Sviluppo del farmaco

Negli anni ‘50 fu isolata la vasopressina e successivamente venne creato un analogo dell’ADH con proprietà simili all’ormone naturale79

. Lo sviluppo della desmopressina, agonista del recettore V2 a lunga durata d’azione, spostò l’attenzione sulla possibilità di sintesi di un antagonista con proprietà vasodilatanti e diuretiche.

Così nel 1981 fu elaborato il primo peptide antagonista del recettore dell’ADH80

. A seguire nel 1992 fu sviluppato l’OPC-31260, il primo antagonista non peptidico81, 82_{. Quest’ultimo, a differenza dei predecessori peptidici, ha una maggiore emivita,}

una migliore biodisponibilità dopo assunzione orale e nessun effetto agonista. Partendo da esso sono stati sviluppati il conivaptan, somministrabile esclusivamente per via endovenosa, ed il più recente tolvaptan, a somministrazione orale.

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11.2 Tolvaptan

Il tolvaptan è un antagonista non peptidico del recettore V2 della vasopressina a livello renale, a somministrazione orale. Nasce da una modificazione di OPC- 31260 e dimostra una maggiore selettività recettoriale rispetto al suo predecessore83.

Nell’UE è stato approvato solo per il trattamento dell’iponatremia euvolemica con livelli di Na<125 mEq/l, ma anche in pazienti con iponatremia euvolemica sintomatica, indipendentemente dal livello di iponatremia, o non responsivi alla restrizione idrica. In Italia è un farmaco di fascia C.

Negli Stati Uniti l’FDA ha approvato il farmaco nel trattamento dell’iponatremia euvolemica ed ipervolemica36.

In generale è controindicato nell’iponatremia ipovolemica, perché l’acquaresi che esso produce potrebbe portare al peggioramento del preesistente stato ipotensivo del soggetto13.

Il tolvaptan si lega a livello del recettore V2 renale impedendo il legame dell’ ADH, ligando naturale. Ciò determina un incremento della diuresi quantitativamente analogo a quello di altri diuretici, come la furosemide, ma dal punto di vista qualitativo l’escrezione di acqua è aumentata, mentre resta invariata l’escrezione di soluti urinari84

. Infatti da uno studio open-label, con somministrazione di una singola dose, che compara il tolvaptan VS furosemide nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio, è risultato che i due farmaci producono una diuresi simile, ma il tolvaptan non incrementa l’escrezione urinaria di Na+ e K+85.

Per questo motivo il farmaco è definito acquaretico, infatti crea un bilancio idrico negativo correlato a minori eventi avversi nell’ambito dell’attivazione neuro- ormonale e della funzione renale.

42 La somministrazione del farmaco prevede (secondo le linee guida):

1) Deve essere iniziata in ospedale ad una dose iniziale per os di 15 mg una volta al giorno, che può essere titolata a 30 mg dopo almeno 24h, fino ad un massimo di 60 mg una volta al giorno, così da ottenere le variazioni desiderate della concentrazione sodica. La titolazione della dose deve essere fatta ogni 24h.

2) Non è necessario l’aggiustamento della dose in pazienti con riduzione della clearance della creatinina compresa tra 10 e 79 ml/min. Non è stata valutata la somministrazione in pazienti con clearance < 10 ml/min o in dialisi, ma non è atteso alcun beneficio clinico nel paziente anurico;

3) Non è richiesto l’aggiustamento della dose in pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata;

4) Può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti;

5) La restrizione idrica deve essere interrotta nelle prime 24h di trattamento per evitare una correzione troppo rapida della sodiemia ed i pazienti devono bere in risposta alla sete.

(Indicazioni terapeutiche liberamente tratte da Otsuka Pharmaceutical Co. Samsca [package insert]. Tokyo, Japan; Otsuka Pharmaceutical Co. May 2009)

Da uno studio di fase II è risultato che il Tolvaptan è più efficace della restrizione idrica per incrementare la sodiemia in 28 pazienti con iponatremia euvolemica ed ipervolemica. Sodiemia < 135 mEq/l, con tolvaptan = 17 pz VS restrizione idrica = 11 pz86. I cambiamenti nella concentrazione di sodio sono stati di 1,6 VS 0,8 mEq/l nelle prime 4h dopo la prima dose, 5,2VS 0,7 mEq/l dopo 5 giorni e 5,7 VS 1.0 mEq/l all’ultima visita dopo 27 giorni.

43 Il tolvaptan è risultato efficace nel ripristinare una sodiemia normale anche in The Study of Ascending Levels of Tolvaptan in Hyponatremia (SALT)-1 e SALT-287. Due studi di fase III randomizzati, a doppio cieco, placebo-controlled, svolti su un totale di 448 pazienti, a cui è stato assegnato con modalità random il tolvaptan ( n = 225; 15 mg/die il primo giorno, aumentando a 30 mg dopo il primo giorno ed a 60 mg durante i successivi 4 giorni se necessario) o il placebo (n = 223), in aggiunta alle terapie già svolte dal paziente. Dopo aver interrotto il trattamento i pazienti hanno nuovamente intrapreso la terapia precedente allo studio e sono stati seguiti per altri 7 giorni. In totale 138 pazienti (31%) erano affetti da scompenso cardiaco, 120 pazienti (27%) da cirrosi epatica e 190 pazienti (42%) da SIADH primitiva o altre cause. Il tolvaptan è stato somministrato con l’obbiettivo di riportare la sodiemia al range di normalità >135 mEq/l. I pazienti trattati hanno interrotto la restrizione idrica, sulla base delle indicazioni terapeutiche, quando possibile, nelle prime 24h, per ridurre il rischio di insorgenza di sindrome da demielinizzazione osmotica per l’eccessiva rapidità della correzione. Successivamente i pazienti hanno potuto riprendere la restrizione idrica se indicata. Il primo risultato ottenuto da entrambi gli studi è stata la media dell’AUC (area sotto la curva) del cambiamento della concentrazione di sodio dal basale al giorno 4 e al giorno 30.

44 Fig.7 Tratta da Friedman B, Cirulli J. Hyponatremia in critical care patients: frequency, outcome,

characteristics, and treatment with the vasopressin V2-receptor antagonist tolvaptan. J Crit Care. 2013;

28(2): 219 e1-12.

Grazie al trattamento con Tolvaptan è stato ottenuto un significativo incremento del sodio plasmatico in entrambi i periodi ed in entrambi gli studi87.

Sommando tutti i risultati è stato osservato un aumento della AUC della media giornaliera del sodio sierico di 4 mEq/l VS 0.4 mEq/l con placebo dal basale al giorno 4; ed un aumento di 6,2 VS 1,8 mEq/l dal giorno 4 al giorno 30, con la necessità di eseguire concomitantemente restrizione idrica in un 14% VS 25%. Un incremento significativo della sodiemia è stato osservato nelle prime 8h dopo la prima dose di tolvaptan. Nel sottogruppo con il sodio basale < 130 mEq/l il cambiamento è stato di 4,8% mEq/l con tolvaptan VS 0,7 mEq/l con placebo al giorno 4 e di 7,9 VS 2,6 mEq/l al giorno 30 con il 19% VS 36% di necessità di eseguire restrizione idrica. Nel sottogruppo con sodio basale < 125 mEq/l il cambiamento è stato di 5,7 VS 1.0 mEq/l al giorno 4 e di 10 VS 4,1 mEq/l al giorno 30, con il 35% VS 50% di necessità di eseguire restrizione sodica. Durante i 7 giorni di follw-up le concentrazioni di sodio nel gruppo che aveva fatto uso di

45 tolvaptan sono discese a livelli simili al gruppo che aveva fatto placebo. I risultati nel sottogruppo di pazienti con SIADH (tolvaptan = 58, placebo = 52) sono stati analoghi a quelli della popolazione totale88.

Agli studi SALT è succeduto lo studio SALTWATER che ha incluso 111 pazienti, di cui 94 con sodiemia < 135 mEq/l, che hanno precedentemente ricevuto il tolvaptan o il placebo nella sperimentazione clinica SALT, con il relativo follow- up di 7 giorni. Nel lasso di tempo in cui avevano sospeso la terapia la loro concentrazione sodica era scesa a valori compresi tra il basale e il livello dopo placebo. Dopo aver iniziato la terapia con tolvaptan la media della sodiemia si è innalzata circa allo stesso livello osservato alla fine dello studio SALT e sono stati mantenuti tali valori per almeno un anno89.

Infine lo studio di fase III EVEREST, Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure: Outcome Study with Tolvaptan, ha dimostrato che pazienti con scompenso cardiaco con livelli basali di sodio < 135 mEq/l (n = 216) che hanno ricevuto il tolvaptan hanno avuto una minor durata della degenza di 1,72 giorni (9,72 VS 11,44 giorni) se comparata con i pazienti a cui è stato somministrato il placebo, che non si è rivelata significativa90. In pazienti con una concentrazione di sodio < 130 mEq/l (n = 48) coloro che hanno ricevuto il tolvaptan hanno accorciato la degenza di 2,12 giorni, ancora una riduzione non significativa91. Infine nei pazienti inclusi nello studio SALT la riduzione della degenza è stata di 1,21 giorni, quindi ancora una volta non significativa92.

Considerando gli eventi avversi, dagli studi SALT-1 e SALT-2 emergono risultati similari, con analoghi effetti sui pazienti a cui è stato somministrato tolvaptan, rispetto a quelli a cui è stato somministrato il placebo87. I più comuni eventi avversi riscontrati sono stati la sete e la secchezza delle fauci, mentre nel sottogruppo di pazienti con SIADH gli eventi avversi sono stati più marcati con

46 comparsa di aumento della sete, secchezza delle fauci, cefalea, edemi declivi, poliuria88.

In conclusione dai pochi studi eseguiti a livello internazionale è emerso che il tolvaptan è una efficace opzione terapeutica per pazienti critici con iponatremia ipervolemica ed euvolemica ed è in grado di ridurre la durata della degenza anche se non in modo significativo. Inoltre dove l’iponatremia era associata ad uno stato confusionale, potenzialmente risolvibile con la correzione dell’ iponatremia stessa, il tolvaptan non trova indicazione, perché non è certo che induca benefici sintomatologici. Non deve essere utilizzato nel paziente con iponatremia acuta sintomatica che richieda urgentemente il ripristino valori normali di sodio.

Infine durante l’inizio e la titolazione della terapia il paziente deve essere monitorato con esecuzione della sodiemia, degli elettroliti sierici e del volume. La restrizione idrica deve essere evitata nelle prime 24h dopo l’inizio del tolvaptan ed il paziente deve essere avvisato di bere. Quindi se la terapia con tolvaptan deve essere nuovamente iniziata, ciò deve essere svolto in ambiente ospedaliero poiché la sodiemia deve essere monitorata.

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