L’IMMUNOSENESCENZA - UNIVERSITA DEGLI STUDI DI GENOVA

Immunosenescenza e INFLAMMAGING

L’invecchiamento è caratterizzato, tra le altre cose , da un complesso processo di senescenza cellulare che coinvolge sia l’immunità innata che quella adattiva, chiamata immunosenescenza, associata ad un’infiammazione cronica di basso grado chiamata Inflammaging³⁵. Il concetto di inflammaging è stato introdotto nel 2000 dal professor Franceschi, ed è una concettualizzazione dei cambiamenti immunitari che avvengono nell’età adulta. Questa concettualizzazione ha permesso di considerare questo processo proinfiammatorio come un adattamento che potrebbe eventualmente portare a conseguenze benefiche o dannose. Questa dicotomia è influenzata sia dalla genetica che dall'ambiente. A seconda di quale strada prevale in un individuo, il risultato può essere una longevità sana o un invecchiamento patologico gravato da malattie legate all'invecchiamento.³⁶ IL concetto di inflammaging viene utilizzato quindi per riferirsi ad un progressivo aumento del livello ematico di citochine infiammatorie e proteine accompagnato da una perdita di immunità protettiva nell'invecchiamento.

L'”infiammazione benefica” che agisce per eliminare gli agenti patogeni dannosi all'inizio della vita diventa dannosa in età avanzata. L'inflammaging è caratterizzato

da un graduale aumento dei mediatori proinfiammatori, tra cui il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), l'interleuchina-6 (IL-6) e IL-1, che presumibilmente viene prodotta a causa della stimolazione antigenica continua dell’età.³⁷L’immunosenescenza è definita invece come l’invecchiamento fisiologico di tutto il sistema immunitario, anche se il sistema che viene ad essere maggiormente intaccato è quello adattivo³⁵. A livello cellulare, le cellule senescenti, accumulandosi con l'età, vengono arrestate nel loro ciclo, ma sono ancora attive, anche se funzionalmente disregolate e influenzano il loro microambiente secernendo fattori di segnalazione solubili (interleuchine, chemiochine, fattori di crescita) o proteine insolubili/componenti extracellulari. Questi costituiscono il cosiddetto fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP) che esercita un effetto pro-infiammatorio paracrino.³⁵L’infiammazione può essere inoltre accelerata e aggravata da infezioni persistenti (CMV;EBV;HIV) oltre che da una predisposizione genetica³⁸. Questa infiammazione cronica è considerata la base della maggior parte delle “age- related deseases” (ard)³⁹ e l’identificazione dei pathways che controllano l’inflammaging può quindi essere utile per prevenire le ARD.I sistemi che vengono ad essere colpiti sono il sistema adattativo ed innato.

SISTEMA IMMUNITARIO ADATTATIVO

:

Una delle cause più importanti dei cambiamenti legati all'invecchiamento nel sistema immunitario adattativo è l'involuzione timica. Questo processo inizia presto nella vita e si traduce nel restringimento quasi completo del tessuto delle cellule T a favore di un tessuto fibrotico e grasso. L'involuzione timica è considerata la ragione principale dei cambiamenti più importanti osservati fenotipicamente con l'invecchiamento.³⁶

LINFOCITI T³⁵

Con l'invecchiamento, il pool di cellule T Naive si riduce. Sia il timo che il midollo osseo perdono la loro struttura epiteliale/stromale che viene sostituita dagli adipociti, con conseguente riduzione nella proliferazione delle HSC. Inoltre, si osserva uno spostamento generale degli HSC dalla linea linfoide a quella mieloide. L'out put timico di cellule T, che si indaga misurando il T cells receptor (TCR) e il T receptor excission circle (TRECs), è diminuito con l'età. I TRECs sono sottoprodotti stabili del DNA extracromosomico derivanti da riarrangiamenti timici del TCR. I TRECs non si replicano e quindi sono “diluiti” con la divisione cellulare .La proliferazione

omeostatica, guidata dalle cellule dendritiche e dai linfociti B dopo l'esposizione a IL7 e IL15, si verifica inizialmente per compensare il ridotto output periferico delle cellule T naive, ma provoca l'espansione clonale delle cellule T di memoria e ad un repertorio di TCR depleto .La proporzione di cellule T helper (Th) diminuisce a causa della presentazione difettosa dell'antigene e di una risposta TCR alterata. L'espressione ridotta del CD40 ligando (CD40L) sulle cellule T CD4+ compromette il loro legame con le cellule B e quindi la loro capacità di funzionare come cellule helper T. Con l'invecchiamento, si osserva uno spostamento da cellule Th1 a cellule Th2, dovuto alla diminuzione della produzione di IL2, anche se questo è contestato, mentre la percentuale di cellule Th17 è aumentata in soggetti di età superiore ai 65 anni rispetto a soggetti più giovani. Inoltre, i linfociti T della memoria sono resistenti all'apoptosi.

Complessivamente, durante la senescenza, il numero di cellule T CD4+ diminuisce e aumentano invece le CD8+ portando ad un inversione del rapporto CD4+/CD8+

(<1).⁴⁰ Le cellule T antigen experienced proliferano e si differenziano in cellule della memoria differenziate con telomeri accorciati che alla fine perdono l'espressione di CD28, un segnale costimulatorio coinvolto nell'attivazione e nella sopravvivenza delle cellule T . Questa perdita, osservata principalmente nelle cellule T CD8+ della memoria, è stata collegata all'invecchiamento e all'immunosenescenza, ed è parzialmente aumentata dalla stimolazione antigenica cronica, in particolare dal CMV, di dieci volte per i CD4+ e 2 volte per le cellule T CD8+. Queste cellule CD28- esprimono il recettore tipico delle cellule NK, l’ NKG2D che fornisce un segnale di attivazione indipendente dall'antigene⁴¹ (insieme alla molecola NK DAP12), bypassando il segnale costimulatorio mancante di CD28 e aumentando la loro autoreattività. Inoltre, queste cellule esprimono le citochine [interferone (IFN)g, TNFa] e le molecole citotossiche (granzyme A/B, perforina), e sono resistenti all'apoptosi (diminuendo l’espressione b cell linfoma 2 (BCL2) e della proteina (FLIP) associata alla morte cellulare). Infine, esprimono i recettori delle chemochine [ad esempio, C-X3-C Motif Chemokine Receptor 1 (CX3CR1)], che potrebbero favorire la loro migrazione ai siti di infiammazione. In sintesi, l'immunosenescenza nelle cellule T è caratterizzata da un pool fisiologicamente ridotto di cellule T naive e da un aumento delle cellule T della memoria, in particolare CD8+, che hanno perso CD28 ed esprimono NKG2D, i primi determinano un aumento dell’auto-reattività delle cellule T negli organi linfoidi secondari , i secondi riducono la soglia di attivazione antigene specifica, consentendo quindi un'attivazione indipendente dall'antigene.⁴²

L'autoreattività delle cellule T senescenti è potenziata dall'espansione clonale delle cellule T di memoria e dal ridotto repertorio di TCR. Questi cambiamenti possono anche in parte spiegare le difese immunitarie ridotte contro i nuovi agenti patogeni osservati durante l'invecchiamento in quanto le cellule senescenti sono considerate funzionalmente insufficienti.

Per quanto riguarda le cellule regolatorie CD4+CD25+FOXP3+ (Treg), principalmente con un fenotipo di memoria effettrice (CD45RO+/CD45RA), aumentano con l'età in numeri relativi e assoluti, così come l'espressione del loro fattore di trascrizione (FOXP3), forse a causa della loro migliore sopravvivenza in periferia, dal momento che riducono l'espressione del fattore pro-apoptotico BCL2 ⁴³. Funzionalmente, le Tregs cd4+degli anziani possono sopprimere la proliferazione delle cellule T CD4+ e CD8+ e la produzione di IFNg. Vediamo che i nTreg CD8+FOXP3+ naturali aumentano con l'età, mentre la loro capacità di induzione in periferia è ridotta. Funzionalmente i nTregs CD8+ mantengono la stessa capacità soppressiva indipendentemente dall'invecchiamento.⁴⁴ È interessante notare che, un sottoinsieme di cellule CD8 + CD28 - FOXP3 + è stato descritto, in concomitanza con l'aumento complessivo delle celle T CD8 + CD28- . Infine, anche i linfociti B regolatori e le cellule soppressorie dei derivati mieoloidi appaiono aumentati con l'età, ma sono stati meno studiati. In sintesi, leTregs partecipano al processo d’

immunosenescenza aumentando il loro numero e la loro attività soppressiva tranne contro le cellule Th17. Ciò è correlato con l'aumento dell'incidenza del cancro, poiché i Tregs sopprimono la risposta antitumorale delle cellule T CD8 +, e con un aumento del rischio di infezione e riattivazione virale, poiché sopprimono la risposta anti-patogena.

LINFOCITI B³⁵

Il numero delle cellule B, i fenotipi e le funzioni cambiano con l'età.⁴⁵

Il ridotto output della cellula B è attribuito ai cambiamenti globali nell'ematopoiesi, come descritto sopra. Inoltre, i livelli del fattore di sopravvivenza delle cellule B periferiche, come il fattore di attivazione delle cellule B (BAFF) e il ligando che induce la proliferazione A (APRIL) sono ridotti negli anziani. Inoltre, la produzione di IL-7

derivata dalle cellule stromali è ridotta, mentre l'aumento dei livelli di citochine pro-infiammatorie [TNFa, IL1b, e il fattore di crescita trasformante (TGF)b] trattengono le cellule progenitrici B nelle nicchie ricche di IL7, quindi compromettendo la linfopoiesi e riducendo le cellule pro B immunoglobuline (Ig) catena pesante V-DJ riarrangiate e quindi il repertorio del recettore pre-B (BCR) Di conseguenza, i numeri assoluti e relativi delle cellule CD19+ B periferiche sono ridotti, mentre le proporzioni dei sottoinsiemi B rimangono stabili con l'età .Le cellule della memoria B IgM unswitched e switched rimangono generalmente stabili ,

Il sottoinsieme di cellule CD24H CD38H B invece diminuisce con l'età, così come la sua produzione di IL10 .⁴⁶La risposta immunitaria umorale è alterata durante la senescenza, gli anticorpi sono ridotti non nella quantità ma nella loro diversità ed affinità e mostrano una cross-reattività agli antigeni self ed estranei. Ciò è dovuto ad una diminuzione dello switch della classe dell'anticorpo e dell’affinità nei linfociti B clonali in espansione, dovuti alla downregulation del fattore di trascrizione E47 e dalla deaminasi indotta dall’attivazione. Ciò altera la capacità di montare una risposta secondaria rapida dell'anticorpo. Inoltre, un progressivo declino del centro germinale durante l'invecchiamento diminuisce l'ipermutazione somatica, nelle cellule Igd CD27+ B e ancora di più nelle cellule B doppie negative ⁴⁷Inoltre, le cellule B immunosenescenti mancano del supporto delle cellule Th, poiché le cellule Th sono ridotte in numero, esprimono meno CD40L e sono meno esposte alla presentazione di antigene da parte delle cellule che presentano l'antigene (APC), a causa di una ridotta espressione del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II (MHC-II) su quest'ultimo.

È interessante notare che le cellule B memoria doppie negative esprimono i recettori delle chemochine, C-X-C Motif Chemokine Receptor 3 (CXCR3), anche se ridotti con l'età, C-C Motif Chemokine Receptor (CCR)6 e CCR7, e sono quindi inclini a migrare verso i siti di infiammazione Inoltre, queste cellule sono pre-attivate e possono produrre citochine pro-infiammatorie, e Granzyme.Infine, le cellule B (ABC) associate all'età CD11b+CD11c+CD21 sono state identificate negli anziani, in risposta alla stimolazione antigenica e collegate all'autoreattività. Questo substrato della memoria funzionalmente esaurito è guidato dal fattore di trascrizione t-box (TBET) ed è attivato sinergicamente sotto stimolazione dai Toll-like receptor 7 e 9 e di BCR ABCs producono le citochine pro-infiammatorie (per esempio, TNFa) che vanno ad inibire la linfopoiesi B e a favorire la polarizzazione Th17. ⁴⁸ In sintesi, i

cambiamenti nei fenotipi delle cellule B, insieme con la loro risposta umorale alterata contribuiscono all’immunosenescenza e possono spiegare la risposta ridotta alla vaccinazione e una maggiore suscettibilità alle infezioni, mentre l'espansione clonale di cellule B cross-reattive agli autoantigeni può favorire l'autoimmunità.

IMMUNITA’ INNATA

Sebbene meno influenzata dall'immunosenescenza, in parte perché le HSC sono reindirizzate verso la linea mieloide, anche l’immunità innata mostra dei cambiamenti funzionali. Con l'invecchiamento, le cellule dendritiche mostrano meno capacità di migrazione, meno risposta alla stimolazione dei TLR, riduzione della fagocitosi, endocitosi e della presentazione dell'antigene. Ciò è attribuito alla disfunzione mitocondriale, con conseguente produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) ⁴⁹. Queste alterazioni influenzano la stimolazione delle cellule T e di conseguenza la risposta citotossica delle cellule T CD8+. La produzione di IFN di tipo I (IFN-I, IFNa/b) e IFN-III (IFN-lambda) è diminuita, ma producono ancora IL6 e TNFa.⁵⁰Diverse funzioni importanti dei neutrofili sono ridotte con l'invecchiamento:

chemiotassi, fagocitosi, produzione di ROS e trappole extracellulari dei neutrofili (NET). L’opsonizzazione degli agenti patogeni è diminuita. I monociti passano dal classico (CD14++CD16- ) al non classico pro-infiammatorio (CD14+CD16++), tuttavia con alcune discrepanze sulla loro espressione dell'isotipo leucocitario-DR (HLA-DR) e CX3CR1. I macrofagi producono anche meno ROS, IL6 e TNFa. I fagociti mononucleari nei tessuti svolgono generalmente un ruolo importante nella risoluzione dell'infiammazione eliminando il materiale apoptotico nei siti infiammatori e iniziando il signaling pro-risolutorio. Alcuni studi su modelli animali suggeriscono che la capacità dei macrofagi di riconoscere e fagocitare le cellule apoptotiche è compromessa con l'età, ma se questi risultati devono portare a terapie è necessario che tali esperimenti siano effettuati utilizzando modelli umani di invecchiamento.⁵¹ Tali studi potrebbero anche considerare se i macrofagi tessuto-residenti ed i macrofagi monociti-derivati svolgono dei ruoli distinti nella risoluzione di infiammazione. Anche se è stato visto che alcune cellule diverse dai fagociti professionali svolgono il processo di efferocitosi (è un processo fagocitico in cui i macrofagi inghiottiscono ed eliminano le cellule apoptotiche). Il riconoscimento dei macrofagi come i principali effettori di questo ruolo significa che è possibile

indirizzare terapie rivolte queste cellule per migliorarne l’azione. Gli inibitori della 3-idrossil-3-metilglutaril coenzima A reduttasi (statine) hanno dimostrato un’azione a questo proposito. La lovastatina ha dimostrato di migliorare l'efferocitosi nei macrofagi alveolari ottenuti da pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica⁵². Wootton e colleghi sono stati in grado di dimostrare una maggiore efferocitosi da parte dei macrofagi dei pazienti che assumevano statine mentre si riprendevano dalla polmonite⁵³ . Studi specifici per indagare gli stati infiammatori sono necessari per discernere se tali terapie mirate sull’ efferocitosi possono smussare l'infiammazione cronica dell’ invecchiamento e limitare l'impatto del danno tissutale associato⁵⁴.Inoltre, essi esprimono meno TLR e MHC-II sulle loro superfici, compromettendo così la loro capacità di presentare antigeni alle cellule TCD4+.

Il leggero aumento netto del numero totale di cellule NK è dovuto ad una diminuzione delle CD56bright immunoregolatorie e ad un aumento dei sottoinsiemi di cellule NK CD56dim citotossiche. Questi mostrano tuttavia una degranulazione compromessa e quindi una diminuzione delle capacità citotossiche su base cellulare. La secrezione IL2/12 mediata di citochine immunomodulatorie (ad esempio, IFNg) e chemochine è ridotta, mentre la produzione di IL1/4/6/8 e TNFa è aumentata. La maturazione centrale delle cellule NK è incompleta.⁵⁵ Inoltre, durante la senescenza si verifica una diminuzione dell'espressione dell'attivazione recettoriale, soprattutto legata ai recettori NKp30 e NKp46⁵⁶

Infine, è importante valutare il ruolo dell’epigenetica e l’accorciamento telomerico.

Infatti a causa della replicazione cellulare e dello stress ossidativo i telomeri si accorciano , a livello epigenetico si assiste ad una globale ipometilazione ed i miRNA vengono coinvolti nella senescenza cellulare attraverso vari meccanismi ( disfunzione mitocondriale, stress ossidativo, arresto del ciclo cellulare(p53) infiammazione e logoramento telomerico)³⁵.

Immunosenescenza nelle patologie degenerative

L’immunosenescenza e l’inflammaging sono un terreno fertile per lo sviluppo di tutte le ARDs (age related deseases), esse sono :⁵⁷

• patologie neurodegenerative: quali ad esempio malattia di Alzheimer (AD), le alterazioni del sistema immunitario che portano ad un’infiammazione cronica low grade possono contribuire allo sviluppo di AD. Autori sostengono che la disregolazione del processo autofagico, un meccanismo catabolico cellulare essenziale per la degradazione delle proteinemisfolded, sia implicato in numerose patologie neurodegenerative ⁵⁸

• Diabete tipo 2(DMT2): essa è la patologia più comune della vecchiaia che, spesso in associazione con la sindrome metabolica , è correlata ad un infiammazione cronica, più nello specifico all’attività pro-infiammatoria del tessuto adiposo che comporta un aumento dell’insulino resistenza e una diminuzione della produzione di essa da parte delle cellule pancreatiche, nel DMT2 è stato riscontrato un aumento di alcuni markers infiammatori quali IL-6, TNF e CRP (proteina c reattiva) ⁵⁹.

• Aterosclerosi: è la base patologica di tante patologie cardiovascolari tipiche dell’anziano, recenti studi suggeriscono che il cambiamento del substrato delle T cells dovuto all’immunosenescenza possa contribuire sia allo sviluppo della placca aterosclerotica che facilitare un sua rottura.⁶⁰

• Scompenso cardiaco: lo scompenso cardiaco cronico è anch’esso associato ad uno stato di infiammazione cronica, recenti studi hanno dimostrato nel CHF(cronic heart failure) un aumento dell’espressione dei TLR-4 da parte dei monociti , alterazioni dello stesso tipo sono state riscontrate anche nel sistema dei TLR dei leucociti nel paziente anziano.⁶¹

L’immunosenescenza è associata inoltre ad un aumento nell’incidenza di parecchie AIDs (autoimmune diseases)⁶² La proliferazione omeostatica indotta dalla linfopenia porta all'espansione clonale e alla contrazione del repertorio del TCR nel tempo.

Inoltre, le citochine prodotte durante l'inflammaging possono ridurre transitoriamente la soglia di stimolazione del TCR, interferendo di conseguenza con il mantenimento della tolleranza e promuovendo le cellule T autoreattive. ⁶³Il TNFa induce la secrezione delle citochine e la produzione di ROS. Inoltre, lo squilibrio Th17/Treg contribuisce a scatenare malattie autoimmuni. ³⁵Tre tipi cellulari soprattutto contribuiscono allo sviluppo di una malattia autoimmune,essi sono: le T cells CD28-, le B cells doppio negative e le ABCs(age associated B cells). Per quanto riguarda le cellule T CD4 CD28- si è dimostrato un incremento di esse nei soggetti con patologie autoimmuni rispetto ai controlli sani della stessa età, soprattutto in patologie quali

Artrite reumatoide, RRMS e SPMS, ed è correlato sia con l’età che all’infezione da CMV. Queste cellule sono ricche di Granzima A , B e di perforine, e il loro repertorio di TCR è diminuito rispetto alle cellule t CD28+.⁶⁴Un altro meccanismo che va ad influenzare lo sviluppo di autoimmunità è il difetto dovuto alla senescenza del processo autofagico. Le cellule riciclano le proteine a vita lunga, gli organelli danneggiati e gli aggregati tramite l'autofagia attraverso i lisosomi, per la sintesi di nuove proteine o per la produzione di energia, garantendo così l'omeostasi cellulare, specialmente in condizioni povere di nutrienti/energia. L'autofagia diminuisce con l'età, come visto dalla downregulation della proteina autophagy-correlata (ATG)5 e ATG7 a livello cerebrale .⁶⁵ Nelle AIDs, la riprogrammazione metabolica per la produzione di energia può venire a mancare portando a cellule immunitarie iper-reattive ed ad un aumento dello stress ossidativo. Lo stress ossidativo e la disfunzione mitocondriale contribuiscono alla (immuno-)senescenza e infiammazione attraverso un ridotta capacità ossidoriduttiva (deplezione di glutatione),a un’ apoptosi cellulare indotta da attivazione/ ossidazione (con clearance difettosa e rilascio del contenuto cellulare che induce TLR), a danni al DNA mitocondriale (mtDNA), a una bioenergetica difettosa (deplezione di ATP) e alla produzione di neoantigeni ⁶⁶. Inoltre i titoli sierici di autoanticorpi sono generalmente più alti nei soggetti anziani, anche senza una patologia autoimmune manifesta. Inoltre, il legame degli anticorpi circolanti a peptidi casuali aumenta con l'età.³⁵È interessante notare che a loro volta i soggetti con delle AIDs mostrino un inflammaging e caratteristiche di immunosenescenza in età precoce. Quindi i difetti associati all'età a livello cellulare, classificati sotto i nove comuni denominatori dell'invecchiamento(instabilità genomica, logoramento telomerico, alterazioni epigenetiche, perdita di proteostasi, deregolazione del nutrient sensing, disfunzione mitocondriale, senescenza cellulare, esaurimento delle cellule staminali, e alterata comunicazione intercellulare)⁶⁷ , e la conseguente funzione immunitaria alterata creano uno stato instabile, che può predisporre al fallimento della tolleranza e al verificarsi dell'autoimmunità .Secondo diversi studi condotti nel corso degli anni⁶⁸ tra gli autoanticorpi più frequentemente riscontrati troviamo il Fattore Reumatoide (FR) ritrovato in gruppi di anziani con una frequenza che varia dal 10-50%, molto frequenti sono anche gli ANA (38%), gli anticorpi anti fosfolipidi (20%) e gli ANCA (2%), altri autoanticorpi invece sono più rari.

Immunosenescenza e SM

Diversi studi hanno suggerito che la patogenesi della SM possa essere legata all'immunosenescenza prematura e che l'invecchiamento potrebbe a sua volta influenzare la progressione della malattia, la gravità e l'esito del trattamento.⁶⁹ Questo argomento è stato ampiamente rivisto in uno studio ⁷⁰, che ha ricapitolato i recenti risultati sull'invecchiamento e sulla SM: i pazienti hanno mostrato segni di immunosenescenza prematura come telomeri accorciati, disfunzione timica, diminuzione della frequenza dei TRECs , e l'accumulo di cellule CD4 + CD28- T.

Per quanto riguarda la fisiopatologia della Sm riassiumiamo il tutto con questa immagine:

Figura 6 – fisiopatologia SM

35Per quanto riguarda le modifiche del sistema immunitario durante la sclerosi multipla possiamo ritrovare modifiche sostanziali per quanto riguarda:

• Immunità innata: possiamo riscontrare un aumento di neutrofili producenti markers infiammatori e Neutrophil Extracellular Traps; i livelli plasmatici di questo tipo di neutrofili sono positivamente correlati con nuove lesioni infiammatorie, i neutrofili si trovano anche nel liquido cerebrospinale(CSF) nelle prime fasi e durante la ricaduta, ma diminuiscono proporzionalmente alla durata della malattia ⁷¹;per quanto riguarda i monociti invece il loro ruolo è ancora dibattuto; anche sul ruolo delle cellule NK ci sono ancora dubbi, nel sangue periferico di pazienti con forma PP e SPMS sono più presenti NKCD56dim mentre invece le CD56bright sono più presenti nel liquor di pazienti con la forma RR grazie alla loro più alta capacita di migrare che potrebbe controbilanciare l’infiammazione a livello del SNC. Tuttavia, le loro funzioni immunoregolatorie e citolitiche sembrano essere compromesse.

Inoltre, le cellule NK nel SNC potrebbero ritardare la rimielinizzazione, in quanto si è visto che in esperimenti sull’EAE sopprimono le proprietà riparative delle cellule staminali neurali ⁷². Negli ultimi anni è stato dimostrato che le cellule NK CD56bright sono una popolazione regolatrice che controlla la proliferazione delle cellule T CD4+ attraverso un meccanismo citotossico e tale meccanismo regolatorio è compromesso nella SM/CIS. Recenti evidenze cliniche suggeriscono che le cellule NK CD56bright potrebbero anche essere in grado di contrastare le risposte autoimmuni nel SNC. In questo contesto, è stato osservato un numero più elevato di cellule NK CD56bright in soggetti con SM trattati con interferone-beta e in pazienti con SM durante la gravidanza, una condizione associata alla remissione dell'attività della malattia.⁷³

Nel documento UNIVERSITA DEGLI STUDI DI GENOVA (pagine 21-40)