La sclerosi multipla (SM) - UNIVERSITA DEGLI STUDI DI GENOVA

Generalità̀ ed eziopatogenesi

La sclerosi multipla è una patologia infiammatoria, demielinizzante, cronica, degenerativa del SNC. La Sm (sclerosi multipla) è la malattia demielinizzante più comune, avendo una prevalenza di circa 1 su mille individui nella maggior parte degli stati europei. La malattia si manifesta clinicamente ad ogni età, sebbene venga considerata una patologia per lo più del giovane adulto, e le donne sono colpite in media il doppio rispetto agli uomini.

Come spesso succede anche in altre patologie autoimmuni , la patogenesi della malattia coinvolge sia fattori genetici che ambientali,¹non sappiamo ancora con sicurezza quale sia il meccanismo patogenetico cardine dello sviluppo della malattia.

Sicuramente è fondamentale un background genetico dimostrato dal fatto che l’incidenza della malattia in soggetti aventi un parente di primo grado affetto è 15 volte maggiore rispetto alla media , e 150 volte maggiore nei gemelli omozigoti di parenti affetti, nonostante questa rilevanza però si è riusciti a spiegare solo una parte della base genetica della malattia.²

Il fattore di rischio genetico più rilevante è associato all’aplotipo esteso dr2 del complesso maggiore di istocompabilità, un’eterozigosi per HLA-DRB1*1501 comporta un rischio 3 volte maggiore di sviluppare SM, in omozigosi 6 volte maggiore.³

Lo studio del genoma umano ha portato inoltre all’identificazione di più di 150 polimorfismi di singoli nucleotidi associati alla SM anche se con evidenza minore;

mentre invece per quanto riguarda i fattori ambientali più importanti si considerano soprattutto l’infezione da Ebv (probabilmente per una condizione di mimetismo molecolare ma ci sono numerosi studi anche a riguardo), il fumo, i raggi solari e livelli di vitamina d bassi.

Probabile è anche un ruolo del microbiota intestinale in quanto è stato osservato che le persone con SM mostrano una riduzione numerica del microbiota intestinale rispetto ai soggetti sani .⁴Questa patologia è caratterizzata da una sofferenza multifocale della sostanza bianca del SNC che si esprime nella formazione di lesioni, ben visibili allo studio macroscopico dell’encefalo, nelle quali avviene una distruzione della guaina mielinica che riveste gli assoni e una perdita degli oligodendrociti (cellule responsabili della mielinizzazione del SNC). Tali lesioni sono perciò̀ chiamate placche di demielinizzazione. Queste placche si localizzano comunemente in prossimità dei ventricoli laterali, nervi ottici e in sede chiasmatica, a livello del cervelletto, del midollo e del tronco encefalico. Microscopicamente a livello della placca attiva c’è una progressiva distruzione mielinica associata alla presenza di abbondanti macrofagi ricchi di residui necrotici lipidici pas positivi. Sono anche presenti linfociti e monociti che si dispongono sotto forma di manicotti perivascolari. Con il passare del tempo le lesioni diventano quiescenti e le cellule infiammatorie scompaiono, all’interno di una placca inattiva la mielina è scarsa o assente e il numero degli oligodendrociti ridotto, mentre sono evidenti la proliferazione astrocitaria e la gliosi.⁵

Figura 1 – patogenesi della SM

A livello fisiopatologico in periferia si creano dei linfociti autoreattivi, che proprio grazie a questa attivazione riescono ad attraversare la BEE; queste esprimono molecole di adesione e inducono un’alterazione negli endoteli, permettendo l'accesso, attraverso la barriera emato-encefalica, nel sistema nervoso centrale. Lì, le cellule T attivate incontrano nuovamente l'antigene e attivano la microglia (i macrofagi del SNC);

questi, a loro volta, esprimono molecole di classe II, ripresentano l'antigene alle cellule T e creano un loop proinfiammatorio, che fornisce un infiltrato ricco di cellule T attivate e microglia con alcuni neutrofili ; questa infiammazione florida porta a demielinizzazione che si può̀ associare (in caso di risposta infiammatoria particolarmente intensa) a transezione dell’assone , con secondaria neurodegenerazione. Questo è un meccanismo di degenerazione acuta, ma se la risposta demielinizzante è limitata alla distruzione della mielina con conservazione dell’assone, questo diventa comunque molto vulnerabile perché́ privato del proprio rivestimento: con il passare del tempo si avrà̀ quindi un fenomeno di degenerazione cronica. ⁶Un altro aspetto molto importante e caratteristico della sclerosi multipla , che la distingue da tante altre malattie neurologiche, è che oltre il danno tipico ( o hallmark della malattia) che si può̀ osservare nel cervello post-mortem o in RM , vale a dire le lesioni demielinizzanti sparse in tutto il cervello, esiste anche un danno microscopico, infatti sappiamo ora che gli stessi processi patologici che troviamo all’interno della lesione sono presenti, seppur in minor entità, anche a livello microscopico nella sostanza bianca apparentemente normale, il cui danno microscopico però è comunque rilevante nel determinare i vari deficit. Ancora più̀ moderna è la scoperta dei processi patologici della sclerosi multipla anche nella sostanza grigia (dove è prevalentemente localizzato il soma dei neuroni, ma che contiene anche una minima parte di sostanza bianca costituita dal tratto dell’assone che emerge dai corpi cellulari e dai dendriti) per un meccanismo di degenerazione retrograda. ⁷ Anche in questo caso posso avere danno nella sostanza grigia apparentemente normale.⁸

Varianti cliniche e loro decorso

Dal punto di vista del decorso possiamo distinguere 3 pattern differenti, (la forma progressive- relapsing non è più considerata tra le forme cliniche principali), anche se basarsi unicamente su questi fenotipi sarebbe troppo riduttivo, nel 2013 infatti è uscita

una revisione dei criteri di classificazione che è più utile nel valutare al meglio il fenotipo poiché prende in considerazione anche lo stato di attività della malattia.

Infatti, i fenotipi della SM possono essere classificati come recidivanti o progressivi nel contesto dello stato medico attuale e dell'anamnesi, ma queste categorie non forniscono informazioni temporali sul processo di malattia in corso. Si ritiene infatti che l'attività di malattia rilevata dalle ricadute cliniche o dalla diagnostica per immagini (lesioni che si arricchiscono di gadolinio o lesioni T2 nuove o che si ingrandiscono in modo inequivocabile) e la progressione della disabilità possano essere descrittori aggiuntivi significativi della malattia recidivante o progressiva.

L'evidenza dell'attività della malattia e della progressione clinica, che secondo le attuali conoscenze riflette processi infiammatori o neurodegenerativi in corso, può avere un impatto sulla prognosi, sulle decisioni terapeutiche e sui disegni e i risultati degli studi clinici.⁹

In ogni caso per quanto riguarda i fenotipi clinici classici ritroviamo:

• RELAPSING - REMITTING (RR)

Costituisce l’80-85% dei casi all’esordio, è caratterizzata dalle classiche ricadute che portano ad una manifestazione clinica temporanea indice di una lesione focale del snc da cui il paziente però può recuperare totalmente o parzialmente in dipendenza dalla gravità dell’attacco e dalle capacità individuali di recupero. Dopo 10-20 anni può evolvere verso una forma secondariamente progressiva.

• SECONDARY - PROGRESSIVE (SP)

Una condizione in cui l’infiammazione è sempre più rara, non sono più presenti vere e proprie ricadute ma il paziente continua ad accumulare disabilità. In questa fase si fa molto più difficile impostare una terapia efficace.

• PRIMARY – PROGRESSIVE (PP)

La progressione della malattia, caratterizzata da un graduale e pressoché́ continuo peggioramento, si manifesta fin dall’esordio con sporadici momenti di stabilità e temporanei miglioramenti di scarso rilievo. Sono assenti in questo caso le ricadute. ¹⁰ Attualmente si considera un’entità clinica distinta, ma probabilmente non ha

caratteristiche fisiopatologiche differenti dalle forme recidivanti di SM che sono entrate in un decorso progressivo.¹¹

Figura 2 – tipologie di decorso

• SINDROME CLINICAMENTE ISOLATA (CIS)

La sindrome clinicamente isolata (CIS) non era inclusa nei descrittori clinici iniziali della SM.

La CIS è ora riconosciuta come la prima presentazione clinica di una malattia che mostra caratteristiche di demielinizzazione infiammatoria che potrebbero essere SM,

ma che non soddisfa ancora i criteri di diffusione nel tempo, è il primo episodio neurologico (sintomo o segno) che per essere considerato tale deve durare almeno 24 ore e deve essere compatibile con ciò̀ che sappiamo della malattia. La CIS è quindi il primo sintomo di una malattia demielinizzante che può̀ evolvere o meno in una sclerosi multipla conclamata. Il sintomo neurologico può essere molto variabile: potrebbe essere un solo segno (monofocale) come una neurite retrobulbare (perdita della vista da un occhio), oppure potrebbero esserci più segni (multifocale), e lesione del tronco dell’encefalo (es. diplopia) o lesione del midollo spinale (mielite). Non può essere considerata Sclerosi multipla poiché necessita ancora di soddisfare il criterio di disseminazione nel tempo e nello spazio. ¹²

• SINDROME RADIOLOGICAMENTE ISOLATA (RIS)

La RIS non è stata considerata un sottotipo di SM di per sé, poiché manca l'evidenza clinica di malattia demielinizzante (un criterio attuale per la diagnosi di SM) e i reperti di risonanza magnetica da soli possono essere aspecifici. Tuttavia, la RIS può sollevare il sospetto di SM, a seconda della morfologia e della localizzazione delle lesioni RM rilevate. Riguarda soggetti asintomatici con riscontro, perlopiù̀ occasionale, di lesioni alla RM altamente suggestive per malattia demielinizzante del SNC.

Fattori prognostici

Abbiamo inoltre alcuni fattori che possono andare ad associarsi ad una prognosi peggiore, essi sono:

• - Sesso maschile: gli uomini sono colpiti meno frequentemente delle donne ma in maniera più grave.

• - Età all’esordio: un soggetto giovane ha maggiore capacità riparativa rispetto a soggetti oltre i 40-50 anni.

• - Decorso progressivo

• - Alta frequenza di ricadute (più di 5 nei primi 5 anni)

• - Breve intervallo fra ricadute;

• - Interessamento del sistema piramidale motorio o del cervelletto

• - Recupero incompleto dopo le ricadute

• - Moderata disabilità dopo 3-5 anni

• - Importante carico lesionale alla RM (4 o più lesioni)

• - Esame del liquor alterato ¹³

Sintomatologia ¹4

La sclerosi multipla è una patologia estremamente eterogena e a livello sintomatico si può presentare in diversi modi a seconda di dove si localizzi la lesione. Per quanto riguarda i sintomi d’esordio quelli che si manifestano più frequentemente sono:

1. deficit sensitivo (45%) con ipo o parestesie.

2. deficit motori (40%) con ipostenia in uno o più arti.

3. Disfunzioni tronco encefalo (25%) con disartria, disfagia, vertigini, diplopia;

all’e.o possiamo ritrovare segni semeiologici particolari come nistagmo o l’oftalmoplegia internucleare dovuta a lesioni del fascicolo longitudinale mediale che determinano nello sguardo di lateralità la paralisi in adduzione dell’occhio controlaterale e nistagmo in abduzione dell’omolaterale.

4. Alterazioni visive (20%) con la presenza di neurite ottica caratterizzata da scotoma centrale con offuscamento del visus e dolore nei movimenti oculari.

5. Cervelletto (15%) con atassia, disartria cerebellare, dismetria, tremore intenzionale.

6. Sintomi midollari (10%) con coinvolgimento delle vie sia sensitive che motorie.

7. Coinvolgimento sfinteri o sintomi cognitivi e affettivi: infrequenti all’esordio ma insorgono più comunemente in fasi avanzate di malattia.

Nel decorso di malattia invece vengono colpiti la maggior parte dei sistemi funzionali neurologici, le alterazioni più frequenti sono quelle di tipo motorio (90%), sensitivo (75%) e cerebellare (70%) seguite da alterazioni del tronco encefalo, sfinteriche, psichiche e visive.

Altri disturbi che si manifestano con una certa frequenza sono: Astenia, dolore e nevralgia del trigemino, fenomeno di lhermitte ( sensazione a tipo scossa elettrica che si irradia lungo la colonna vertebrale),disturbi cognitivi , disturbi affettivi(depressione), neurite ottica retrobulbare, e disturbi sfinterici come vescica spastica etc¹⁵ . La scala comprensiva che fornisce una valutazione più accurata dell’impairment e della disabilita è la scala Edss che valuta gli 8 sistemi funzionali (piramidale, cerebellare, tronco encefalico ,sensitivo, sfinterico ,visivo , cerebrale, altri) e il punteggio totale varia dapprima in base ai sintomi e i segni neurologici e successivamente per punteggi più elevati ( >6) anche in base alla deambulazione e al grado di dipendenza del paziente nelle attività quotidiane¹⁶

Figura 3 – scala EDSS

Diagnosi

La diagnosi di sclerosi multipla è basata sulla disseminazione nello spazio e nel tempo delle lesioni. Per fare ciò ci basiamo sia su criteri clinici che paraclinici (Rm e liquor).

Infatti, per quanto riguarda la disseminazione spaziale essa la possiamo rilevare attraverso la ricerca di lesioni caratteristiche in Rm, mentre invece per quanto riguarda la disseminazione temporale ci possiamo avvalere sia dell’utilizzo della Rm dimostrando la coesistenza di lesioni “spente” insieme a lesioni attive, oppure tramite il ritrovamento di bande oligoclonali all’esame del liquor. Nella SM c’è la produzione, a livello del SNC, di Ig oligoclonali. Quindi, quando si ritrovano bande oligoclonali a livello del liquor, possiamo fare una diagnosi di sclerosi multipla non solo più certa, ma anche più precoce.

Tra i test più importanti per la diagnosi di Sm ritroviamo infatti l’esecuzione dell’indice di link e la ricerca delle bande oligoclonali all’immunoblot.

L’indice di Link è un indice di sintesi intratecale di Ig. Si fa un dosaggio di Ig e albumina nel liquor e nel siero, poi si applicano formule matematiche per dimostrare se c’è indice di alterata funzionalità di barriera (Qalb e altri che coinvolgono anche il dosaggio di Ig) e si valuta la sintesi intratecale. Il metodo utilizzato per queste analisi è la nefelometria.

Si fa un rapporto tra la quantità di Ig e albumina presenti nel liquor e nel siero.

Questo ci permette di identificare se c’è un aumento della quantità di Ig rispetto a quelle presenti nel siero e rispetto all’albumina; quindi, possiamo dire se c’è una sintesi di Ig intratecale. Una volta che abbiamo stabilito la presenza di una sintesi intratecale di Ig bisogna vedere se queste sono poli- o oligo-clonali: per fare questo devo utilizzare l’isoelettrofocusing (seguito da immunoblotting). Quest’ultimo è il test più sensibile per verificare se ci sono delle bande oligoclonali a livello del liquor e del siero.

Possiamo andare a ritrovare 5 profili liquorali standard, ma solamente il tipo 2 si associa in maniera inequivocabile alla SM.

Figura 4 – profili liquorali standard

Fondamentali al giorno d’oggi per la diagnosi di Sm sono i criteri di mc donald di sotto riportati. Per quanto riguarda la Rm le sequenze per indagare la Sm sono T2 e flair in cui possiamo rilevare la presenza di lesioni iper-intense nella sostanza bianca, ma solo un 10 % di queste appaiono poi scure in T1 (lesioni più gravi). Esistono delle lesioni molto caratteristiche di Sm a livello del corpo calloso, chiamate “dawson fingers” poiché sono lesioni ovalari con asse maggiore perpendicolare all’asse del corpo calloso.

Per quanto riguarda la dimostrazione di lesioni attive invece è fondamentale l’utilizzo di una sequenza T1 pesata con mezzo di contrasto (gadolinio) in quanto le lesioni attive sono ipercaptanti, se prendono contrasto in maniera omogenea allora si considerano come neo-lesioni attive, mentre invece se la presa di contrasto è circonferenziale (a cercine) allora è indicativo di una lesione cronica che si sta riattivando. Per quanto riguarda la dimostrazione delle lesioni della sostanza grigia si utilizza la sequenza DIR (double inversion recovery) in quanto sopprime il segnale della sostanza bianca e del liquor e ci fa vedere meglio il mantello corticale. ¹⁸Altre sequenze ci permettono inoltre di studiare l’atrofia cerebrale che in un paziente con Sm può arrivare fino al 1 % annuo.

Un'altra metodica molto recente per poter visualizzare il danno assonale è la spettroscopia protonica, che misura la quantità̀ di alcuni metaboliti all’interno del cervello, fra cui il più importante è l’ N-acetil aspartato (NAA, picco più̀ alto nel grafico): è un aminoacido che nel cervello adulto è localizzato esclusivamente nei

neuroni e nei loro processi, quindi quando misuriamo una riduzione del NAA ci deve essere necessariamente un danno assonale nel paziente ¹⁹

Diagnosi differenziale

La ricerca di una diagnosi alternativa alla SM dovrebbe essere guidata dalla presentazione clinica. La presenza di alcune caratteristiche atipiche può suggerire una diagnosi specifica o la necessità di una valutazione più approfondita, Esistono infatti alcuni Red flags che ci dovrebbero far prendere altro in considerazione.

RED FLAGS²⁰

• sintomi neurologici aspecifici e/o sintomi e risultati dell'esame neurologico non facilmente localizzabili al sistema nervoso centrale

• presentazione iperacuta (deficit massimo in minuti o ore)

• sintomi di breve durata (durata da minuti a ore)

• grave neurite ottica con scarso recupero o simultanea neurite ottica bilaterale

• mielite trasversa completa, lesione longitudinale estesa Le patologie che entrano in diagnosi differenziale più comunemente sono:

• Neuromielite ottica (NMO) o neuromielite ottica spectrum disorder (NMOSD)

La NMO è infatti una malattia anticorpo-mediata, dove gli anticorpi sono diretti contro l’acquaporina 4 (proteina di canale che regola il trasporto dell’acqua all’interno delle cellule.) ,particolarmente concentrata a livello di alcune regioni del cervello, come grigio periacqueduttale, ponte, talami e midollo spinale: quindi si fa diagnosi differenziale con la sclerosi multipla perché̀ le lesioni non sono più̀ così diffuse e multifocali, ma sono localizzate prevalentemente nelle regioni ricche di acquaporina 4; inoltre , nella NMO le lesioni sono simmetriche (cosa che non accade nella SM).Altra caratteristica che ci aiuta nella diagnosi differenziale sono le lesioni a livello del midollo spinale: la lesione da SM è periferica e non si estende per più̀ di due corpi

vertebrali, mentre nella NMO la lesione è estesa e tende ad occupare l’intera sezione trasversa del midollo spinale

• adrenoleucodistrofie

• Sindrome di Clippers

• sindrome di Susac

• PML (leucoencefalopatia multifocale progressiva)

CRITERI DI MC DONALD 2017²¹

Figura 5 – criteri di Mc Donald modificati Possibili approcci terapeutici

La terapia della SM si basa sull’ utilizzo di terapie volte ad alleviare i sintomi, a terapie per le riacutizzazioni, ed a terapie modificanti il decorso della malattia stessa

Terapia sintomatica:

• per le ricadute si usa il bolo steroideo (metilprednisolone 1 g x 3-5 giorni a seconda della gravità della ricaduta), raramente la plasmaferesi;

• per la spasiticità si usa baclofene o botulino a seconda della localizzazione della spasticità̀

• per la terapia del dolore si usano carbamazepina, amitriptilina, gabapentina e pregabalin;

• per i disturbi della minzione, nelle alterazioni del riempimento vescicale si usa oxibutina e imipramina; nelle alterazioni dello svuotamento vescicale (ritenzione idrica) si usa alfuzosina e terazosina, oppure il cateterismo intermittente (quando diventa più grave).

• Disturbi sessuali: sildenafil e similari.

• Terapia della fatica centrale: non determinata da attività̀ fisica o intellettuale, anche se è difficile da contrastare, si cerca di attenuarla con amantadina, modafenil e biotina.

Sta diventando sempre più̀ importante, anche per il miglioramento dei protocolli terapeutici, la riabilitazione sia fisica che cognitiva, che non va limitata solamente alle fasi progressive della terapia quando la terapia farmacologica è meno efficace, ma va iniziata nelle fasi attive e personalizzata in base al deficit del paziente. ²²Esiste anche una terapia per il deficit della marcia in pazienti con una sclerosi multipla in fase avanzata, essa si basa sull’utilizzo di dalfampridina, un bloccante dei canali del potassio che si è dimostrato efficace per ridurre la sintomatologia.²³

Terapie modificanti il decorso per la SMRR

In Italia sono terapie prescrivibili e a carico del SSN; quest’ultimo attraverso AIFA ha stabilito dei criteri prescrittivi che suddividono i farmaci in terapia di prima, seconda e terza linea. Le DMT (disease-modifying therapies) modificano il corso della SM attraverso la soppressione o la modulazione della funzione immunitaria. Esercitano un'attività antinfiammatoria principalmente nella fase recidivante della SM; riducono il tasso di ricadute, riducono l'accumulo di lesioni MRI e stabilizzano, ritardano e in alcuni casi migliorano modestamente la disabilità.²⁴ Nelle forme progressive invece l’uso della terapia modificante il decorso risulta molto meno efficace.

PRIMA LINEA : ²⁵

• Interferone beta -1a e -1b: hanno effetto immunomodulante e riducono permeabilità della barriera emato-encefalica. Gli effetti avversi più frequenti sono reazioni cutanee e sintomi pseudo influenzali. Il beta -1a è stato collegato ad un polietilene glicole per andare a formare il peginterferone, il quale possiede un’emivita più lunga ed una frequenza di somministrazione minore.

• Glatiramer acetato: agisce da falso bersaglio per il sistema immunitario in quanto va a mimare la struttura della proteina basica della mielina.

• Dimetilfumarato: Farmaco nato per la psoriasi, ha una plurima azione avendo sia un’azione di immunomodulazione, antinfiammatoria e neuroprotettiva.

• Teriflunomide: Terapia orale che riduce la proliferazione delle cellule immunitarie in divisione

SECONDA LINEA:

• Cladribina: Struttura simile a quella di una purina, si inserisce all’interno dei linfociti B e T dove interferisce con la sintesi di DNA

• Fingolimod: Terapia orale, è un modulatore dei recettori della sfingosina ed agisce andando a sequestrare i linfociti all’interno dei linfonodi impedendo di andare nel SNC.

• Natalizumab: Anticorpo monoclonale diretto contro l’integrina a4b1, non permette quindi l’ingresso di cellule immunitarie attraverso la BEE, è obbligatorio però dosare gli anticorpi antivirus jc per il rischio di LMP (leucoencefalopatia multifocale progressiva)

• Ocrelizumab: infusione endovena ogni 6 mesi, è un anticorpo monoclonale anti CD20 dei linfociti B

• Ofatumumab: anch’esso anticorpo monoclonale anti CD20

• Alemtuzumab: anticorpo monoclonale anti CD52, riduce selettivamente linfociti B e T, poco utilizzato per i frequenti effetti avversi

TERZA LINEA

• trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe : ²⁶il trapianto autologo si associa ad una immunosoppressione marcata , indotta con protocollo di condizionamento non solo linfoablativo, ma anche mieloablativo.

Le cellule, quindi, sono mobilizzate dal midollo osseo per leucoaferesi, vengono conservate e reinfuse (previa amplificazione) al paziente dopo che questo ha subito una immunosoppressione marcata. Le cellule autoreattive responsabili del processo autoimmune della malattia sono eliminate con

Nel documento UNIVERSITA DEGLI STUDI DI GENOVA (pagine 4-21)