Morbo di Parkinson

Il Parkinson è una malattia neurodegenerativa ad evoluzione lenta, ma progressiva, più diffusa nei pazienti anziani, e caratterizzata da bradicinesia, rigidità muscolare, tremore a riposo e perdita dell’equilibrio, ed è anche accompagnata da disturbi psichici, cognitivi e sensoriali.

Il morbo di Parkinson è caratterizzato da una graduale perdita dei neuroni dopaminergici nella

substantia nigra pars compacta e dalla comparsa di inclusioni intracellulari note come corpi di Lewy. Rappresenta la seconda malattia neurologica più comune nel mondo, colpisce circa l’1-2%

della popolazione e l’esordio si manifesta intorno ai 60 anni 33,55_.

Il Parkinson è una patologia ad eziologia multifattoriale, tra le cause della malattia che non sono del tutto note, rientrano fattori genetici tra cui le mutazioni del gene che codifica per la proteina a- sinucleina, componente importante dei corpi di Lewy. Tra gli altri fattori responsabili della perdita dei neuroni dopaminergici ritroviamo la disfunzione mitocondriale, l’eccitotossicità, lo stress ossidativo responsabile dello squilibrio dopaminergico, la neuroinfiammazione, la perdita di glutatione e della segnalazione del fattore neurotrofico e l’accumulo anomalo di proteine 8,33_{. Da}

studi epidemiologici è inoltre emerso che l’esposizione a pesticidi o tossine ambientali sia da soli che in combinazione ai fattori scatenanti indicati sopra hanno un ruolo nella patogenesi 56_.

La maggior parte dei casi di Parkinson sono sporadici, mentre solo il 10% dei pazienti ha una componente familiare ed è principalmente legata alle mutazioni del gene codificante per l’a-

sinucleina, ma vi sono anche altri geni coinvolti nella forma familiare quali, parkin, DJ-1, PINK-1 e LRRK2 57_{. La scoperta di questi geni ha permesso di fare ipotesi sulla patogenesi della malattia,}

scoprendo nuovi possibili meccanismi in cui sono coinvolti lo stress ossidativo ed altri meccanismi biologici cellulari modulati da proteine (figura 14) 59_.

Figura 14: Meccanismi che portano allo stress ossidativo nella malattia di Parkinson e il ruolo dei

fattori genetici in questo processo.

Tra i meccanismi patogenetici responsabili della degenerazione dei neuroni dopaminergici rientra l’immagazzinamento errato della dopamina (DA) nelle vescicole. In tale meccanismo sembra essere coinvolta l’a-sinucleina che gioca un ruolo fondamentale nella struttura delle vescicole

presinaptiche, per cui una sua mutazione potrebbe influire notevolmente sulla riduzione del loro numero. Come mostra la figura 15 la DA che non viene immagazzinata rimane libera nel

citoplasma, qui viene ossidata a formare ROS tra cui H2O2,il radicale superossido e la DA-chinone

un sottoprodotto citotossico che contribuisce alla neuro degenerazione. La DA può essere anche degradata dalle MAO a H2O2 e DOPAC un metabolita inerte 58.

Figura 15: Ruolo dell’a-sinucleina nella formazione delle vescicole e stoccaggio della DA

all’interno di esse

Alcuni dati sperimentali, inoltre, suggeriscono che la perdita dei neuroni dopaminergici nel cervello di pazienti affetti da Parkinson sia dovuta alla sovrapproduzione di ROS 59_.

Anche per la patologia di Parkinson la terapia farmacologica può servire solo per alleviare i sintomi, non ci sono ancora farmaci in commercio per curarne le cause o ritardarne l’insorgenza. Uno dei trattamenti sintomatici sicuramente più utilizzati è quello a base di Levodopa (L-DOPA); nonostante sia uno dei farmaci più in uso, dopo molti anni di terapia può provocare gravi effetti indesiderati come la discinesia coreiforme. Gli altri trattamenti farmacologici si basano sull’utilizzo di farmaci DA-agonisti, DA-rilascianti, inibitori di MAO e di COMT e farmaci anticolinergici che possono comunque presentare effetti collaterali 60_.

Oltre agli approcci farmacologici sono da considerare anche quelli nutraceutici, vista la correlazione della malattia con lo stress ossidativo. Questi rimedi si sono concentrati principalmente sull’uso di antiossidanti, per cui sono da prendere in considerazione le sostanze antiossidanti 61 _{come i}

nutraceutici dell’olio di oliva che sembrano avere effetti benefici sul Parkinson. Gli studi eseguiti a tal proposito riportano però solo dati ottenuti dal trattamento di colture cellulari, per cui sono necessari ulteriori studi in vivo per poter avere una conferma degli effetti neuroprotettivi dei fenoli di olio di oliva osservati negli esperimenti in vitro.

Recenti studi hanno dimostrato che il tirosolo presenta proprietà neuroprotettive nei confronti di diverse patologie neurodegenrative tra cui il Parkinson. Al fine di valutare l’effetto antiossidante del tirosolo contro lo stress ossidativo dei neuroni dopaminergici è stata utilizzata, come induttore di morte neuronale, la tossina che induce il Parkinson, MPP+ _{(1-metil-4-fenilpiridina). La tossina che è}

stata testata su cellule dopaminergiche CATH, entra selettivamente nei neuroni attraverso i

trasportatori della DA e blocca a livello del mitocondrio la catena di trasporto di elettroni riducendo così i livelli di ATP intracellulare, promuovendo la produzione di ROS e infine causando

l’apoptosi. In queste cellule CATH trattate con la tossina, il tirosolo esplica la sua funzione di neuroprotezione, che risulta essere dose e tempo dipendente, attraverso l’attenuazione della disfunzione mitocondriale, l’incremento dell’espressione di enzimi antiossidanti, quali SOD-1, SOD-2 e DJ-1, e l’aumento dell’attivazione della proteina chinasi Akt e proprio da questa via di segnalazione di Akt sembra essere dipendente il meccanismo di protezione del tirosolo 62_.

Un altro studio in vitro ha mostrato le capacità dell’oleuropeina di proteggere dalla degenerazione neuronale un modello dopaminergico cellulare di Parkinson; per lo studio sono state utilizzate cellule differenziate PC12 esposte alla potente tossina 6-idrossidopamina (6-OHDA). Lo studio in

vitro dimostra l’effetto neuroprotettivo di dosi picomolari di oleuropeina se somministrate come

pretrattamento rispetto all’esposizione delle cellule PC12 alla 6-OHDA. I dati risultanti confermano la capacità dell’oleuropeina di ridurre notevolmente la morte neuronale, di mitigare lo stress

ossidativo e di ridurre la produzione di ROS a livello mitocondriale, confermando ancora una volta le proprietà antiossidanti di OL che sembra essere in grado anche di modulare e ripristinare il processo autofagico 63_.

Un secondo esperimento eseguito su cellule dopaminergiche SH-SY5Y trattate sia con la tossina 6- OHDA che con la tossina MPP+ _{ha dimostrato l’effetto protettivo dell’idrossitirosolo contro il}

danno indotto sia dalla DA che da 6-OHDA, mentre si è mostrato scarsamente attivo verso la citotossicità legata a MPP+_{. Inoltre lo studio ha dimostrato che nelle cellule dopaminergiche}

l’idrossitirosolo a concentrazione di 20 µM risulta essere un potente induttore degli enzimi di fase II, tra cui NQO1, che contribuisce all’effetto neuro protettivo, e HO-1. Di conseguenza i risultati suggeriscono l’effetto benefico dell’olio di oliva nella prevenzione e/o rallentamento della progressione del Parkinson 64_.