La cannabis può essere assunta in modi diversi: per via inalatoria attraverso un dispositivo di vaporizzazione, o per via orale. Quest’ultima può comprendere sia preparati come decotto ed olio, ma anche preparazioni quali biscotti e torte.
Poiché molti di questi preparati non sono mai stati approfonditamente studiati dal punto di vista scientifico, i risultati sono riconducibili alle esperienze reali dei pazienti.
Il riscaldamento è essenziale per la conversione dei cannabinoidi acidi nella loro forma farmacologicamente attiva, decarbossilata. La decarbossilazione avviene anche spontaneamente in tempi molto più lunghi, durante l’invecchiamento dei campioni di cannabis, come risultato dell’esposizione alla luce, alla temperatura dell’ambiente.
Cannabinoidi e terpeni quando inalati sono rapidamente assorbiti; i primi effetti si manifestano entro 5 minuti e svaniscono entro 3-4 ore. L’inalazione è quindi più adatta a pazienti che richiedono un onset rapido, come il trattamento di certi tipi di dolore, spasmi associati a sclerosi multipla o epilessia, nausea e vomito. L’inalazione avviene tramite un vaporizzatore, in cui la cannabis viene riscaldata ad alta temperatura (210°C) senza bruciare la pianta.
La vaporizzazione offre tutti i vantaggi (rapida insorgenza dell’effetto e rapida titolazione) della somministrazione per via inalatoria evitando i rischi connessi al fumo, oltre al fatto che fumando si può arrivare a temperature di circa 800°C, con conseguente degradazione di circa il 40% di THC 24. Anche se esistono molti
tipi di vaporizzatori, solo pochi sono stati sottoposti a controlli di qualità. Attualmente l’unico riconosciuto come dispositivo medico (in Canada e Germania) è il Volcano.
Per la somministrazione del decotto, attualmente utilizzata in Italia, fondamentale è la metodologia di preparazione: in acqua fredda si aggiunge subito la cannabis, si porta a ebollizione, e si continua l’ebollizione per il tempo stabilito.
La Metodica del Ministero della Salute nel Decreto 9 novembre 2015 prevede con l’uso di acqua per un tempo di 15 minuti. I passaggi sono:
1. preparare acqua fredda in rapporto 1000:1 acqua/cannabis (es. per 100mg di cannabis, usare 100ml di acqua)
2. versare la dose di cannabis 3. portare a ebollizione
4. coprire con coperchio
5. mantenere l’ebollizione per 15 minuti Il Decreto non aggiunge altro.
Tale metodica è sconsigliata per diversi motivi:
i principi attivi della cannabis sono lipofili (grassi); l’acqua è un solvente idrofilo (acquoso) quindi pessimo per quanto riguarda la capacità di solubilizzare ed estrarre i cannabinoidi (una parte esce comunque dall’infiorescenza per questioni fisiche di osmosi e rimane sospesa in acqua).
I tempi di bollitura indicati dal Ministero sono insufficienti per avere la certezza che buona parte (sufficiente) del THC e CBD siano decarbossilati (in questo contesto, il termine può essere frettolosamente tradotto in “attivati”).
Studi olandesi hanno dimostrato come nella tisana alla cannabis così fatta, il contenuto di THCA sia fino a 5 volte superiore al THC (cioè il THC è 1/5 rispetto al THCA), poiché le temperature raggiunte sono minori rispetto a quelle di fumo, vaporizzazione o cottura in forno. Altrettanto per i tempi a cui la cannabis è sottoposta a queste temperature.
Se non velocemente bevuta dal momento della preparazione, i cannabinoidi presenti nella tisana con sola acqua tendono ad appiccicarsi sul fondo o ai lati del bicchiere/tazza; di conseguenza il paziente si beve acqua calda.
Con la quantità di acqua indicata dal Ministero, quasi certamente al termine dell’ebollizione rimarrà poca o (quasi) niente acqua.
Nel caso della Cannabis grezza in cartine, il residuo solido è stato filtrato. Potenziale THC attivato residuo, potrebbe essere rimasto nel materiale
vegetale, motivo per cui si sconsiglia fortemente di filtrare il residuo, ma di ingerirlo insieme alla tisana.
Tutto questo si tradurrebbe in una apparente inefficacia della cannabis o ad un inutile necessità di incrementare le dosi , in considerazione del fatto che nel decotto preparato dal paziente NON è conoscibile la concentrazione reale di THC e/o CBD e che comunque questa sarebbe (valore medio) 1/5 del totale (es. circa 4mg di THC e circa 20mg di THCA nel Bedrocan oppure 1,5mg di THC e 6mg di THCA nel Bediol).
In considerazione dei problemi espressi nell’analisi precedente, la versione consigliata della tisana alla cannabis tende a ottimizzare alcuni punti, in particolare:
tempi: vengono aumentati per permettere una maggiore decarbossilazione. Non c’è rischio di ottenere prodotti di degradazione (es. CBN dal THC) o di perdere terpeni, perchè la temperatura massima raggiunta è circa 100°C (oltre non si può andare, dato che l’acqua bolle)
liquido solvente: poiché i cannabinoidi sono lipofili, si utilizza un solvente
in grado di sciogliere i cannabinoidi, tenendoli stabilmente in soluzione. Non volendo usare oli che sarebbero troppo pesanti e con altri problemi,il liquido migliore è il latte(meglio vaccino, ma anche di soia) in quanto è una emulsione, cioè una miscela di grasso in acqua, in grado di estrarre sia sostanza grasse che idrofile.
quantità di liquido: rispetto al rapporto 1000 : 1, si prepara la tisana con
molto più liquido, sia per compensare le perdite di evaporazione, sia per ottimizzare l’estrazione (liquidi troppo concentrati non riescono ad estrarre tutte le sostanze).
preparazione della cannabis: passaggio necessario con cui si tritura la cannabis per aumentarne la superficie di esposizione ovvero le parti di cannabis a contatto con il solvente. Questo favorisce sia la
decarbossilazione che l’estrazione. L’operazione può avvenire con una lama, meglio con un grinder, meglio ancora facendo preparare al Farmacista della polvere micronizzata di cannabis.
Di seguito, la ricetta ottimizzata e consigliata per la preparazione di una
decotto alla cannabis terapeutica:
“battezzare” un pentolino con il quale si preparerà la decotto alla cannabis, ossia usare sempre quello. Pentolini di dimensioni diverse cambiano la superficie di esposizione del liquido, facendolo evaporare più o meno velocemente, alterando (in più o in meno) la quantità finale di decotto residua.
porre acqua fredda nel contenitore, almeno 250ml di acqua per dosi di cannabis fino a 200mg, 500ml per dosi da 200mg a 400mg, 750ml per dosi da 400mg a 600mg e così via. Quantitativi molto ridotti di cannabis (es. 30mg, 50mg) richiedono comunque l’utilizzo di almeno 250 ml di acqua. 1. nel caso si disponga di cannabis grezza in cartine, sminuzzarla con una
lama affilata poiché le parti sono della dimensione inferiore al millimetro e la superficie di esposizione è milioni di volte maggiore rispetto ad un normale “pezzo” di infiorescenza
2. scaldare fino a ebollizione intensa.
3. abbassare la fiamma per mantenere un blando bollore, aggiungere almeno 15 grammi di latte intero (o almeno 15 grammi di latte in polvere) per ogni 100 mg di cannabis (es. se si sono preparati 200 mg di cannabis, aggiungere almeno 30 grammi di latte intero)
4. mantenere l’ebollizione blanda per 15/30 minuti; al termine spegnere e lasciare raffreddare.
5. le infiorescenze o la polvere possono essere ingerite con la tisana: questo permette di assimilare anche eventuali sostanze rimaste nella parte
vegetale e non perfettamente estratte o decarbossilate durante la decozione;
6. dolcificare a piacere
E’ possibile conservare il decotto in un thermos di vetro o metallo per un massimo di 24 ore; oppure è possibile conservarla in frigo per un massimo di 5 giorni, avendo l’accortezza di aggiungere una sostanza grassa per mantenere in equilibrio la concentrazione dei principi attivi.
Potenziale THC residuo potrebbe essere rimasto nel materiale vegetale, motivo per cui è sconsigliato filtrare il residuo, ma va ingerito insieme al decotto.
E’ possibile preparare una tisana con solo latte, utilizzando latte freddo sin dall’inizio, senza dover aggiungerne ulteriormente. Il consiglio è comunque di “allungare” il latte con un po’ di acqua: durante l’ebollizione, la parte acquosa del latte tende ad evaporare, lasciando un latte molto “pesante” e grasso che alcuni pazienti possono trovare difficile da digerire.24
Il procedimento per la preparazione della tisana è comunque lungo e articolato. Col tempo si può certamente arrivare alla padronanza del metodo, ma i tempi tecnici sono fissi e quindi almeno 40/45 minuti ogni volta sono necessari. Se si considera che la posologia media è di assumere la dose di cannabis (in decotto) 2 o 3 volte al giorno, si capisce immediatamente come con un farmaco quale l’olio di cannabis , il paziente può assumere le gocce prescritte col contagocce, in modo molto più pratico, sicuro e con una compliance decisamente superiori, potendo inoltre, aumentare il numero delle gocce man mano che si sviluppa tolleranza.
Non esiste una definizione ufficiale di olio di cannabis, né una metodica unica, infatti su internet esistono diversi procedimenti per realizzarlo. Per ottenere una procedura standardizzata e univoca, grazie al lavoro di due ricercatori Luigi Romano e Arno Hazecamp25.
Tale lavoro mette a confronto differenti metodi di estrazione dei principi attivi della cannabis per comprendere meglio quali processi permettano di mantenere integro il profilo di cannabinoidi e terpeni che determina la maggiore efficacia terapeutica. Il lavoro è stato pubblicato dai ricercatori Luigi Romano dell’Università di Siena e Arno Hazekamp dell’Università di Leiden in Olanda in uno studio titolato “Cannabis Oil: chemical evaluation of an upcoming cannabis-based medicine”.
Negli ultimi anni sono stati pubblicati numerosi documenti sui diversi metodi di estrazione, ma nessuno ha poi messo a confronto la composizione chimica dei differenti prodotti.
In questo studio un’unica varietà di cannabis, utilizzata per produrre il Bedrocan, è stata scelta per estrarre i principi attivi con alcuni solventi non polari come etanolo, nafta, etere di petrolio e olio di oliva. La ricerca cita inevitabilmente il metodoRick Simpson, ad oggi il più conosciuto, che prevede l’utilizzo di nafta o etere ma non indica quale dei differenti tipi disponibili in commercio sia più efficace e sicuro.
I ricercatori hanno ricavato estratti di cannabis applicando i protocolli di estrazione più popolari e reperibili in internet, eseguendo però le diverse fasi del processo con un rigore scientifico impossibile da ottenere in ambiente domestico.
Si è analizzata la fase di decarbossilazione, nota per convertire i precursori THCA e CBDA nei cannabinoidi più efficaci dal punto di vista terapeutico THC e CBD. Gli scienziati rilevano che la decarbossilazione aumenta la potenza dei cannabinoidi, ma causa evaporazione o degrado dei terpeni che contribuiscono all’effetto terapeutico complessivo. Dopo aver rilevato che anche una breve carbossilazione per riscaldamento comprometteva gravemente il profilo terpenico, i ricercatori hanno abbandonato questa fase preliminare all’estrazione.
I risultati sono interessanti: la nafta è risultato il solvente più dannoso per la preservazione dei terpeni, mentre l’etere, chimicamente molto simile, ha permesso di mantenere una maggiore integrità. L’olio di oliva è risultato il solvente in grado di estrarre e conservare il maggior numero di terpeni, grazie alla sua alta non-polarità e scarsa volatilità.
Gli estratti ricavati da solventi chimici sono stati analizzati per verificarne i residui e i risultati hanno mostrato alte percentuali di idrocarburi del petrolio. Nel caso della nafta, la quantità di residui chimici era equivalente a quella dei terpeni. Gli estratti in laboratorio sono stati confrontati con un campione di Rick’s Simpson Oil prodotto artigianalmente e nei diversi prodotti si sono rilevate le stesse quantità di residui chimici.
Le conclusioni della ricerca appaiono parzialmente in contrasto con le indicazioni di Rick Simpson per quanto riguarda i residui di solventi e gli scienziati consigliano quindi l’utilizzo di etanolo o di olio di oliva. Inoltre, qualsiasi evaporazione del semilavorato compromette seriamente il profilo terpenico, e quindi mina alla base il concetto olistico di cura con la pianta piuttosto che con i cannabinoidi sintetici.
Grazie al lavoro di questi due scienziati, è stato fornito ai farmacisti una metodica scientifica per preparare l’olio di olio di cannabis utilizzando l’olio di oliva, apportando a tale metodo alcuni passaggi/accorgimenti per ottimizzare il lavoro, al fine di far validare e analizzare l’olio da un laboratorio di analisi24.
Ci riferiamo a una preparazione dell’olio di Cannabis da Bedrocan 19/22%., ottenuta dall’estrazione di 5 gr di sostanza in 50ml di Olio di oliva FU 10% P/V. Il procedimento prevede:
1. Prelevare la quantità (es. 5 grammi) e pesarla esattamente con bilancia di precisione.
a. Tale oggetto è formato da due parti complementari , dotate al’’interno di piccoli dentini, mediante la rotazione antitetica delle due metà (6 volte in senso orario e 6 volte in senso antiorario), serve a macinare e sminuzzare la cannabis riducendola in parti molto più piccole e aumentando notevolmente la superficie di esposizione per l’estrazione; è importante sia di metallo e resistente al lavaggio.
3. Mediante siringa da 60 ml prelevare 50 mL di olio extravergine di oliva FU di grado farmaceutico e porti in becker.
4. Versare i 5 grammi di cannabis nel becker insieme all’olio e mescolare. È possibile preparare qualsiasi quantitativo di olio di cannabi, mantenendo sempre le proporzioni tra l’olio e cannabis. Es. per 100 ml di olio di cannabis, usare 10 g di cannabis; per 25 ml usare 2,5 grammi di Cannabis.
5. Porre il becher a bagnomaria a 100° e lasciare in piena ebollizione per 2 ore, mescolando.
a. Per validazione della procedura è obbligatorio effettuare il riscaldamento a bagnomaria con un agitatore elettromagnetico e piastra riscaldante, al fine di mantenere costantemente in agitazione l’olio.
b. Le due ore di tempo necessarie all’estrazione vanno conteggiate solo nel momento in cui l’acqua comincia a bollire a circa 100°C. 6. Filtrare attraverso un torchiatore per pressare l’olio
1 ml di olio di cannabis corrisponde a 30 gocce.
L’olio preparato andrà quindi sottoposto ad analisi qualitativa (HPLC).
L’olio è già pronto all’uso, è necessario la somministrazione sublinguale per garantire una rapida insorgenza d’azione ed evitare effetto di primo passaggio.
Per ottimizzare l’assorbimento è consigliato assumere l’olio a stomaco vuoto: questo perché l’olio rilascia più lentamente i cannabinoidi con il rischio di non permettere il raggiungimento di livelli ematici soddisfacienti.
L’olio è bene conservarlo al riparo dalla luce e dall’aria. Va conservato in frigo: recenti studi hanno dimostrato che a temperatura ambiente si ottiene una perdita importante di principi attivi. Non è necessario agitare prima dell’uso. Non esiste un dosaggio univoco o definito per impostare l’assunzione, tendenzialmente si prevede una somministrazione ogni 12 ore (2 volte al giorno), ma anche ogni 8 ore.
5. NORMATIVE DI RIFERIMENTO
- Il D.P.R. 9.10.1990 n. 309 di approvazione del Testo Unico delle leggi in materia di disciplina degli stupefacenti e sostanze psicotrope, prevenzione, cura e riabilitazione dei relativi stati di tossicodipendenza, e successive modifiche e integrazioni;
- Il D.L. 17 febbraio 1998 n. 23, convertito in legge 8 aprile 1998 n. 94 che disciplina l'impiego delle preparazioni magistrali per indicazioni "off label (art. 5);
- La legge 15.03.2010 n. 38 riguardante l'accesso alle cure palliative e alle terapie del dolore;
- Il D.L. 20/03/2014 n. 36 convertito con modificazioni nella L. 16.05.2014 n. 79. - il D.L.vo 24 aprile 2006 n. 219 e successive modifiche e integrazioni di attuazione della direttiva 2001/83/CE relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano;
- il D.M. 31 gennaio 2006, pubblicato sulla G.U. n.161 del 14 marzo 2006, di modificazione del D.M. 11 febbraio 1997, recante: «Modalità di importazione di specialità medicinali registrate all'estero».
- Il decreto del Ministero della Salute 23/01/2013 con il quale sono state aggiornate le tabelle delle sostanze stupefacenti e psicotrope, di cui al decreto del Presidente della Repubblica 9 ottobre 1990, n. 309 e successive modificazioni e integrazioni, per l'inserimento nella Tabella II, Sezione B, dei medicinali di origine vegetale a base di Cannabis (sostanze e preparazioni vegetali, inclusi estratti e tinture).
- L.R. n. 26 del 3.08.2012 ad oggetto: "Modalità di erogazione dei farmaci e dei preparati galenici magistrali a base di cannabinoidi per finalità terapeutiche", pubblicata sul BURL n. 13 del 7.08.2012, come modificata dalla legge n. 28 del 9/08/2013
- Circolare Regione Liguria protocollo n. 209213 del 9/12/2013
- Il decreto ministeriale 9 novembre 2015 ad oggetto: "Funzioni di organismo statale per la cannabis previsto dagli art. 23 e 28 della convenzione unica sugli stupefacenti del 1961 come modificata nel 1972", pubblicato sulla G.U. n. 279 del 30.11.2015, che disciplina la produzione nazionale e specifica le modalità di impiego, la prescrizione, l'allestimento, la dispensazione e il monitoraggio delle preparazioni magistrali a base di cannabis.
6. OBIETTIVI e ILLUSTRAZIONE DEL PROGETTO
Con Legge Regionale n. 26/2012, modificata dalla Legge Regionale n. 28/2013, è stata resa possibile, in Liguria, l'erogazione a carico del SSR delle preparazioni galeniche a base di Cannabis sativa (C. sativa).
Per promuovere maggior chiarezza nei rapporti fra i servizi, operatori e pazienti, la Rete regionale di terapia del dolore, con il supporto delle cure palliative e delle farmacie ospedaliere liguri, ha lavorato alla redazione di un documento condiviso sulle indicazioni, procedure di gestione ed erogazione del preparato galenico.
Poiché la comunità scientifica non ha ancora chiarito i rischi ed i benefici e ancora meno dosaggi ed indicazioni, è stato fondamentale affrontare questa nuova opzione terapeutica senza pregiudizi e con interesse clinico speculativo. Il gruppo di lavoro ha stabilito che in Liguria, per la prescrizione della terapia con preparati magistrali di C. sativa a carico del SSR, l'utente deve far riferimento al Centro di medicina del dolore e cure palliative dell'ASL di appartenenza come unica struttura abilitata; nell'area metropolitana di Genova le farmacie delle Aziende ed Enti ospedalieri possono erogare i medicinali prescritti dagli specialisti afferenti alle stesse Aziende.
Per i pazienti sotto i 25 anni la prescrizione è demandata all'IRCSS Gaslini, sulla base delle considerazioni espresse oltre.
Inoltre è stata inserita la documentazione per la registrazione dei casi arruolati e la creazione un database utile alla discussione e alla valutazione scientifica.