60 La riduzione del volume effettivo circolante è dimostrata soprattutto dalla variazione di FE Na+, creatininemia, azotemia e di conseguenza rapporto BUN- creatinina.
Fig.13 Andamento medio dell’escrezione frazionata del sodio.
L’escrezione frazionale del sodio è il rapporto tra sodio escreto e sodio filtrato. In generale una FENa+<1% è indice di danno pre-renale, mentre una FENa+>1% è indicativa di danno renale. Però la principale limitazione all’uso di questo parametro è rappresentato proprio dalla diretta dipendenza dalla quantità di sodio filtrato. Quindi il limite tra ipovolemia e normovolemia non sempre è l’1%, soprattutto nei pazienti con funzionalità renale normale.
Nei pazienti trattati con tolvaptan si assiste ad una riduzione dell’escrezione frazionale del sodio < 1% durante la somministrazione ed ad un suo successivo incremento quando la terapia viene sospesa.
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1
basale giorno 1 giorno 2 stop 1 stop 2
FE Na+ %
61 La riduzione del volume effettivo circolante comporta una diminuzione della perfusione d’organo, che va inevitabilmente a determinare anche un’ipoperfusione renale. La perdita di acqua libera determina uno stato ipovolemico, in cui il riassorbimento di sodio è aumentato, nel tentativo di ripristinare la volemia, e la FENa+ è generalmente <1%. Ciò sta a significare che oltre il 99% di Na+ filtrato viene riassorbito.
La riduzione della perfusione renale è ben rappresentata anche dalla creatininemia, che tende ad aumentare, seppur modestamente, così come l’azotemia.
Fig.14 Andamento medio della creatininemia.
È possibile osservare un aumento al giorno 2 ed una successiva riduzione nei giorni seguenti. Il suo incremento rispecchia l’ipoperfusione renale, causata dalla
0,9 0,92 0,94 0,96 0,98 1 1,02 1,04
basale giorno 1 giorno 2 stop 1 stop 2
Creatininemia mg/dl
62 riduzione del volume effettivo circolante, dovuta all’aumento dell’escrezione di acqua libera da elettroliti.
Fig.15 Andamento medio dell’azotemia.
L’azotemia è la misura dello stato di idratazione del soggetto ed ha valori normali tra 25-50 mg/dl.
L’innalzamento del suo valore (Fig.15), in seguito alla somministrazione di Tolvaptan è moderato, ed è anch’esso correlato alla riduzione del volume effettivo circolante.
Quindi la riduzione del volume effettivo circolante, conseguente alla perdita di acqua, determina una modesta ipoperfusione renale tale da provocare una riduzione dell’escrezione frazionale del sodio ed un incremento della creatininemia e della azotemia. 0 10 20 30 40 50 60
basale giorno 1 giorno 2 stop 1 stop 2
Azotemia
63 Ciò è sottolineato ancora meglio dal rapporto BUN/creatinina (Fig.16).
Fig.16 Rapporto BUN/creatinina %, andamento medio.
Il rapporto BUN/creatinina ha un range di normalità 10-20%. Se il rapporto è >20% è indicativo di danno pre-renale, mentre se <10% indica una causa renale. Se tale rapporto è basso (<10%) è probabile che il paziente sia cirrotico o abbia una necrosi tubulare acuta, oppure conduca una dieta ipoproteica o sia in un stato di digiuno, tutte cause che correlano con un aumento della creatininemia o una riduzione del BUN.
Se tale rapporto è alto (>20%) con livelli elevati di creatininemia è indicativo di iperazotemia postrenale, mentre se il rapporto è alto, ma il livelli di creatininemia sono normali è indicativo di iperazotemia prerenale, provocata da una riduzione del volume effettivo circolante. Quest’ultima possibilità si verifica durante la somministrazione del tolvaptan. Infatti osservando il grafico (Fig.16) è possibile
0 5 10 15 20 25 30
basale giorno 1 giorno 2 stop 1 stop 2
BUN/creatinina %
64 vedere come il rapporto BUN/creatinina e l’azotemia abbiano lo stesso progressivo innalzamento, mentre la creatininemia nella seconda parte delle curva tende a normalizzarsi.
Infine un altro parametro che ha subito variazioni significative è l bicarbonatemia (Fig.17).
Fig.17 Andamento medio della bicarbonatemia.
In presenza della riduzione del volume effettivo circolante il riassorbimento massimale di sodio comporta lo scambio con un protone e quindi la disponibilità di un idrogenione nel tubulo. A tale evento si associa necessariamente il riassorbimento dello ione HCO3
-
e l’insorgenza di una modesta alcalosi metabolica. 0 5 10 15 20 25 30
basale giorno 1 giorno 2 stop 1 stop 2
Bicarbonatemia
65 Per questo motivo nel nostro caso l’aumento della bicarbonatemia è da associare ragionevolmente alla riduzione di volume ottenuta tramite la somministrazione del tolvaptan.
Il meccanismo alla base di questo fenomeno non è ancora completamente chiaro. Si ritiene che sia l’angiotensina II, secreta in risposta all’ipovolemia, che gli elevati livelli di HCO3- nel liquido tubulare, determinino un aumento del riassorbimento
prossimale di bicarbonato. La prima aumentando lo scambio Na+/H+, la seconda facendo si che una maggiore quantità di ioni H+ vengano escreti prima che si raggiunga il minor valore di pH possibile a livello tubulare prossimale. Da ciò risulta una riduzione dell’escrezione di bicarbonati, associata alla deplezione di volume, principalmente dovuta all’aumento del riassorbimento di HCO3- nella
parte prossimale del nefrone.
Quindi l’aumento della bicarbonatemia e la riduzione della FE Na+
sottendono ragionevolmente una riduzione eccessiva di volume.
66
16. CONCLUSIONI
Il Tolvaptan, in pazienti con iponatremia euvolemica e ipervolemica, determina un incremento della sodiemia a valori desiderabili per la durata della somministrazione. La successiva riduzione della sodiemia alla sospensione del farmaco è correlata ragionevolmente al persistere della causa che l’ha determinata, essendo questa una inappropriata secrezione di ADH primaria (SIADH) o secondaria a malattia cronica (cirrosi epatica e scompenso cardiaco).
L’escrezione frazionale del sodio e la bicarbonatemia possono essere utilizzate come parametri predittivi per la titolazione della terapia con tolvaptan, in quanto il loro rispettivo aumento e diminuzione è imputabile ad una riduzione del volume effettivo circolante ed ad un ipoperfusione renale.
Quindi abbiamo dimostrato che bicarbonatemia ed escrezione frazionale del sodio possono essere utilizzati come parametri cut-off per l’utilizzo del farmaco.
Infine è possibile coadiuvare la valutazione di tali parametri con la considerazione della clearance dell’acqua libera da elettroliti, il cui aumento è indice di efficacia terapeutica, e con il rapporto BUN/creatinina, il cui aumento è anch’esso predittivo di riduzione della perfusione renale.
In tale senso dovrebbe essere interpretata la riduzione della clearance di acqua libera dall’iniziale significativo incremento.
L’uso del tolvaptan non è limitato ad un mero riassetto degli elettroliti e della osmolarità plasmatica. Difatti l’incremento dell’escrezione di acqua libera correla con il ripristino del volume e la risoluzione dei sintomi che sono alla base della ipovolemia nei pazienti da noi osservati: edema e dispnea.
67 L’effetto dell’uso cronico e inappropriato (saturante) di diuretici si somma alle cause già presenti nel determinare la riduzione del volume effettivo circolante, con conseguente incremento di ADH e riduzione dell’escrezione di acqua libera.
La conseguente iposodiemia inficia l’uso dei diuretici e accende circoli perversi nel contesto dello scompenso e della cirrosi. La riduzione del Na+ rappresenta in ambedue i contesti un fattore prognostico negativo.
I vaptani alla luce di questi risultati appaiono uno strumento straordinario nel trattamento dell’iponatremia e dello scompenso di cuore e della cirrosi epatica refrattarie alla terapia diuretica.
68
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