetanee senza la Sindrome (Figura 15). Nessuna differenza statisticamente significativa invece nei livelli degli altri analiti.
Figura 15: livelli significativamene superiori di c-peptide, adipsina, insulina, GIP e
resistina nelle donne in perimenopausa con MetS rispetto alle pazienti sane in perimenopausa; *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001.
63 Nelle pazienti in post-menopausa con MetS, rispetto alle pazienti sane, sono risultati statisticamente superiori le concentrazioni di insulina (p 0.0004), vaspina (p<0.0001), c- peptide (p 0.0007), GIP (p 0.0111), leptina (p 0.0087), resistina (p 0.0396), visfatina (p 0.0356) e adipsina (p 0.0337), mentre i livelli di grelina sono risultati significativamente inferiori nelle donne con la sindrome rispetto alle coetanee sane (p 0.0062) (Figura 16). Inoltre le donne con MetS hanno presentato una tendenza non significativa per livelli ridotti di adiponectina. Nessuna differenza statisticamente significativa invece nei livelli dei restanti analiti analizzati.
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Figura 16: livelli significativamente superiori di insulina, c-peptide, leptin, GIP, vaspina,
adipsina, resistina, visfatina e significativamente inferiori di grelina nelle pazienti in postmenopausa con MetS rispetto alle pazienti sane in postmenopausa; *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001.
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(BMI 18.5-24.99 kg/m2), indipendentemente dallo stato menopausale. Sono emersi valori significativamente superiori nei soggetti obesi di c-peptide (p<0.0001), insulina (p<0.0001), GIP (p 0.0021), GLP-1 (p 0.0081), resistina (p 0.0024), adipsina (p 0.0014), glucagone (p 0.0173), leptina (p 0.0169), FGF-21 (p 0.01) e livelli significativamente ridotti di grelina (p 0.0005) e adiponectina (p 0.0138) (Figura 17).
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Figura 17: livelli significativamente superiori di c-peptide, grelina, GIP, GLP-1, glucagone, insulina, leptina, resistina, adipsina, FGF-21 e livelli significativamente ridotti di adiponectina e grelina nelle pazienti obese rispetto alle non obese; *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001.
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In seguito abbiamo confrontato tutte le pazienti con MetS con le pazienti con nessun criterio per MetS, con un criterio e con due criteri per MetS (ipertensione arteriosa e riduzione delle HDL). In tutti e 3 i casi, nelle pazienti con MetS abbiamo riscontrato livelli significativamente aumentati di c-peptide (p<0.0001 per tutti i gruppi), GIP (p 0.0082 per nessun criterio, p 0.001 per un criterio, p 0.0019 per due criteri), insulina (p<0.0001 per tutti i gruppi), leptina (p 0.008 per nessun criterio, p 0.0035 per un criterio, p 0.0108 per due criteri), adipsina (p 0.0018 per nessun criterio, p 0.0005 per un criterio, p 0.0018 per due criteri), FGF-21 (p 0.0167 per nessun criterio, p 0.0018 per un criterio, p 0.0004 per due criteri) e FGF-23 (p 0.0425 per nessun criterio, p 0.0276 per un criterio, p 0.0314 per due criteri), mentre abbiamo trovato valori significativamente ridotti di adiponectina (p 0.0025 per nessun criterio, p 0.0062 per un criterio, p 0.0144 per due criteri) e grelina (p 0.0029 per nessun criterio, p 0.0024 per un criterio, p 0.0099 per due criteri). Rispetto alle pazienti con uno e nessun criterio per MetS, le pazienti con la Sindrome hanno mostrato livelli significativamente superiori anche di resistina (p 0.0272 per un criterio, p 0.0326 per nessun criterio) e di visfatina (p 0.0371 per un criterio, p 0.0026 per nessun criterio) (Figure 18 e 19). Rispetto, invece, alle pazienti con due criteri per MetS, le pazienti con la Sindrome presentavano livelli significativamente ridotti di vaspina (p 0.0348) (Figura 20). Nelle figure che seguono vengono mostrati solo i risultati riguardanti i livelli di resistina, visfatina e vaspina.
69 Figura 18: livelli significativamente superiori di resistina e visfatina nelle pazienti con MetS rispetto alle pazienti senza nessun criterio per la Sindrome; *p < 0.05, **p < 0.01. Figura 19: livelli significativamente superiori di resistina e visfatina nelle pazienti con MetS rispetto alle pazienti con un criterio per la Sindrome; *p < 0.05.
70 Figura 20: livelli significativamente ridotti di vaspina nelle pazienti con MetS rispetto alle pazienti con due criteri per la Sindrome; *p < 0.05.
VI- DISCUSSIONE E CONCLUSIONI
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La transizione menopausale (MT) è caratterizzata da aumento di peso, dislipidemia, IR e aumento della suscettibilità a sviluppare la MetS40,153–155. In accordo con i dati
presenti in letteratura, in questo studio abbiamo mostrato che i livelli di C-peptide, GIP e insulina tendono ad aumentare nelle pazienti con MetS rispetto alle pazienti sane in tutte le fasi della transizione menopausale, nelle pazienti obese rispetto a quelle non obese e nelle pazienti con MetS rispetto alle pazienti senza nessun criterio, con uno o due criteri per la Sindrome, confermando nuovamente il loro ruolo nell’insorgenza e nella progressione della patologia e nello sviluppo di complicanze cardiovascolari. Il GIP (Polipeptide Inibitorio Gastrico) è un ormone insulinotropico prodotto a livello intestinale in risposta all’assorbimento di cibo e nutrienti, modulando la secrezione insulinica in risposta ai livelli glicemici e promuovendo l’adipogenesi71–73. Studi precedenti hanno mostrato come nel T2DM i livelli di GIP aumentino, ma l’attività insulinotropa del GIP si riduce, promuovendo l’adipogenesi76–78. L’inibizione del segnale di GIP potrebbe prevenire l’insorgenza dell’obesità e dell’IR156. Nelle donne obese non diabetiche in postmenopausa assistiamo ad un decremento dell’espressione genica del recettore del GIP (GIPR) nel tessuto adiposo sottocutaneo dovuto probabilmente all’ipersinulinemia basale, mentre rimane alta l’espressione a livello del grasso viscerale79.
L'Adiponectina è un ormone che aumenta la sensibilità all'insulina favorendo l’uptake glucidico nel muscolo e riducendo la gluconeogenesi epatica, regola la vasodilatazione attraverso la sintesi dell'ossido nitrico endoteliale e ha effetti anti-infiammatori e anti- aterogenici141,157–159. Nelle donne sane con valori di glicemia normali, l'adiponectina
aumenta con l'età ed è inversamente correlata alla massa grassa viscerale. Bassi livelli di adiponectina sono stati riscontrati nelle donne in postmenopausa con MetS,
72
riflettendo la resistenza del tessuto adiposo all'insulina con un effetto sul peso eccedente con cambiamenti lipidici che potenzialmente contribuiscono al rischio aterogeno49,160. In questo studio, nelle pazienti sane senza MetS e nelle pazienti non obese (BMI<30 kg/m2), abbiamo osservato che i livelli di adiponectina aumentano significativamente con l’aumentare dell’età. in linea con la letteratura scientifica, i livelli di adiponectina si riducono significativamente invece nelle donne con MetS in premenopausa rispetto alle coetanee sane, nelle pazienti obese rispetto alle non obese e nelle pazienti con MetS rispetto alle donne senza nessun criterio, con uno o due criteri per la Sindrome. Bassi livelli di adiponectina sono quindi associati alla presenza di obesità, IR e MetS.
FGF-21 appartiene alla famiglia dei Fattori di Crescita dei Fibroblasti e viene prodotto a livello epatico, adiposo e muscolare. Possiede proprietà antidiabetiche, stimolando l’uptake glucidico tramite il trasportatore GLUT1 indipendentemente dall’insulina. Studi precedenti su animali hanno mostrato come un’iperespressione della molecola prevenisse l’obesità e il diabete e che il trattamento di soggetti diabetici con FGF-21 ricombinante migliorasse il peso corporeo, l’insulinemia basale e il profilo aterorogenico83–85. Nel nostro studio, i livelli di FGF-21 sono significativamente aumentati nelle pazienti con MetS in premenopausa rispetto alle coetanee sane, nelle pazienti obese (indipendentemente dall’età e dalla presenza o meno della sindrome) rispetto alle non obese e nelle pazienti con MetS rispetto alle donne senza nessun criterio, con uno o due criteri per la Sindrome. Questi dati, in accordo con studi precedenti, suggeriscono un possibile meccanismo di compenso a una ridotta sensibiltà all’azione di questa proteina negli stati dismetabolici.
73
nello sviluppo di IR, infiammazione, alterazioni metaboliche, aterosclerosi e sindrome coronarica acuta161. In letteratura esistono dati contrastanti nei soggetti con MetS. Un
precedente studio ha mostrato che le donne in postmenopausa con MetS non hanno presentano differenze significative nei livelli di adiponectina e resistina rispetto a quelle senza sindrome162. Chu e altri autori, invece, riportarono che le donne in
postmenopausa con MetS mostravano livelli elevati di leptina e resistina e livelli ridotti di adiponectina e grelina rispetto alle donne in premenopausa obese e non60. A
supporto di questi risultati, in un precedente studio abbiamo riscontrato livelli più alti di resitina in donne in postmenopausa con MetS suggerendo che elevati livelli di resistina possono essere predittori di futuri sintomi coronarici acuti e eventi cardiovascolari in queste pazienti49,60,161,. In linea con questi dati, nella presente tesi abbiamo riscontrato che i livelli di resistina aumentano in maniera significativa nelle pazienti con MetS in peri e postmenopausa rispetto alle coetanee sane, nelle pazienti obese rispetto alle non obese e nelle pazienti con MetS confrontate con donne con uno o nessun criterio per la Sindrome.
L’Adipsina è una serin-proteasi prodotta dagli adipiciti che svolge un ruolo importante nella regolazione sistemica del bilancio energetico163. Le concentrazioni di adipsina sono elevate negli individui obesi51. Le donne con MetS presentavano livelli di adipsina superiori che sono stati confermati anche durante l'analisi aggregata tra questi e l’obesità addominale49. In questo studio, livelli significativamente aumentati di adipsina sono stati riscontrati, oltre che nelle pazienti in peri e postmenopausa con MetS, anche nelle pazienti obese indipendentemente dall’età e nelle pazienti con MetS confrontate con le pazienti con uno, due o nessun criterio per la Sindrome. Nelle pazienti in premenopausa, invece, i livelli di resistina e adipsina non si modificano
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significativamente con la presenza o meno di MetS, suggerendo che gli estrogeni possano influenzarne i livelli circolanti, riducendo il loro impatto metabolico. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per determinare il ruolo di queste adipochine negli individui obesi e con MetS.
La Leptina è un mediatore della regolazione a lungo termine dell'equilibrio energetico. Contrariamente alla Grelina, sopprime l'assunzione di cibo e stimola il senso di sazietà. Gli individui obesi presentano iperleptinemia e livelli inferiori di grelina158. Inoltre, sono
resistenti alla leptina, che può essere secondariamente correlata ad una riduzione selettiva dei recettori della leptina negli adipociti, che porta ad un incremento dell'adiposità, della dislipidemia e della resistenza all'insulina164. In studi precedenti,
donne in postmenopausa con MetS mostravano livelli sierici di leptina superiori senza cambiamenti significativi nelle concentrazioni di grelina, suggerendo forse un ruolo più rilevante per la leptina nelle alterazioni metaboliche osservate nelle donne con MetS49. Anche se le donne con MetS hanno mostrato cambiamenti significativi nei livelli di leptina, questi non sono paragonabili a quelle delle leptine riportate nei soggetti obesi164. Ciò può suggerire che l'obesità isolata è un'entità diversa rispetto al MetS. A sostegno di quest’ultima ipotesi, è stato scoperto che, sebbene i livelli di adipochina fossero significativamente superiori nelle donne con MetS, analisi aggregate (indipendente dal fatto di avere o meno la sindrome) hanno mostrato che questi stessi analiti risultano maggiormente aumentati nelle pazienti con obesità addominale. I dati ottenuti dal nostro studio sono in linea con quelli sovracitati: livelli significativamente superiori di leptina sono stati riscontrati solo nelle pazienti in postmenopausa con MetS rispetto alle coetanee sane, nelle pazienti obese rispetto a quelle non obese e nelle pazienti con MetS confrontate con donne con uno, due o nessun criterio per la
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Sindrome. I nostri risultati supportano il ruolo centrale dell'obesità e incoraggiano l'attenzione della ricerca su questi marcatori come predittori di diversi esiti avversi correlati all'obesità piuttosto che solo la loro quantificazione tra le donne categorizzate come avere o meno la MetS, una categoria soggetta a definizioni diverse.
La Grelina è un ormone peptidico di origine intestinale che stimola l’intake di cibo, l’adipogenesi e regola il metabolismo insulinico e glucidico in senso diabetogeno. I pazienti obesi, ed in particolare quelli con obesità viscerale, presentano livelli più bassi di grelina, così come i pazienti diabetici. La grelina sembra coinvolta anche nella patogenesi della MetS: basse concentrazioni di grelina sono associate, oltre all’obesità, all’ipertensione, all’IR, all’aumento della circonferenza addominale e allo sviluppo di aterosclerosi carotidea70. Anche da questo studio emergono valori di grelina significativamente ridotti nelle pazienti in postmenopausa con MetS così come nelle pazienti obese rispetto ai soggetti non obesi e nelle pazienti con MetS confrontate con donne con uno, due o nessun criterio per la Sindrome, probabilmente in risposta all’iperinsulinemia tipica di questi individui. Servono ulteriori studi in questo senso. La Visfatina è una proteina insulino-sensibilizzante prodotta principalmente dal tessuto adiposo. Le sue concentrazioni sono correlate con il grasso viscerale e aumentano nell’obesità. La visfatina possiede proprietà antidiabetiche e proinfiammatorie61. Gli effetti cardiovascolari della visfatina appaiono controversi, ma probabilmente contribuisce più al loro sviluppo che alla loro prevenzione. In uno studio precedente, non sono emerse differenze statisticamente significative nei livelli di visfatina nelle donne in postmenopausa con e senza MetS49. Altri studi, invece, hanno evidenziato
livelli aumentati di visfatina nei soggetti obesi, nei soggetti con T2DM e con MetS, suggerendo un possibile ruolo di questa adipochina nello sviluppo della
76
sindrome165,166. Nel nostro studio, livelli statisticamente significativi sono stati
riscontrati confrontando le pazienti in postmenopausa con e senza MetS e le pazienti con MetS con le donne con uno o nessun criterio per la Sindrome; abbiamo osservato livelli aumentati di visfatina anche nelle pazienti obese rispetto alle pazienti non obese, ma questi risultati non sono significativi. La Vaspina è un ormone insulino-sensibilizzante membro della famiglia degli inibitori delle serin-proteasi e viene espressa dagli adipociti maturi. Non è ancora chiaro se gli alti livelli di vaspina siano la causa di patologie cardiometaboliche o se in realtà esercitino un effetto protettivo in queste condizioni. I livelli di vaspina sono maggiori nel sesso femminile rispetto a quello maschile e tendono ad aumentare con l’età e gli stati dismetabolici, quali l’obesità, il T2DM e la MetS, enfatizzando il ruolo di questa adipochina nella progressione di patologie cardiometaboliche63. La somministrazione di vaspina ricombinante sembra migliorare la sensibilità insulinica e la tolleranza glucidica62,64. Nel nostro lavoro, invece, nelle donne sane e non obese i livelli di vaspina si riducono significativamente con l’avanzare dell’età e, quindi, con la menopausa. Evidentemente gli ormoni sessuali e la distribuzione del tessuto adiposo svolgono un ruolo complesso nella regolazione della secrezione di questa adipochina che resta ancora da chiarire. Nel nostro studio, inoltre, abbiamo osservato livelli significativamente aumentati di vaspina nelle pazienti in postmenopausa con MetS rispetto alle donne in pre-perimenopausa con MetS e rispetto alle coetanee sane, ma anche nelle pazienti obese in postmenopausa con MetS rispetto alle pazienti in pre e perimenopausa con MetS, suggerendo un possibile ruolo di vaspina nello sviluppo e nella progressione della sindrome. Anche se vaspina sembra avere un ruolo importante nello sviluppo dell’obesità e di MetS, resta ancora da chiarire se abbia un
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ruolo protettivo o causativo di queste condizioni. L’iperespressione di vaspina potrebbe essere un meccanismo di compenso associato all’obesità, all’IR e alla presenza di T2DM, indicando un possibile coinvolgimento di questa adipochina nella progressione delle alterazioni metaboliche e glucidiche e, quindi, nello svilupppo delle complicanze cardiovascolari.
L’Omentina-1 è un’adipochina che stimola l’uptake glucidico indotto dall’insulina e regola il metabolismo glucidico66. La disregolazione della sua secrezione pare giocare
un ruolo importante nello sviluppo di IR, infiammazione, disfunzione endoteliale e patologie cardiovascolari67. In studi precedenti, le concentrazioni di omentina-1 sono
ridotte nei pazienti con obesità, diabete e sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), con aumento del rischio cardiovascolare e contribuendo alla patogenesi della MetS68,69. Nel nostro studio, invece, abbiamo riscontrato livelli significativamente superiori di omentina-1 nelle pazienti con MetS in postmenopausa rispetto alle pazienti sane in pre-perimenopausa e nelle pazienti obese in postmenopausa rispetto alle pazienti obese in pre-peri-menopausa; aggiungendo tra i criteri di confronto la presenza o meno di MetS in questi due gruppi di pazienti, la significatività aumentava nettamente nelle pazienti obese in post-menopausa con MetS. Occorrono ulteriori studi per confermare o meno questi dati e chiarire il ruolo di questa adipochina nella MetS.
Per quanto riguarda le limitazioni del presente studio si può menzionare: (a) sebbene il campione era all'interno di una dimensione calcolata, sarebbe stato preferibile un gruppo più grande. Ciò non è stato possibile a causa dei costi della tecnologia multiplex; (b) le analisi sono state eseguite in singolo, quindi non abbiamo dati a conferma dei risultati ottenuti; (c) mancata misurazione degli analiti proposti e di altri
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(ad esempio, ormoni sessuali e tiroidei) nelle donne in pre, peri e postmenopausa, a fini di paragone, indipendentemente dalla presenza o meno di MetS. Il nostro programma di screening non ha incluso una valutazione dettagliata della dieta, che potrebbe influenzare l’intake calorico e lo sviluppo dei vari componenti della sindrome. Ulteriori studi dovrebbero includere un disegno longitudinale per determinare l'effetto del tempo sui livelli dei biomarcatori analizzati, dalla pre- alla postmenopausa, aggiustando le diverse variabili tra cui l'età, la presenza di MetS o i livelli di estradiolo, testosterone o SHBG. La prevalenza della MetS e del rischio cardiovascolare aumenta notevolmente dopo la menopausa. In questo senso, occorre migliorare la diagnosi della sindrome e cercare biomarkers a basso costo predittivi per il rischio cardiovascolare. Nonostante le limitazioni di cui sopra, in questo campione le donne in post-menopausa con MetS hanno mostrato livelli più elevati di insulina e adipochine. Questi erano principalmente legati all'obesità addominale e ad anomalie metaboliche e lipidiche. A questo proposito sono necessarie ulteriori ricerche biochimiche. Tuttavia, dato che l'obesità svolge un ruolo centrale, è opportuno promuovere programmi educativi incentrati sullo stile di vita e sui cambiamenti dietetici (interventi a costi contenuti) nella nostra popolazione ad alto rischio.
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VII- BIBLIOGRAFIA
80
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