MATERIALI E METOD

Lo studio è stato condotto presso il reparto di Medicina d’Urgenza Universitaria dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana.

Sono stati inclusi nello studio pazienti che al momento dell’ammissione o durante la degenza presentavano iponatremia ipervolemica o euvolemica, che era insorta nel contesto di SIADH primitiva e secondaria a scompenso cardiaco e cirrosi. La terapia veniva somministrata come terapia compassionevole, previo consenso informato.

I criteri di inclusione sono l’iponatremia moderata, con livelli di sodiemia compresi tra 125 e 135 mEq/l, con sintomatologia associata e l’iponatremia grave < 125 mEq/l.

I criteri di esclusione sono rappresentati dalla presenza di iponatremia ipovolemica, di una grave iponatremia che necessita di una rapida correzione o pazienti con risposta alla sete assente o inappropriata.

Criteri di inclusione Criteri di esclusione

Pz con Na+<125 mEq/l Pz con iponatremia ipovolemica Pz con 125 < Na+ < 135 mEq/l con

sintomi associati

Iponatremia grave che necessita di rapida correzione

Pz con assente o inappropriata risposta alla sete

49 A tutti i pazienti sono stati eseguiti giornalmente esami di laboratorio.

I prelievi ematici e le analisi delle urine, di seguito elencati, venivano eseguite in condizioni basali e consecutivamente per cinque giorni.

In primo luogo è stato eseguito un prelievo venoso con il quale è stato possibile valutare gli elettroliti plasmatici (in particolare Na+ e K+), l’osmolarità plasmatica, la creatininemia e l’azotemia.

Inoltre è stata eseguita una emogasanalisi con la quale sono stati valutati il pH, la pO2, la pCO2 e la bicarbonatemia.

Infine sono state raccolte le urine delle 24h, previo posizionamento di catetere urinario, con le quali è stato possibile misurare il volume urinario delle 24h, la sodiuria, la potassiuria, la creatininuria e l’osmolarità urinaria.

Tramite questi dati è stato possibile calcolare ulteriori parametri: La FENa+, secondo la formula:

FENa+= Na+u x Crpl x 100

Na+pl x Cru

La Cl H2O, secondo la formula:

Cl H2O = Vu ( 1 – Osm u)

Osm pl

La Cl H2O libera da elettroliti, secondo la formula:

Cl H2O libera da elettroliti = Vu [1 – (Nau+Ku)]

50 Infine è stato possibile calcolare il rapporto BUN/ creatinina, considerando che BUN = azotemia mg/dl

2,18

I risultati dei dati parametrici sono stati espressi come media ± deviazione standard.

51

14. RISULTATI

Sono stati reclutati 16 pazienti (6 maschi e 10 femmine) di cui 3 con SIADH primitiva, nel contesto di etp mammella, etp pancreas ed etp polmone. Gli altri con SIADH secondaria, di cui 5 con cirrosi, 4 con scompenso cardiaco e 1 con cirrosi e scompenso cardiaco. (Fig.8)

Fig.8 Malattia di base dei pazienti reclutati nello studio.

19% 31% 25% 6% 19%

malattia di base

SCOMPENSO CARDIACO CIRROSI E SCOMPENSO CARDIACO ALTRE

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BASALE GIORNO 1 GIORNO 2 STOP 1 STOP 2

Na+ pl (mEq/l) 125 ± 6,7 130 ± 5,6 132 ± 4,3 133 ± 3,4 132 ± 4,8 Sodiuria (mEq/l) 45 ± 40 31 ± 32 41 ± 33 53 ± 38 63 ± 32 FE Na+ (%) 0,86 ±0,75 0,68 ± 0,88 0,49 ± 0,49 0,76±0,96 0,83±0,39 Osm. Plasm. (mOsm/ Kg) 257 ±14 263 ±13 269 ±14 270 ±12 272 ±13 Osm Urinaria (mOsm/ Kg) 358 ±145 292 ±114 300 ±96 401 ±194 407 ±168 Vol. urinario (ml/die) 1947 ±1094 2981 ±1900 2232 ±979 2369 ±1377 1989 ±1101 ClH2O (ml/die) -531 ±1009 341 ±1848 -148 ±759 -601 ±1322 -647 ±712 ClH2O libera elettr. (ml/die) 763 ±845 1955 ±1785 1236 ±861 1247 ±1335 544 ±690 HCO3 - (mmol/l) 22,9 ±4,12 24,9 ±3,5 25,2 ±4,9 25,3 ±7,1 27,6 ±6,8 Creatininemia (mg/dl) 0,95 ±0,78 0,99 ±0,81 1,02 ±0,93 1 ±0,99 0,96±0,96 Azotemia (mg/dl) 44 ± 39 44 ± 41 47 ± 49 49 ± 52 55 ± 49 BUN/cr. (%) 22 21 22 23 26

53 I parametri presi in considerazione nel nostro studio (Tab.4) hanno mostrato variazioni significative in concomitanza alla somministrazione del tolvaptan e alla successiva sospensione.

Segnatamente:

La sodiemia aumentava da 125 (±6,7) mEq/l a un valore finale di 132 (±4,8) mEq/l.

La sodiuria si riduceva nei giorni 1 e 2 per poi aumentare nuovamente nei giorni successivi alla sospensione del farmaco, con un valore di partenza di 45 (±40,1) mEq/l ed un valore finale di 63 (±32) mEq/l.

L’escrezione frazionale del sodio (FE Na+

) si riduceva in seguito alla somministrazione del tolvaptan, raggiungendo il nadir al giorno 2, per poi risalire dopo la sospensione del farmaco. Il valore basale era di 0,76 (±0,85) %, mentre il valore finale era di 0,83 (±0,39) %.

L’osmolalità plasmatica aumentava gradualmente dal valore di 257 (±14) mOsm/Kg al valore finale di 272 (±13) mOsm/Kg.

L’osmolalità urinaria, come atteso, in accordo con l’aumento della clearance dell’acqua libera da elettroliti, si riduceva sensibilmente per poi aumentare alla sua sospensione. Infatti è passata da 358 (±145) mOsm/Kg a 407 (±168) mOsm/Kg Il volume urinario è aumentato alla somministrazione del farmaco, per poi ridursi al momento della sospensione, passando da 1947 (±1094) ml/die a 1989 (±1101) ml/die.

La clearance dell’acqua libera (Cl H2O) rappresenta l’escrezione di acqua nelle

urine in rapporto alla quantità totale dei soluti. Possiamo osservare che essa aumenta dopo la somministrazione del tolvaptan, con un picco al giorno 1, e tende

54 poi a ridursi in seguito alla sospensione del farmaco. Il valore basale era di -531 (±1009) ml/die, mentre il valore finale era di -647 (±712) ml/die.

Invece la clearance dell’acqua libera da elettroliti è la misura della quantità di acqua che viene di fatto escreta in rapporto agli elettroliti, in particolare all’elettrolita maggiormente rappresentante la differenza significativa tra i due, il sodio. Il valore iniziale era di 763 (±845) ml/die, mentre il valore finale era di 544 (±690) ml/die. Durante la somministrazione del tolvaptan è possibile osservare un incremento di tale parametro, che successivamente va incontro a riduzione in seguito alla sospensione del farmaco stesso.

La bicarbonatemia (HCO3-) evidenzia un progressivo incremento da un valore

basale di 22,9 (±4,12) mmol/l ad un valore finale di 27,6 (±6,8) mmol/l.

La creatininemia subisce un lieve aumento in corrispondenza della somministrazione del tolvaptan, per poi ridursi alla sospensione del farmaco, da un valore basale di 0,95 (±0,78) mg/dl ad un valore finale di 0,96 (±0,96) mg/dl.

L’azotemia correla con lo stato idratazione del soggetto e abbiamo potuto osservare l’aumento graduale durante la somministrazione del tolvaptan da un valore basale di 44 (±39) mg/dl ad un valore finale di 55 (±49) mg/dl.

Infine il rapporto BUN/creatinina, utilizzato per differenziare l’iperazotemia pre- renale, renale e post-renale, è cresciuto da un valore medio iniziale di 22% ad un valore medio finale di 26%.

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15. DISCUSSIONE

Fig.9 Andamento medio dei livelli di sodio plasmatico.

L’analisi dei dati relativi alla sodiemia (Fig.9) indica una risposta favorevole alla somministrazione farmacologica del tolvaptan, con un incremento dei livelli di Na+ plasmatico in media di 5 mEq/l.

Il tolvaptan, somministrato a pazienti con iponatremia euvolemica ed ipervolemica, determina l’aumento della sodiemia, che viene mantenuta a livelli desiderabili, durante tutta la durata del trattamento. Alla sospensione del farmaco è osservabile una deflessione della curva verso il basso, imputabile alla persistenza della causa determinate l’iponatremia. Dato che nei pazienti in esame la malattia di base è cronica e non è possibile la sua eliminazione, quando si interrompe la somministrazione del tolvaptan, si ristabiliscono le condizioni iniziali che hanno portato all’insorgenza dell’iponatremia.

120 122 124 126 128 130 132 134

basale giorno 1 giorno 2 stop 1 stop2

Na+ plasmatico mEq/l

56 Quanto osservato è correlabile al meccanismo d’azione del farmaco che, legandosi al recettore V2 dell’ADH, determina un aumento dell’escrezione di acqua libera da elettroliti.

La clearance dell’acqua libera da elettroliti è la misura della quantità di acqua che viene di fatto escreta in rapporto agli elettroliti, in particolare dal sodio. Differisce dalla clearance dell’acqua libera, che rappresenta l’escrezione di acqua nelle urine in rapporto alla quantità totale dei soluti.

Fig.10 Cl H2O libera (ml/die) VS Cl H2O libera da elettroliti (ml/die), andamento medio.

Infatti confrontando i due parametri (Fig.10) è possibile vedere come la clearance dell’acqua libera non rispecchi realmente l’incremento dell’escrezione di acqua da parte del rene, determinata dalla terapia con tolvaptan. La clearance dell’acqua libera parte da un valore medio basale negativo di -531 (±1009) ml/die, poi si

-1000 -500 0 500 1000 1500 2000 2500

basale giorno 1 giorno 2 stop 1 stop 2

Cl H2O LIBERA Cl H2O LIBERA DA ELETTROLITI

57 positivizza al giorno 1, per negativizzarsi nuovamente nei giorni successivi. Se tenessimo conto esclusivamente di questo parametro saremmo tratti in inganno, in quanto i valori negativi indurrebbero a pensare che il rene stia trattenendo acqua invece che eliminarla.

Invece, considerando la clearance dell’acqua libera da elettroliti, possiamo vedere come i valori permangano positivi per tutta la durata del trattamento, con un picco al giorno 1 in cui l’escrezione di acqua libera da elettroliti arriva al suo massimo livello, con un valore medio di 1955 (±1785) ml/die.

Tale discrepanza tra le due clearance dipende dall’urea. Infatti l’urea filtra liberamente attraverso la membrana cellulare, per cui non influisce sulla osmolalità plasmatica, tuttavia è uno dei soluti che contribuiscono maggiormente a determinare l’osmolalità urinaria. Quindi la clearance dell’acqua libera è influenzata dall’osmolalità urinaria, mentre la clearance dell’acqua libera da elettroliti non lo è, poiché dipende esclusivamente dalla sodiuria e dalla potassiuria.

La perdita di acqua libera correla inoltre con l’aumento dell’osmolalità plasmatica e con la riduzione dell’osmolalità urinaria, a loro volta tra loro correlate.

Infatti l’aumento dell’escrezione di acqua libera da elettroliti determina l’eliminazione di urine ipotoniche e allo stesso tempo porta ad una riduzione del volume effettivo circolante, con conseguente aumento della tonicità plasmatica. Quindi la natremia aumenta e, essendo il sodio il principale determinante l’osmolalità plasmatica, anche quest’ultima aumenta.

Considerando la sola osmolalità urinaria è possibile osservare (Fig.11) come durante la somministrazione del tolvaptan essa si riduca, per poi ritornare a valori conformi alle necessità dell’organismo quando il farmaco viene sospeso. Il rene è

58 in grado di variare la tonicità delle urine, aumentandone o riducendone la concentrazione, in base all’assunzione di acqua e di soluti con la dieta.

Fig. 11 Andamento medio dell’osmolalità urinaria. 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450

basale giorno 1 giorno 2 stop 1 stop 2