Neuropeptidi oressigeni e sistema della ricompensa nell'AN

L'ipotalamo svolge un ruolo fondamentale nelle reazioni comportamentali ed emotive e contiene il principale centro che regola il comportamento alimentare. Recenti evidenze supportano la visione per cui l'AN potrebbe essere una patologia derivante da una ricompensa anormalmente elevata per comportamenti di digiuno o di compensazione. Ad esempio, i pazienti guariti da AN mostrano una maggiore risposta neurale a stimoli alimentari piacevoli e avversi nel circuito della ricompensa (Cowdrey et al., 2011). La dopamina è il neurotrasmettitore di questo sistema e diversi risultati sperimentali suggeriscono delle anomalie nel sistema dopamino-striatale in soggetti con AN che potrebbero spiegare la mancanza di piacere associato all'assunzione di cibo e l'anedonia generale di questi soggetti. A sostegno di questa posizione, inducendo un rilascio di dopamina usando amfetamine, è stata osservata un'aumentata ansia in soggetti guariti da AN e questo potrebbe spiegare perché il rilascio di dopamina associato all'alimentazione generi ansia in pazienti affetti AN mentre sia piacevole in soggetti sani (Bailer et al., 2012). È interessante notare che l'area ipotalamica laterale (LHA), che contiene i neuroni oressizzanti che esprimono oressina, l'ormone di concentrazione della melanina (MCH) e 26RFa, si proietta al circuito di ricompensa cerebrale (Aston-Jones et al., 2010), suggerendo che la disfunzione di neuropeptidi ipotalamici oressigeni possa alterare il sistema di ricompensa della dopamina in AN.

Figura 8: Rappresentazione schematica dell'ipotetica stimolazione cronica di neuropeptidi oressigeni sul circuito di ricompensa nell'AN. In breve, la diminuzione dell'ingestione di cibo induce una stimolazione

dell'attività neuronale dell'area ipotalamica laterale (LHA) che rilascerà i neuropeptidi oressizzanti (ORX), l'ormone di concentrazione della melanina (MCH) e 26RFa nell'area tegmentale ventrale (VTA). Ciò si traduce in un aumento del rilascio di dopamina (DA) nel Nucleus di Accumbens (NAc). Nei pazienti anoressici, questa stimolazione del sistema di ricompensa determina un'avversione al cibo associata a un'aumentata ansia che, a sua volta, rafforzerà la diminuzione dell'assunzione di cibo.

3.6.1.1. Le oressine

Le oressine sono prodotte da <80.000 neuroni situati esclusivamente nell'area ipotalamica laterale. L’oressina A (OxA) e l’oressina B (OxB) sono due neuropeptidi che stimolano a livello centrale il consumo di cibo e sono i ligandi endogeni di due recettori accoppiati a proteine G denominati OxR1 e OxR2.

L'espressione dell'mRNA prepro-oressina è aumentata dopo il digiuno e al contrario diminuita nei topi ob /ob obesi (non producono leptina), mentre i topi con carenza di oressina mostrano una forte ipofagia. Inoltre, la somministrazione sistemica dell'antagonista di OxR1 riduce l'introito alimentare aumentando selettivamente la sazietà. ( Sakurai et al., 1998)

Due studi distinti hanno valutato l'evoluzione dei livelli plasmatici della OxA in pazienti con AN durante 2, 3 o 6 mesi di rialimentazione. I dati ottenuti sono contrastanti poiché il primo

studio (Bronsky et al., 2011) riporta un aumento significativo della concentrazione plasmatica a digiuno di OxA nei pazienti AN non trattati, mentre il secondo descrive una diminuzione dei livelli di OxA circolanti in soggetti AN prima della rialimentazione (Janas-Kozik et al., 2011). I due studi osservano comunque una diminuzione progressiva dei livelli di OxA circolanti durante la rialimentazione, suggerendo piuttosto che il sistema delle oressine risulti sovra regolato nell'AN.

Le oressine sono coinvolte nell'alimentazione basata sulla ricompensa. Di fatto, l'attivazione dei neuroni dell'oressina nel LHA è fortemente legata alle preferenze per gli stimoli associati alla ricompensa di droghe e cibo(Harris et al., 2005). Coerentemente con questo, l'oressina iniettata nell'area tegmentale ventrale, che contiene i neuroni della dopamina, aumenta il rilascio di dopamina nel nucleus accumbens, che fornisce godimento e rinforzo nel motivare a ripetere un'attività e stimola l'assunzione di una dieta ricca di grassi (Zheng et al., 2007). Viceversa, si è visto che l'antagonista OXR1 attenua l'alimentazione ad alto contenuto di grassi nei ratti sazi. Inoltre, la somministrazione a livello centrale di oressina aumenta l'auto- somministrazione dei cibi dolci, effetto che viene bloccato dagli antagonisti OXR1, suggerendo che le oressine promuovono le proprietà rinforzanti di alcuni alimenti (Cason et al., 2010).

3.6.1.2 MCH

L’ MCH è un peptide ciclico prevalentemente espresso nel LHA e induce l'assunzione di cibo. La sua espressione genica è modulata dal digiuno (Qu et al., 1996). Sono stati generati diversi topi geneticamente modificati che sovraesprimono o non hanno i geni codificanti l'MCH (Shimada et al., 1998) o il suo recettore: questi hanno mostrato alterazioni marcate nella regolazione dell'appetito e del bilancio energetico. Al momento, il sistema MCH non è mai stato studiato in AN. Tuttavia, è interessante notare che l'effetto oressigeno di questo peptide dipende in larga misura dalla sua azione nel nucleus accumbens del sistema della ricompensa. Infatti, le iniezioni di MCH e antagonisti dell'MCH nel nucleus accumbens sono rispettivamente oressigene e anoressigene (Georgescu et al., 2005). Le iniezioni di MCH in quest'area riducono il firing dei neuroni spinati e aumentano il valore edonico dei cibi dolci (Lopez et al., 2011). Ciò suggerisce che l'MCH svolga un ruolo importante nel controllo della ricompensa legata al cibo e potrebbe fornire importanti informazioni sui meccanismi alla base dello sviluppo e del mantenimento dell'AN.

3.6.1.3 26RFa

Il 26RFa è un peptide RFamide a 26 residui caratterizzato in varie specie di vertebrati tra cui l’uomo (Chartrel et al., 2003, 2011). Le osservazioni neuroanatomiche hanno rivelato che i neuroni che esprimono il 26RFa sono localizzati principalmente nei nuclei ipotalamici coinvolti nel controllo del comportamento alimentare (LHA e nel nucleo ipotalamico ventromediale) (Chartrel et al., 2003). Si è visto che la somministrazione centrale di 26RFa stimola l'assunzione di cibo e causa l'obesità nei roditori. Inoltre, l'mRNA 26RFa è sovraregolato nell'ipotalamo dei topi ob/ob e db/db obesi indicando che l'espressione del gene del 26RFa è modulata in condizioni di squilibrio energetico (Takayasu et al., 2006).

Il profilo circadiano della concentrazione plasmatica di 26RFa è stato studiato in pazienti AN. I dati hanno mostrato che i livelli di 26RFa sono significativamente aumentati durante tutta la giornata in pazienti con AN restrittiva rispetto ai soggetti sani (Galusca et al., 2012).

I recettori per questo peptide sono espressi nell'amigdala, nel nucleus accumbens e nell'area tegmentale-ventrale; questo suggerisce che, in modo simile a quello delle oressine e dell'MCH, il 26RFa possa essere coinvolto nell'assunzione di cibo basata sulla ricompensa (Bruzzone et al., 2007).