Le linee-guida europee in materia di biosimilari

L’Unione Europea (UE) ha ricoperto un ruolo pionieristico nel campo dei farmaci biosimilari e della loro regolamentazione fin dall’autorizzazione all’immissione in commercio del primo farmaco biosimilare - Omnitrope® (ormone della crescita o somatropina) - avvenuta nell’aprile 2006. L’EMA è stato il primo ente regolatorio ad aver istituito un quadro normativo specifico per i biosimilari, ed ha successivamente spinto numerosi altri Paesi extra-europei (Australia, Canada, Giappone, USA, Singapore, Sudafrica, nonché l’Organizzazione mondiale della Sanità, OMS) ad adottare misure specifiche per regolamentare l’uso di questi prodotti.

La procedura europea di registrazione dei farmaci biotecnologici è centralizzata e prevede il rilascio di un’unica AIC, valida in tutti i paesi membri dell’UE e fondata su un’unica valutazione. L’AIC per i biosimilari è subordinata allo svolgimento di prove precliniche e cliniche, non richieste per i generici: l’approccio europeo si fonda sul fatto che, se la sostanza attiva non è identica all’originatore, non è possibile sapere se la sua attività biologica “in vivo” sarà la stessa. Ne consegue la necessità di dimostrare che il profilo di qualità, sicurezza ed efficacia sia simile a quello del farmaco originatore. Questa complessa procedura è nota come “esercizio di comparabilità”. Dopo che EMA nel 2005 ha emanato le prime linee-guida generali per i biosimilari (Tabella 1), il tema dell’esercizio di comparabilità è stato approfondito nel 2006 con due linee-guida specifiche, seguite da altre per singoli principi attivi: insulina, ormone della crescita, G-CSF, interferone α, eparine a basso peso molecolare, eritropoietina e, più recentemente, anticorpi monoclonali, eparine a basso peso molecolare, interferone β e gli ormoni follicolo-stimolanti biotecnologici. Ciò – unitamente alle scadenze brevettuali - ha permesso di commercializzare fino ad oggi tredici biosimilari, di cui otto in vendita in Italia³¹ (Tabella 2). Le classi di molecole ora sul mercato comprendono ormone della crescita (somatropina), G-CSF (filgrastim) ed eritropoietina (epoetina α e zeta, due differenti isoforme della stessa molecola, approvate per le medesime indicazioni). Per quanto riguarda gli otto biosimilari in vendita in Italia (una somatropina, tre epoetine e quattro filgrastim) lo sconto medio negoziato con AIFA rispetto all’originatore è del 22,7%, e varia dal 39% della somatropina al 15% del filgrastim.

31

Fino al 20 aprile 2011 i biosimilari approvati dall’EMA erano quattordici; in tale data l’EMA ha emesso un comunicato nel quale informava della richiesta di Ratiopharm GmbH di ritirare dal mercato il proprio biosimilare denominato “Filgrastim ratiopharm”. La richiesta è stata accettata e l’AIC ritirata. In ogni caso, Filgrastim ratiopharm non era stato ancora commercializzato in alcun stato membro dell’UE (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2011/07/WC500109157.pdf, ultimo accesso: 31 gennaio 2013).

Centro Studi sulle Biotecnologie Sanitarie e Settore Biotech – Report 2013 Pagina 118 Tabella 1 - Linee-guida EMA sui biosimilari

Linee-guida generali

Documento Titolo Referenza Data di

pubblicazione

Draft guideline/concept

paper

Similar biological medicinal products CHMP/437/04 rev. 1

mag-13

Draft guideline/concept

paper

Revision of the guideline on similar biological medicinal products containing

biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and non-clinical issues

EMA/CHMP/BMW P/572828/2011 rev. 1 giu-13 Draft guideline/concept paper

Revision of the guideline on similar biological medicinal products containing

biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues

EMA/CHMP/BWP/ 247713/2012

mag-12

Adopted guideline Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as

active substance: non-clinical and clinical issues

EMEA/CHMP/BM WP/42382/2005

feb-06

Adopted guideline Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as

active substance: quality issues

EMEA/CHMP/BW P/49348/2005

feb-06

Adopted guideline Similar biological medicinal products CHMP/437/04 set-05

Linee guida specifiche

Documento Titolo Prodotti Referenza Data di

pubblicazione

Adopted guideline

Similar biological medicinal products containing recombinant

follicle stimulation hormone

Recombinant follicle stimulation hormone CHMP/BMWP /671292/2010 mar-13 Adopted guideline

Similar biological medicinal products containing recombinant

interferon beta Recombinant interferon beta CHMP/BMWP /652000/2010 mar-13 Draft guideline/con cept paper

Non-clinical and clinical development of similar biological

medicinal products containing low-molecular -weight heparins

Lowmolecular -weight heparins EMEA/CHMP/ BMWP/118264 /2007 rev. 1 gen-13 Draft guideline/con cept paper

Revision of the guideline on non-clinical and non-clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant

human insulin and insulin analogues

Recombinant human insulin and

insulin analogues EMA/CHMP/B MWP/32775/2 005 dic-12 Concept paper and draft guideline

Similar biological medicinal products containing monoclonal

antibodies: non-clinical and clinical issues Monoclonal antibodies EMA/CHMP/B MWP/403543/ 2010 giu-12 Adopted guideline

Similar biological medicinal products containing recombinant

erythropoietins Recombinant erythropoietins EMEA/CHMP/ BMWP/301636 /08 apr-10

Centro Studi sulle Biotecnologie Sanitarie e Settore Biotech – Report 2013 Pagina 119

Adopted guideline

Non-clinical and clinical development of similar medicinal

products containing recombinant interferon alpha Recombinant interferon alpha EMEA/CHMP/ BMWP/102046 /2006 giu-09 Adopted guideline

Similar biological medicinal products containing low-molecular-weight heparins Low-molecular-weight heparins EMEA/CHMP/ BMWP/118264 /2007 apr-09 Adopted guideline

Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance:

non-clinical and non-clinical issues - Guidance on biosimilar medicinal

products containing recombinant G-CSF Recombinant G-CSF EMEA/CHMP/ BMWP/31329/ 2005 feb-06 Adopted guideline

Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance:

non-clinical and non-clinical issues - Guidance on biosimilar medicinal

products containing somatropin

Somatropin EMEA/CHMP/ BMWP/94528/ 2005 feb-06 Adopted guideline

Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance:

non-clinical and non-clinical issues - Guidance on similar medicinal products containing recombinant

human insulin Recombinant human insulin CHMP/BMWP /32775/2005 feb-06

Centro Studi sulle Biotecnologie Sanitarie e Settore Biotech – Report 2013 Pagina 120 Tabella 2 - Farmaci biosimilari approvati da EMA e farmaci biosimilari commercializzati in Italia.

Principio attivo

Nome commerciale

Titolare AIC Farmaco originatore Data rilascio AIC (UE) Data rilascio AIC (Italia) Prezzo al pubblico/UI° (euro) biosimilare Prezzo al pubblico/UI° (euro) originatore Sconto

Somatropina Omnitrope Sandoz GmbH Genotropin (Pfizer) 12/4/06 29/10/07 24,1 39,4 -39,0%

Somatropina Valtropin BioPartners GmbH Humatrope (Eli Lilly) 24/4/06 - - -

Epoetina α Epoetina α Hexal Hexal AG Eprex/Erypo (Janssen-Cilag)

28/8/07 - - -

Epoetina α Abseamed Medice Arzneimittel Putter GmbH & Co KG

Eprex/Erypo (Janssen-Cilag)

28/8/07 3/11/08 14,1 16,5 -15,0%

Epoetina α Binocrit Sandoz GmbH Eprex/Erypo (Janssen-Cilag)

28/8/07 29/10/07 14,1 16,5 -15,0%

Epoetina z Silapo Stada R & D AG Eprex/Erypo (Janssen-Cilag)

18/12/07 - - -

Epoetina z Retacrit Hospira UK Ltd Eprex/Erypo (Janssen-Cilag)

18/12/07 6/11/08 14,1 16,5 -15,0%

Filgrastim Biograstim CT Arzneimittel GmbH Neupogen-Granulokine (Amgen)

15/9/08 - - -

Filgrastim Ratiograstim Ratiopharm GmbH Neupogen-Granulokine (Amgen)

15/9/08 16/3/09 96,0 128,0 -25,0%

Filgrastim Tevagrastim Teva Generics GmbH Neupogen-Granulokine (Amgen) 15/9/08 1/11/09 96,0 128,0 -25,0% Filgrastim Filgrastim Ratiopharm* Ratiopharm GmbH Neupogen-Granulokine (Amgen) 15/9/08

Filgrastim Filgrastim Hexal Hexal AG Neupogen-Granulokine (Amgen)

6/2/09 - - -

Filgrastim Zarzio Sandoz GmbH Neupogen-Granulokine (Amgen)

6/2/09 1/11/09 99,8 128,0 -22,0%

Filgrastim Nivestim Hospira UK Ltd Neupogen-Granulokine (Amgen)

8/6/10 8/6/10 95,2 128,0 -25,6%

Sconto medio -22,7%

* Farmaco ritirato dal commercio il 20 Aprile 2011 (cfr. Nota ³²). Fonte: nostra elaborazione su dati EMA e www.torrinomedica.it (ultimo accesso: 30 giugno 2013) ° UI = Unità Internazionale

32

Fino al 20 aprile 2011 i biosimilari approvati dall’EMA erano quattordici; in tale data l’EMA ha emesso un comunicato nel quale informava della richiesta di Ratiopharm GmbH di ritirare dal mercato il proprio biosimilare denominato “Filgrastim ratiopharm”. La richiesta è stata accettata e l’AIC ritirata. In ogni caso, Filgrastim ratiopharm non era stato ancora commercializzato in alcun stato membro dell’UE.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2011/07/WC500109157.pdf (ultimo accesso 31 gennaio 2013).

Centro Studi e Ricerche sulle Biotecnologie Sanitarie e Settore Biotech - Rapporto 2013 Pag. 121