4. UTILIZZO CLINICO GENERALE DEGLI INIBITOR
4.4 Inibitori dell’Anidrasi Carbonica utilizzati nel trattamento dell’obesità
L'obesità è una comune malattia metabolica, dovuta a fattori genetici, influenze ambientali e fattori sociali, è una vera e propria patologia caratterizzata da un eccesso di tessuto adiposo nelle cellule che può causare un elevato rischio di avere malattie di varia natura: malattie cardiovascolari, diabete, ipertensione, problemi respiratori, osteoartrite e alcuni tipi di cancro.Inoltre, l'obesità ha anche importanti conseguenze psicologiche, come il basso livello di autostima e depressione clinica. In Italia, in Europa e nel mondo se si valutano le statistiche si capisce quanto diffusa sia ormai questa patologia che colpisce tutta la popolazione, circa 1 miliardo di persone nel mondo sono sovrappeso, di cui 300 milioni clinicamente obese (come dimostra il grafico, figura 30).
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La maggior parte dei farmaci utilizzati per contrastare l’obesità ha gravi effetti collaterali, soprattutto a livello cardiovascolare e sul sistema nervoso centrale e ciò è causa di un utilizzo limitato. Diversi studi hanno dimostrato che i CAI hanno un potenziale come farmaci antiobesità, in particolare le isoforme CA-VA e VB, sono espresse a livello mitocondriale e sono coinvolti in diversi processi di biosintesi come l’ureagenesi, gluconeogenesi e litogenesi sia nei vertebrati, ad esempio i roditori che invertebrati, come le locuste[34]. Questi isoenzimi rivestono un ruolo
importante nell’approvvigionamento di HCO3-, che prende parte, come substrato ai
processi biosintetici che coinvolgono la piruvato carbossilasi (PC), l’acetil-Co-A carbossilasi (ACC) e la carbomoilfosfato sintetasi I-II, l’HCO3- viene assicurato
principalmente dalla reazione catalitica che coinvolge gli isoenzimi di CA. Il piruvato viene carbossilato ad ossalacetato in presenza di HCO3- e PC. Il
bicarbonato necessario per questo processo è generato dagli isoenzimi mitocondriali CA-VA e/o CA-VB. L’acetil-CoA nel mitocondrio reagisce come l’ossalacetato portando al citrato, il quale viene poi traslocato nel citoplasma mediante l’azione del trasportatore tricarbossilato. Nel citosol, viene scisso rigenerando ossalacetato e acetil-CoA. Quest’ultimo è utilizzato per la litogenesi de novo. Il bicarbonato necessario in questa fase è fornito dalla conversione della CA- II di CO2 in bicarbonato all’interno del citosol[34].
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Figura 31 Trasferimento di gruppi acetilici dai mitocondri al citosol (come citrato)
per la fornitura di substrato per la lipogenesi.[34]
Il Topiramato (TPM) (Figura 32), farmaco antiepilettico, possiede potenti effetti anticonvulsivanti a causa di un meccanismo d’azione multifattoriale: blocco dei canali al Na+ e dei recettori AMPA/ kainato (acido α-ammino-3-idrossi-5-metil-4- isossazolo-propionico), ritenzione di CO2 secondaria all’inibizione dei globuli rossi
e degli isoenzimi CA del cervello; aumento di trasmissione del sistema GABAA–
ergico. Gli effetti collaterali di questo farmaco includono cambiamenti d’umore, perdita della memoria, parestesia e calcoli renali.
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Figura 32. Topiramato (TPM)
L’osservazione clinica dei pazienti obesi trattati con il farmaco TPM ha evidenziato una marcata riduzione del peso corporeo, ha costituito il punto di partenza per lo studio delle CA come bersagli per il trattamento dell’obesità, anche se non è stata fornita ancora alcuna spiegazione farmacologica. E’ stato così dimostrato che il TPM è un potente inibitore di diversi isoenzimi CA come CA II,VA,VB,VI,VII, e XIII. In particolare è un inibitore efficace per CA-II, VA e VB con valori di Ki
rispettivamente di 10,63 e 30nM. Studi cristallografici del complesso TPM (Figura 33) con CA-II hanno chiarito le interazioni molecolari che spiegano l’elevata affinità di questo composto per il sito attivo della CA. Successivamente, sono stati condotti studi di dinamica molecolare sull’addotto TPM CA-II che hanno dimostrato una modalità di legame simile anche con l’isoenzima CA-V.
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Figura 33 L’immagine riporta la regione del sito attivo del complesso C-II/TPM,
si osserva l’atomo di azoto della frazione solfonammidica deprotonata di TPM coordinato allo ione zinco dell’enzima.
La zonisamide (ZNS) (Figura 34) è un altro farmaco antiepilettico usato come terapia aggiuntiva nei parziali attacchi refrattari. ZNS mostra un ampio spettro di attività anticonvulsivanti ed è risultato efficace in diversi tipi di convulsioni. Studi clinici recenti, hanno mostrato un potenziale uso terapeutico di ZNS nel dolore neuropatico, nei disturbi bipolari, nell’emicrania, nell’obesità, nelle malattie legate al cibo e nel morbo di Parkinson.
Figura 34. Zonisamide (ZNS)
La zonisamide è una solfonammide alifatica che inibisce fortemente anche le CAs citosoliche e mitocondriali coinvolte nella litogenesi. Inoltre, in combinazione con una dieta a basso contenuto calorico (deficit di 500 Kcal al giorno), la zonisamide
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produce un’ulteriore perdita di peso medio di 5 Kg rispetto alla sola dieta in pazienti obese di sesso femminile[35]. Attualmente le terapie farmacologiche
approvate sono associate a una perdita di peso minore del 5% e sono spesso scarsamente tollerate, lasciando la chirurgia bariatrica l'unica efficace, ma invasiva, terapia per l'obesità. Questi risultati hanno incentivato le indagini sulle farmacoterapie di combinazione, come Qnexa, per colmare questa lacuna terapeutica e garantire una perdita di peso sufficiente e duratura maggiore del 10%. Qnexa (VI-0521) è una combinazione a dose fissa di Fentermina e Topiramato sintetizzata dalla Vivus Inc. come potenziale farmaco per il trattamento dell’obesità. L'efficacia di Qnexa è stata valutata attraverso due studi clinici randomizzati (OB-302 e OB-303), in doppio cieco, controllati con placebo a 56 settimane in trials clinici di fase III: ne è risultata un’efficace perdita di peso e il mantenimento della perdita di peso se associato con dieta ed esercizio fisico. Gli effetti avversi riscontrati però, sono stati la ragione principale per il mancato completamento dello studio; in particolare, sono stati registrati effetti avversi cardiovascolari e un potenziale effetto teratogeno [35].