Uno dei primi lavori teorici, che ha dimostrato che la sincronizzazione tra due neuroni `e possibile quando questi sono accoppiati esclusivamente attraverso sinapsi inibitorie, `e stato quello di C. Van Vreeswijk, L.F. Abbott e B. Ermentrout [38]. Precedentemente, infatti, si pensava che la sincronizzazione tra due neuroni potesse avvenire soltanto grazie ad un ac- coppiamento eccitatorio, e questa idea era supportata anche da diversi studi teorici [48, 49]. Tuttavia gli studi sperimentali cominciarono a mostrare che reti neuronali costituite esclu- sivamente da interneuroni inibitori potevano generare attivit`a oscillatoria caratterizzata da un alto livello di sincronizzazione. Van Vreeswijk et al. hanno utilizzato diversi modelli
4.4. LAVORI TEORICI DI MODELLISTICA 65
di neurone (dal semplice LIF al pi`u complesso HH) per studiare una rete minimale di due cellule mutuamente connesse (tramite sinapsi esclusivamente inibitorie o esclusivamente ecc- itatorie). I risultati hanno mostrato che, se la corrente sinaptica ha una dinamica non troppo rapida rispetto al periodo di oscillazione, soltanto l’accoppiamento inibitorio (e non quello eccitatorio) promuove la sincronizzazione dei due neuroni.
Successivamente J.G. Jefferys, R.D. Traub e M.A. Whittington [35] proposero un modello biofisico di rete di interneuroni inibitori, reciprocamente connessi, che era capace di generare autonomamente una attivit`a oscillatoria sincrona a frequenza ≈ 40 Hz. L’unico requisito richiesto per generare questo ritmo era un input eccitatorio distribuito sull’intera rete, per permettere agli interneuroni di generare ripetutamente potenziali d’azione. L’instaurarsi di un regime di sincronia era poi dovuto esclusivamente alle caratteristiche dell’accoppiamento tra i neuroni. In particolare, la frequenza di oscillazione della rete dipendeva, per un fis- sato livello di eccitazione, esclusivamente dalla costante tempo τDecay con cui decadeva il
potenziale post-sinaptico inibitorio. Le simulazioni effettuate riproducevano diversi risultati sperimentali (vedi paragrafo 4.2) come, ad esempio, il fatto che un aumento dell’ampiez- za della corrente di stimolazione, o una riduzione nella durata o nell’ampiezza dell’IPSP, determinano un aumento della frequenza di oscillazione della rete.
Infine, un problema rilevante in questo contesto, `e quello di comprendere in che modo la presenza di eterogeneit`a in una popolazione di interneuroni inibitori, mutuamente con- nessi da sinapsi inibitorie, influenza le propriet`a di sincronizzazione della rete. Infatti, la sincronizzazione che si osserva nelle reti di interneuroni reali `e un fenomeno collettivo co- erente prodotto dall’accoppiamento tra interneuroni aventi qualche grado di eterogeneit`a (inputs ricevuti, caratteristiche di eccitabilit`a intrinseche, ecc...). Uno dei primi lavori che ha affrontato questo problema `e quello di X.J. Wang e G. Buzsaki [39]. Essi utilizzarono un modello di neurone alla Hodgkin e Huxley, in cui i parametri erano stati modificati opportunamente affinch`e fossero riprodotte le propriet`a di firing degli interneuroni FS del- l’ippocampo e della corteccia cerebrale. Il risultato pi`u rilevante di questo lavoro `e che la banda di frequenze dominante per le oscillazioni collettive della rete `e quella γ, nonostante la presenza di eterogeneit`a nelle correnti di stimolazione Ii degli interneuroni (dev. stand.
di Ii = 0.03). Ci`o, per`o, veniva osservato soltanto se erano soddisfatte un certo numero
di condizioni: la costante di decadimento τDecay della corrente inibitoria non doveva essere
troppo piccola rispetto al periodo di oscillazione T (τDecay/T ≈ 0.3); l’eterogeneit`a degli ele-
menti della rete doveva essere moderata (dell’ordine, al pi`u, di qualche punto percentuale); ogni neurone doveva essere accoppiato ad un numero minimo (≈ 60) di altri neuroni (questo numero non dipendeva dalla grandezza della rete).
Come discusso precedentemente, la scoperta che gli interneuroni dello stesso tipo (ad es- empio FS o LTS) sono accoppiati anche con sinapsi elettriche aggiunge un ulteriore elemento di complicazione alla comprensione dei meccanismi che regolano l’emergenza di attivit`a co- erente in una popolazione di interneuroni inibitori. In particolare, un problema attualmente aperto `e quello di comprendere le modalit`a con cui i due tipi di accoppiamento (inibitorio ed elettrico) determinano, anche in reti minimali di due sole cellule accoppiate, gli stati di sincronia. Su questo specifico tema non ci sono molti lavori teorici in letteratura e solo recen-
temente ne sono apparsi alcuni che, con finalit`a diversificate, hanno apportato dei contributi importanti per l’avanzamento delle conoscenze in questo ambito di ricerca [50, 51, 52, 53, 54]. Tra questi contributi, uno dei pi`u rilevanti `e quello che recentemente `e stato avanzato da T.J. Lewis e J. Rinzel [50], i quali hanno studiato la dinamica di una rete minimale di due modelli LIF di interneuroni, reciprocamente accoppiati con sinapsi inibitorie e sinapsi elet- triche e in assenza di rumore ed eterogeneit`a. L’analisi del sistema `e sviluppata secondo la teoria degli oscillatori debolmente accoppiati (vedi paragrafo 3.4) e analizza l’influenza che alcune grandezze, come la frequenza di firing del neurone o i tempi caratteristici e le con- duttanze dell’accoppiamento sinaptico, hanno sull’esistenza e sulla stabilit`a di stati sincroni della coppia di oscillatori. Il modello analizzato prevede che, all’aumentare della corrente di stimolazione I delle due cellule (uguale per entrambe), venga sempre raggiunto, dopo una fase di coesistenza di oscillazioni in fase e oscillazioni in opposizione di fase (regime di bista- bilit`a), uno stato di sincronizzazione completa, per valori di I superiori ad un certo valore critico I∗. Un altro interessante risultato previsto dal modello `e che un aumento della con- duttanza delle sinapsi elettriche promuove la sincronizzazione soltanto se le sinapsi inibitorie sono veloci (l’esatta quantificazione del termine ‘veloci’ apparir`a chiara nel seguito).
Dato che questo articolo `e il punto di partenza che ha ispirato il lavoro di ricerca riportato in questa tesi, verr`a esposto dettagliatamente. Per quanto visto nel paragrafo 2.6, il modello LIF per il j-esimo interneurone `e descritto dall’equazione differenziale:
CmV˙j = −gL(Vj− VL) + Iext, j = 1, 2. (4.1)
L’accoppiamento sinaptico inibitorio `e stato modellato da Lewis e Rinzel [50] nel seguente modo: ogni volta che il neurone k-esimo genera un potenziale d’azione (supponiamo per t = 0), una corrente post-sinaptica inibitoria fissata viene iniettata nella cellula j 6= k:
Isyn,j(t) = −qsα2te−αt, t ≥ 0, (4.2)
dove qs ha le unit`a di una carica elettrica e determina l’intensit`a dell’accoppiamento inibito-
rio, α ha le dimensioni dell’inverso di un tempo e rappresenta la velocit`a della sinapsi inibito- ria. Durante il firing ripetuto le correnti post-sinaptiche inibitorie si sommano linearmente. La corrente totale ha, allora, una dinamica temporale data da:
Isyn,j(t) = − 0
X
n=−∞
qsα2(t − tn,k)e−α(t−tn,k), (j = 1, 2; j 6= k) (4.3)
dove tn,k sono i tempi in cui il neurone k-esimo genera un potenziale d’azione, tn,k < t
∀n ∈ (−∞, 0].
L’accoppiamento elettrico, invece, `e stato modellato utilizzando due termini:
Iel,j(t) = gc(Vk(t) − Vj(t)) + gcβδ(t − tn,k), (4.4)
dove gc `e la conduttanza della sinapsi elettrica, β `e un parametro che misura la corrente
totale iniettata nella cellula j durante la fase sopra-soglia dello spike generato dal neurone k- esimo, δ(t) `e la delta di Dirac. Il primo termine `e semplicemente la legge di Ohm; il secondo
4.4. LAVORI TEORICI DI MODELLISTICA 67
termine, invece, si rende necessario a causa della modalit`a con cui il modello LIF genera potenziali d’azione. Come visto nel paragrafo 2.6, il modello LIF, sprovvisto di particolari prescrizioni concernenti il potenziale di membrana, non pu`o generare potenziali d’azione. Il modo canonico con cui si supera questa limitazione `e quello di introdurre un valore di soglia e uno di resetting del potenziale di membrana, rispettivamente Vth e Vr: non appena
il potenziale di membrana raggiunge Vth, esso viene resettato a Vr. Di conseguenza, se si
utilizza come Iel,j soltanto il primo termine della 4.4 non si terrebbe conto del contributo
aggiuntivo derivante dalla porzione dello spike sopra-soglia. Pertanto, l’aggiunta del termine gcβδ(t − tn,k) all’espressione di Iel,j, simula questo effetto producendo un incremento positivo
del potenziale di membrana post-sinaptico di ampiezza dell’ordine di gcβ. Riassumendo,
il sistema di due LIF accoppiati mediante sinapsi inibitorie ed elettriche `e descritto dalle equazioni:
CmV˙j = −gL(Vj − VL) + Iext+ Isyn,j(t) + Iel,j(t), j = 1, 2, (4.5)
dove Iext`e la corrente di stimolazione. Utilizzando, poi, la teoria degli oscillatori debolmente
accoppiati, `e possibile descrivere l’evoluzione temporale degli stati del sistema mediante le equazioni per le deviazioni di fase [50]:
˙
ϕj = H(ϕk− ϕj). (4.6)
Ponendo, poi, φ = ϕj− ϕk, l’evoluzione temporale della differenza di fase dei due oscillatori
`
e descritta da:
˙
φ = [H(−φ) − H(φ)] = G(φ). (4.7)
A titolo di esempio nel seguito vengono presentati e discussi alcuni dei risultati ottenuti da Lewis e Rinzel [50] utilizzando una formulazione adimensionale delle equazioni 4.5. Un tipico andamento di G(φ), quando l’accoppiamento `e soltanto inibitorio, `e mostrato in figura 4.12, a sinistra, mentre quello corrispondente al caso di solo accoppiamento elettrico `e mostrato nel pannello a destra. Come gi`a visto nel paragrafo 3.5, gli zeri di G rappresentano i punti fissi del sistema e il valore della derivata di G in tali punti ne determina la stabilit`a. Per accoppiamento esclusivamente inibitorio, il tipico pattern di sincronizzazione (punti fissi dell’equazione 4.7) `e mostrato in figura 4.13, in alto a sinistra, al variare della corrente di stimolazione I. Invece quello in presenza di accoppiamento esclusivamene elettrico `e mostrato nel pannello in alto a destra. In presenza di entrambi i tipi di accoppiamento (G(φ) = GS(φ) + GC(φ)), e al variare del peso relativo tra conduttanza elettrica e chimica
(misurato dal parametro ρ = gc/(gc + gs), il corrispondente diagramma di biforcazione `e
mostrato nel pannello in basso. Infine, i risultati ottenuti analizzando la variazione della corrente critica ISC∗ (vedi figura 4.13) in funzione del peso relativo tra le conduttanze ρ sono mostrati in figura 4.14. Se le sinapsi inibitorie hanno una dinamica veloce, allora un aumento della conduttanza elettrica corrisponde ad una diminuzione del valore critico della corrente e quindi, ad una aumentata capacit`a di sincronizzazione (figura 4.14, a sinistra). Al contrario, se la dinamica delle sinapsi inibitorie `e lenta, allora un aumento della conduttanza elettrica questa volta non promuove la sincronizzazione (figura 4.14, a destra).
Studi successivi [51, 52, 53, 54, 55] hanno mostrato che i risultati di questo lavoro vanno, in realt`a, presi con cautela in quanto altri fattori, che la descrizione tramite il modello LIF
Figura 4.12: Pannello a sinistra: tipico andamento di G(φ) per il sistema di due LIF accoppiati tramite sinapsi inibitoria (α = 4) per diversi valori della corrente di stimolazione. Pannello a destra: tipico andamento di G(φ) per accoppiamento esclusivamente elettrico. In alto, GC `e calcolata
tenendo conto solo del primo termine nella 4.4; nel mezzo, GC `e calcolata, invece, solo utilizzando il
secondo termine; in basso, sono presenti entrambi i termini (β = 0.1). Gli stati stabili di sincronia sono indicati da rombi; gli stati stabili di anti-sincronia sono indicati da cerchi pieni; gli stati instabili (di sincronia e di anti-sincronia) da cerchi vuoti [50].
non prende in considerazione, possono essere importanti per determinare gli stati di sin- cronizzazione del sistema. In questa tesi, che ha come obbiettivo lo studio delle propriet`a di sincronizzazione di una rete di interneuroni FS accoppiati, utilizzeremo un nuovo modello di interneurone FS che, a differenza del LIF, contiene maggiori dettagli biofisici che quest’ultimo trascura.
4.4. LAVORI TEORICI DI MODELLISTICA 69
Figura 4.13: Valori stazionari delle differenze di fase φ tra due LIF accoppiati, in funzione della corrente di stimolazione. In alto, a sinistra: diagramma di biforcazione in funzione della corrente di stimolazione I (o equivalentemente della frequenza f ) per accoppiamento inibitorio. IS∗ definisce il valore critico della corrente di stimolazione in corrispondenza del quale ha luogo una biforcazione sub-critica a forchetta; tale che per I > IS∗ gli unici stati stabili sono quelli di sincronia (α = 4). In alto, a destra: diagramma di biforcazione per accoppiamento esclusivamente elettrico (β = 0.2). IC∗ `e il corrispondente valore critico per questo tipo di accoppiamento. In basso, diagramma di biforcazione per accoppiamento sia elettrico che inibitorio (α = 4, β = 0.2, ρ = 0, 0.5, 1). ISC∗ `e la corrente critica per l’accoppiamento misto. S indica la regione in cui `e stabile solo lo stato di sincronia, AS/S quella di bistabilit`a [50].
Figura 4.14: Diagrammi di stato nello spazio dei parametri (ρ, I) per una coppia di LIF accoppiati mediante sinapsi inibitorie ed elettriche. A sinistra, sinapsi inibitoria veloce (α = 4). A destra, sinapsi inibitoria lenta (α = 1.5). Lewis e Rinzel [50] hanno ottenuto questi risultati ponendo β = 0.3 quando la sinapsi `e veloce e β = 0.1 quando la sinapsi `e lenta. In realt`a si ottengono approssimativamente gli stessi risultati se si utilizza β = 0.3 o β = 0.1 in entrambe le situazioni (Dati non mostrati). Per entrambi i pannelli, S indica la regione in cui `e stabile solo lo stato di sincronia, AS/S quella di bistabilit`a [50].