La comunicazione cellula-cellula o quorum sensing (QS) è un fenomeno comune nei batteri ed è usata per coordinare l’espressione genica all’interno delle singole popolazioni.
Il suo uso da parte dei batteri patogeni per regolare i geni che promuovono invasione, difesa e diffusione è stato ben documentato (La Sarre e Federle, 2013).
Con l’emergenza dei patogeni antibiotico-resistenti, c’è un grande bisogno di sviluppare strategie terapeutiche alternative.
Un approccio contro la virulenza, in cui è implicato il meccanismo di quorum sensing, rappresenta una via percorribile per manipolare i processi batterici.
L’identificazione e lo sviluppo di composti chimici ed enzimi che facilitino l’inibizione di quorum-sensing (QSI) potrebbe essere una terapia efficace
contro alcuni, non necessariamente tutti i batteri patogeni (LaSarre e Federle, 2013).
Inoltre, costituirebbe una nuova terapia in grado di minimizzare la pressione selettiva che riguarda la resistenza.
Bloccare la comunicazione cellula-cellula è una tattica efficace per distruggere la cooperazione tra individui o gruppi.
Le conoscenze acquisite negli ultimi quaranta anni sul fatto che i batteri beneficiano comunemente di interazioni sociali e sistemi di segnalazione intercellulare rappresenta un’opportunità di interferire con la loro abilità di coordinare gli sforzi di invadere i loro ospiti umani, animali e vegetali. In molti casi, le risposte che dipendono dai segnali QS sono quelli che contribuiscono direttamente alla patogenesi attraverso la produzione sincronizzata di determinanti di virulenza, come tossine, proteasi e altri fattori in grado di sfuggire il sistema immunitario.
Inoltre, QS può contribuire ai comportamenti che abilitano i batteri a resistere ai composti antimicrobici come la costituzione di biofilm.
Se questi sforzi di coordinazione fossero bloccati, i batteri perderebbero la loro abilità di organizzare assalti alle difese dell’ospite o sarebbero meno in grado di formare strutture comunitarie organizzate che promuovono la patogenesi.
Per molti batteri, lavorare insieme come un gruppo fornisce loro i mezzi per costruirsi un sistema di difesa o di aggressione che le singole cellule batteriche mai potrebbero avere.
Bloccare le interazioni tra batteri, li forzerebbe a restare isolati e come cellule individuali sarebbero molto più vulnerabili.
Un grande vantaggio di usare come target il sistema di QS è basato sulla premessa che un trattamento che non sopprima la crescita di una cellula, non esercita una pressione selettiva nello sviluppo di resistenza al trattamento.
QS non è un processo essenziale e QS-mutanti in generale non hanno mostrato difetti di crescita.
Tutti i sistemi di QS utilizzano piccole molecole-segnale secrete, conosciute come auto-induttori.
I più comuni auto-induttori studiati appartengono ad una delle tre seguenti categorie e sono illustrati in figura 10:
• Lattoni di omoserina acilati, usati dai Gram– (a volte chiamati anche autoniduttori-1)
• Peptdidi-segnale, usati dai Gram+
• Autoinduttori-2, usati sia da Gram– che da Gram+.
Esistono anche altri segnali di QS che includono lo Pseudomonas quinolone signal e sicuramente nuove molecole saranno scoperte mano a mano che gli studi su altre specie batteriche avanzeranno.
Una volta che sono stati sintetizzate, queste molecole generalmente diffondo liberamente (più raramente usano sistemi di trasporto) al di fuori delle cellule batteriche e si accumulano nell’ambiente circostante.
Raggiunta, poi, una determinata concentrazione critica, l’interazione fra gli auto-induttori e gli specifici recettori situati all’esterno dei batteri contigui, scatena una serie di eventi che hanno come risultato la creazione di biofilms e l’incremento della virulenza.
Fig. 10 Esempi di molecole-segnale (auto-induttori)
In figura 11 sono rappresentati schematicamente i complessi network di QS in alcune specie batteriche.
Sebbene ciascun circuito di QS utilizzato da un dato batterio sia unico, tutti i sistemi di QS condividono un meccanismo che riguarda la produzione del segnale, l’accumulo e la sua rilevazione.
L’ inibizione del sistema di QS può, quindi, riguardare la degradazione o inattivazione del segnale tramite enzimi come lattonasi, acilasi o
ossidoreduttasi, l’inibizione nella biosintesi dei segnali o l’inibizione del sistema di rilevamento del segnale stesso.
Furanoni bromidrati (fig. 12), estratti dall’ alga marina Delisea pulchra, sono stati tra i primi riconosciuti come piccole molecole inibitrici di QS, sebbene la loro tossicità costituisca un limite per la loro commercializzazione(Gao et al., 2003).
Fig. 12 Bromo-furanone estratto da D. pulchra
Altri prodotti naturali estratti da piante superiori come piselli, riso, soia e pomodori producono sostanze che sono in grado di interferire col sistema di comunicazione fra batteri QS (Gao et al., 2003).
Sebbene i metaboliti secondari che sono stati oggetto di ricerca in questi studi di inibizione di QS esibiscano un ampio range di proprietà, esercitano anche stress metabolico elevato per cui, come per i furanoni, la loro tossicità rimane un blocco per l’ uso terapeutico e commerciale.
Un’estratto da Streptomyces isolato dal suolo contenente il polipeptide triciclico siamicina (fig. 13) è stato in grado di bloccare la produzione di gelatinasi in Enterococcus faecalis a concentrazioni sub-inibitorie della crescita (la produzione di gelatinasi è regolata dal sistema di QS ed è implicata nella creazione di biofilms) (Nakayama et al., 2007).
Similmente, è stato identificato un dipeptide ciclico (fig. 14) estratto da Lattobacillus reuterii che inibisce il sistema di comunicazione in Staphylococcus ssp. (Li et al., 2011).
Fig. 14 Dipeptide estratto da L. reuteri
Come meccanismo adattativo dell’evoluzione, molte piante producono metaboliti che regolano la crescita di microbi e sono stati usati tradizionalmente nel trattamento delle infezioni batteriche.
Ajoene dall’aglio (fig. 15), catechine da Combretum albiflorium, e iberina dal rafano sono in grado di inibire il sistema di QS (Gurpreet et al., 2015).