Parte I. L’accesso ai farmaci biotecnologici nel Servizio Sanitario Nazionale
7. Influenza dell’espansione di indicazione sull’accesso ad alcuni farmaci biotecnologici
L’andamento dei volumi e della spesa di una farmaco è influenzato da diversi fattori. Tra questi, per un farmaco già in commercio, l’approvazione di una nuova indicazione rappresenta una possibilità di espansione verso un nuovo target di pazienti. L’estensione di indicazione può essere riferita alla stessa patologia (ad esempio passaggio dalla seconda alla prima linea di trattamento oppure da un sottotipo tumorale ad un altro) oppure ad una malattia differente. Questo fenomeno si è verificato più frequentemente per i farmaci biotecnologici (es. anti-TNF ) dato che il target biomolecolare sul quale agiscono, spesso è comune a più patologie.
Di seguito sono riportate alcune considerazioni circa i trend di spesa e volumi per i 25 farmaci biotecnologici (su 98 totali considerati; 26%) che hanno avuto un’estensione di indicazione tra il 2009 e il 2011 a livello europeo (Allegato 2), il cui effetto può quindi essere visibile nel periodo oggetto dell’analisi (2009-2012). Occorre comunque considerare che tra il rilascio dell’autorizzazione europea e la pubblicazione della determina di prezzo e rimborso da parte di AIFA possono intercorrere tra i 9 e gli 11 mesi (Efpia 2010; FAVO 2012).
La Tabella 11 mostra il tasso di crescita di volumi e valori per i farmaci che hanno ricevuto almeno un'estensione di indicazione nel periodo 2009-2011, in confronto con i farmaci per i quali non sono state approvate nuove indicazioni, e con il mercato dei biotecnologici in generale. A fronte di una crescita della spesa totale del 6,4%, notiamo come la spesa per i farmaci biotecnologici con estensione sia cresciuta ad un tasso nettamente superiore (12,4%). Similmente i volumi del mercato biotecnologico sono cresciuti del 3%, mentre i soli farmaci con estensione hanno avuto una crescita superiore all’11%.
Tabella 11 - Tasso di crescita 2009-2012 della spesa e dei volumi per farmaci biotecnologici a seconda della presenza o meno di estensione di indicazione
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Nei paragrafi seguenti vengono descritti alcuni esempi significativi in cui l’estensione di indicazione (spesso combinata con l’entrata sul commercio di uno o più competitor) marca un cambiamento del trend di consumi e spesa per quella molecola.
Caso 1: rituximab
Il rituximab (Mabthera®) è un anticorpo monoclonale utilizzato per la cura dell’artrite, della leucemia linfatica cronica e del linfoma non Hodgkin delle cellule B. Esso mostra complessivamente un trend in crescita sia in termini di volumi che di spesa, con una leggera flessione tra il 2010 e il 2011 (Figura 8). Questa può essere forse dovuta all’approvazione EMA del competitor golimumab (Simponi®) nell’ottobre del 2009. Il Simponi è entrato infatti nel mercato italiano nel 2010 (Determinazione n. 427 del 4 agosto6). La ripresa tra il 2011 e il 2012 nel trend relativo a rituximab potrebbe essere dovuta all’approvazione per la molecola di un'espansione di indicazione avvenuta nel dicembre 2010 (terapia di mantenimento indicata per il trattamento di pazienti con linfoma follicolare che rispondono alla terapia di induzione).
Figura 8 - Andamento dei volumi e della spesa di rituximab
Fonte: dati IMS Health e EMA
6 http://AIFA-dermo.agenziafarmaco.it/determina_simponi.pdf 4,5% 2,7% 4,1% 5,8% 3,9% 5,1% 100 150 200 250 2009 2010 2011 2012 U MF, 0 0 0 -EU R, m ln Volumi, 000 Spesa, mln entrata Golimumab (approvazione EMA 10/2009) espansione di indicazione (EMA 12/2010)
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Caso 2: ranibizumab, bevacizumab e pegaptanib
Il ranibizumab (Lucentis®) è stato approvato nel 2007 per il trattamento della degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all’età. Il bevacizumab (Avastin®) è stato utilizzato in modalità off-label per la cura di questa patologia e può quindi essere considerato, almeno parzialmente, un competitor7. Avastin® comporta una spesa per UMF di 624 euro contro i 1.022 euro di Lucentis® nel 2012. Per uso intravitreale, inoltre, le fiale di Avastin® disponibili in commercio per gli utilizzi approvati possono essere frazionate in dosi più piccole8; di conseguenza, il costo effettivo per unità risulta minore. Avastin ha rappresentato quindi un competitor molto forte nei confronti del ranibizumab.
Nel 20109 e nel 201110 il ranibizumab ha avuto due estensioni di indicazione che ne permettono l’uso per la cura di degenerazioni maculari indotte da altre condizioni oltre all’età. Nell’aprile11
, ottobre12 2011, e poi a settembre 201213 anche il bevacizumab ha avuto delle estensioni di indicazione relative però al suo utilizzo nella cura del tumore della mammella e delle ovaie.
Come evidente dalla Figura 9 i volumi di ranibizumab sono cresciuti visibilmente nel periodo 2009-2012 (+69% tra il 2009-2010, +48% nel 2010-2011 e +34% nel 2011-2009-2012) mentre quelli di bevacizumab hanno subito un calo a partire dal 2010 con un’ulteriore diminuzione del 3% nel corso del 2011. Questo in parte può essere attribuito ad una maggiore penetrazione del mercato da parte di ranibizumab, anche se dinamiche in altre aree terapeutiche in cui bevacizumab ha indicazioni potrebbero essere di pari importanza.
7
Attorno all’uso di Avastin per la degenerazione maculare sono nate numerose controversie che coinvolgono le aziende farmaceutiche produttrici di Lucentis e Macugen, l’AIFA e , in parte, la Regione Emilia-Romagna. Non possiamo escludere che i diversi provvedimenti che si sono susseguiti nel tempo non abbiano influenzato le vendite di bevacizumab.
8 “Bevacizumab e ranibizumab a confronto nella degenerazione maculare”, Farmacovigilanza http://www.farmacovigilanza.eu/it/node/976, data ultimo accesso: maggio 2013.
9
“Trattamento della diminuzione visiva causata dall’edema maculare diabetico (DME)”.
10
“Trattamento della diminuzione visiva causata dall’edema maculare secondario ad occlusione venosa retinica (RVO di branca o RVO centrale)”.
11
“Bevacizumab in combinazione con capecitabina è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico, per cui una terapia con altri regimi chemioterapici, inclusi quelli a base di taxani o antracicline, non è considerata appropriata”.
12
“Bevacizumab, in combinazione con carboplatino e paclitaxel è indicato per il trattamento in prima linea del carcinoma ovarico epiteliale, del carcinoma alle tube di Falloppio o del carcinoma peritoneale primario in stadio avanzato (stadio III B, III C e IV, secondo la Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO)) in pazienti adulti”.
13
“Bevacizumab, in combinazione con carboplatino e gemcitabina è indicato nel trattamento di pazienti adulti con prima recidiva di carcinoma platino–sensibile ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o nel carcinoma peritoneale primario che non hanno ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori VEGF o altri agenti mirati al recettore VEGF.
Centro Studi e Ricerche sulle Biotecnologie Sanitarie e Settore Biotech- Report 2013 Pag. 46 Figura 9- Andamento dei volumi di bevacizumab e ranibizumab
Fonte: nostra elaborazione su dati IMS Health e EMA
Infine, è interessante osservare nello stesso periodo l’andamento di un altro farmaco per il trattamento della degenerazione maculare, il pegaptanib (Macugen®; Figura 10). Nel 2010 sia i volumi che la spesa calano di un quinto rispetto al 2009, forse per effetto dell’estensione di indicazione di Lucentis®. Certamente il trend per pegaptanib era già in calo tra il 2009 e il 2010, ma una diminuzione consistente (65%) avviene tra il 2011 e il 2012, successiva alle due espansioni di indicazione di Lucentis®.
Figura 10- Andamento dei volumi e della spesa di Pegaptanib
Fonte: nostra elaborazione su dati IMS Health e EMA
2% -3% -3% 69% 48% 34% 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 2009 2010 2011 2012 UM F, 00 0 Bevacizumab Ranibizumab espansione di indicazione di Ranibizumab (EMA 03-2011, RVO) espansione di indicazione di Ranibizumab (EMA 10-2010, DME)
Due espansioni di indicazione (EMA 4-2011 e 9-2011) Espansione di indicazione (EMA 9-2012) -20% +18% -65% -20% 16% -65% 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 2009 2010 2011 2012 U MF , 0 0 0 -EU R, m ln Volumi, 000 Spesa, mln espansione di indicazione di Ranibizumab (EMA 03-2011, RVO) espansione di indicazione di Ranibizumab (EMA 10-2010, DME)
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Caso 3: trastuzumab, lapatinib e bevacizumab
Trastuzumab, lapatinib e bevacizumab annoverano tra le loro indicazioni il trattamento del carcinoma mammario. I primi due farmaci sono indicati per la cura del carcinoma HER2 positivo e agiscono con meccanismi inibitori simili che hanno come target proprio il recettore HER2, responsabile della crescita cellulare. Bevacizumab, anch’esso utilizzato per diversi tipi di tumore tra cui quello al seno, contrasta invece il fattore vascolare di crescita endoteliale (VEGF), bloccando il processo di angiogenesi, ovvero la crescita di nuovi vasi sanguigni nella zona tumorale.
I consumi di trastuzumab-Herceptin® mostrano un trend in crescita tra il 2009 e il 2011 (+9% e +12%), seguito da un periodo di stallo nell’ultimo anno.
Nello stesso periodo lapatinib-Tyverb® ha incrementato i propri volumi, con un aumento del 161% tra il 2009 e il 2010, stabilizzandosi intorno al 5-6% negli anni successivi. Sono in calo dal 2010 invece i consumi di bevacizumab-Avastin®.
Le ulteriori espansioni di indicazione di bevacizumab-Avastin® (in particolare quella dell’aprile 2011 riferita al cancro al seno14) non sembrano avere un impatto forte sulle vendite di trastuzumab-Herceptin® (sostanzialmente ferme nonostante le espansioni di indicazione). Quest’ultimo è forse più in diretta competizione con lapatinib-Tyverb® per via della somiglianza dei meccanismi di azione. E’ interessante notare come questi farmaci non si escludano mutuamente e quindi non siano considerabili dei veri e propri competitor; esistono infatti trial clinici che stanno sperimentando ad esempio l’utilizzo di lapatinib in combinazione con bevacizumab15
o bevacizumab con trastuzumab16
14
“Bevacizumab in combinazione con capecitabina è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico, per cui una terapia con altri regimi chemioterapici, inclusi quelli a base di taxani o antracicline, non è considerata appropriata”.
15
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00444535
Centro Studi e Ricerche sulle Biotecnologie Sanitarie e Settore Biotech- Report 2013 Pag. 48 Figura 11 - Andamento dei volumi per bevacizumab, trastuzumab e lapatinib (UMF,000)
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