GVHD acuta

La GVHD acuta rimane tutt’oggi la principale causa di mortalità precoce (prima di 100 giorni) dopo trapianto allogenico.

La definizione di GVHD acuta si basa su criteri clinici che possono essere con- fermati mediante la biopsia di uno degli organi bersaglio (cute, tratto gastrointe- stinale e fegato)84. La GVHD acuta insorge generalmente tra la prima settimana ed il secondo mese post-trapianto. All’esordio gli organi bersaglio risultano esse- re cute (81% dei pazienti), tratto gastrointestinale (54%) ed fegato (50%)85. Uno studio condotto da un gruppo dell’Università del Texas su 265 pazienti sot- toposti a trapianto di cellule staminali ha dimostrato che i fattori di rischio tradi- zionalmente associati all’insorgenza di GVHD acuta (età del ricevente e dose di cellule CD3+, CD4+, CD8+, CD34+ infusa col trapianto) non aumentano significa- tivamente l’incidenza della GVHD, mentre un primo trapianto autologo ha un si- gnificativo effetto protettivo per l’insorgenza della GVHD dopo il 14° giorno dal trapianto, ma non per la GVHD iperacuta86.

40

Tab.1.4: Principali manifestazioni cliniche di GVHD acuta

CUTE TRATTO

GASTROENTERICO FEGATO

Rash maculo-papuloso con dolore locale e/o prurito

Nausea Epatopatia colestatica

Bolle con desquamazio- ne

Diarrea (acquosa,

>500ml) Ittero presente o assente

Dolore addominale Incremento transaminasi

Diarrea ematica Anoressia

A causa della complessità del quadro clinico, spesso è difficile distinguere le ca- ratteristiche di una aGVHD da quelle di altre complicanze legate al trapianto, quali VOD, tossicità da farmaci e infezioni, e di conseguenza impostare un ap- propriamento regime di trattamento. Per queste ragioni è essenziale stabilire una diagnosi certa di aGVHD tramite prelievo bioptico di uno o più degli organi inte- ressati e avere conferma istopatologica.

41

Tab.1.5: Caratteristiche istopatologiche della aGVHD

Organo Caratteristiche istopatologiche

Cute

Infiltrazione lichenoide dell’epidermide e del derma superficiale con vacuolizzazione, apoptosi delle cellule dello strato basale

dell’epidermide.

Grado 1: Vacuolizzazione delle cellule basali epidermiche Grado 2: Necrosi cellulare isolata di cheratinociti

Grado 3: Aree confluenti di necrosi cheratinocitica, che formano bol- le

Grado 4: distruzione totale dell’epidermide

Fegato Endotelite, infiltrazione linfocitaria degli spazi portali, pericolangiti e

ostruzione dei dotti biliari

Intestino

Apoptosi dell’epitelio, accentuata nelle regioni a carattere rigenera- tivo, quali il fondo delle cripte intestinali. Con il termine “exploding-

crypts” si intendono le cellule epiteliali che, essendo in fase florida di

apoptosi, contengono vistosi vacuoli intracitoplasmatici carichi di frammenti nucleari derivanti da carioressi. Con l’aggravarsi della ma- lattia si aggiungono empiemi criptici, necrosi, perdita di cripte e ul- cere.

Grado 1: Rari corpuscoli apoptotici senza perdita di cripte Grado 2: Perdita di cripte isolata

Grado 3: Perdita sostanziale di cripte (almeno due cripte adiacenti) Grado 4: Cripte scarse o totalmente assenti. Estese ulcere.

L’interessamento della cute è generalmente il più frequente tra le varie manife- stazioni, e solitamente la cute è il primo organo coinvolto, in corrispondenza con l’attecchimento delle cellule del donatore. Si manifesta con rash generalizzato

42 maculo-papuloso, pruriginoso, che inizialmente coinvolge il palmo delle mani e la pianta di piedi e zone di frequente sfregamento, e che in seguito può estendersi a tutta la superficie corporea, ed assumere un aspetto bolloso; in casi gravi porta a desquamazione, con rischio molto incrementato di infezioni ad opera della flora batterica cutanea87.

L’interessamento intestinale provoca generalmente diarrea, tipicamente acquosa e verdastra, ma può determinare anche vomito, anoressia, dolore addominale o una combinazione di questi sintomi. La diarrea nella GVHD è secretoria e volu- minosa (>2 L al giorno). L’ulcerazione della mucosa provoca sanguinamento che si associa a una prognosi peggiore88, ma la mucosa può tuttavia essere coinvolta in maniera discontinua e questo può comportare l’assenza di lesioni all’esame istologico89.

Alla TC si osserva dilatazione luminale con assottigliamento della parete intesti- nale, specie a livello del piccolo intestino (“segno del nastro”); la presenza di li- velli idro-aerei è suggestivo di perforazione90. Le caratteristiche istologiche in- cludono ulcerazioni disomogenee, corpi apoptotici alla base delle cripte, ascessi criptici, perdita e assottigliamento dell’epitelio di superficie91.

Il danno epatico causato dalla GVHD può essere difficilmente distinguibile dalle altre cause di disfunzione epatica indotte dal trapianto di midollo osseo, quali la VOD, tossicità da farmaci, infezioni virali, sepsi e sovraccarico di ferro. Le carat- teristiche istologiche della GVHD epatica comprendono endotelite, infiltrazione linfocitaria degli spazi portali, pericolangiti e ostruzione dei dotti biliari92. Ad ogni modo, la biopsia epatica viene fatta raramente a causa della piastrinopenia che presentano i pazienti in seguito alla diagnosi, che porta ad un aumentato ri- schio di sanguinamento legato alla procedura, quindi spesso si fa diagnosi di esclusione.

La valutazione dell’entità della GVHD acuta si basa su un sistema di stadiazione che tiene contro del numero di organi/tessuti interessati e del grado di coinvolgi- mento. Il più diffuso è il Grading secondo Glusckberg93, con o senza valutazione

43 del performance status del paziente, che è stata successivamente rivisto dall’IBMTR.

Tab.1.6: Staging clinico della GVHD acuta

GRADO CUTE: rash maculo-papulare FEGATO: bilirubina (μmol/l) INTESTINO: diarrea (L/die) I Rash <25% 34-50 0,5-1 II Rash 25-50% 51-102 1-1,5 III Eritrodermia 103-255 1,5-2,5

IV Bolle, desquamazione >255 >2,5, dolore severo,

44

Tab.1.7: Sistema di grading complessivo secondo Glucksberg

GRADO Grado di interessamento d’organo

I Cute: da + a ++

II

Cute: da + a +++ Intestino e/o fegato: +

Lieve riduzione del performance status

III

Cute: da ++ a +++

Intestino e/o fegato: da ++ a +++

Marcata riduzione del performance status

IV

Cute: da ++ a ++++

Intestino e/o fegato: da ++ a ++++ Grave riduzione del performance status

La severità della GVHD è valutata in base all’interessamento dei tre organi prin- cipalmente coinvolti, si riconoscono 4 gradi: I (“mild”), II (“moderate”), III (“se- vere”), IV (“very severe”). La GVHD di grado III e IV ha la prognosi peggiore, con una sopravvivenza a 5 anni dal trapianto pari al 25% per il grado III e del 5% per il grado 494.

Sulla base dei meccanismi patogenetici noti, la prevenzione e il trattamento della GVHD sono basati su tre principali linee direttive: (1) utilizzo di regimi di condi- zionamento di intensità ridotta, come avviene nei regimi di condizionamento non mieloablativi, e l’introduzione nei regimi di preparazione dei pazienti anche del siero anti-timoglobulina (ATG) con lo scopo di ridurre l’incidenza del rigetto del- le cellule infuse; (2) modulazione della risposta delle cellule T del donatore attra- verso farmaci immunosoppressori quali Ciclosporina, Tacrolimus e Micofenolato mofetile, oppure rimozione delle cellule T (trapianto T-depleto) dall’inoculo mi- dollare; (3) blocco degli stimoli infiammatori e della fase effettrice, attraverso l’uso di Metilprednisone ad alte dosi, che rappresenta la prima linea terapeutica della GVHD acuta, o in alternativa la fotoaferesi extracorporea, gli anticorpi mo-

45 noclonali anti linfociti T come Alemtuzumab (anti CD52), che utilizzato in trial clinici di fase 2 ha ridotto l’incidenza di aGVHD e cGVHD dopo trapianto ad in- tensità ridotta95.