3. La dieta ferrea nell'AN
3.7 Resistenza alla grelina nell'AN
I pazienti affetti da AN mostrano cambiamenti nel rilascio di ormoni coinvolti nel metabolismo energetico e nella regolazione del comportamento alimentare (Germain et al., 2007; Hasan and Hasan, 2011). In particolare i livelli plasmatici di grelina, un ormone oressigeno rilasciato principalmente dallo stomaco, risultano aumentati (Germain et al., 2009, 2010). Un tale aumento sembra paradossale alla luce della moderata alimentazione adottata da questi pazienti, ma può essere adattivo a un feedback causato della mancanza di nutrienti. Diversi gruppi di studio hanno proposto il concetto di grelino-resistenza che rifletterebbe l'incapacità di aumentare la grelina per indurre l'appetito nei pazienti AN, creando così un circolo vizioso metabolico mantenuto dal loro comportamento di restrizione alimentare. Tra i fattori periferici sensibili a segnali nutrizionali, la preproghrelina è un pro-ormone unico che codifica diversi peptidi con eterogeneità strutturali e funzionali (Hassouna et al., 2010). La grelina è sintetizzata dallo stomaco (Kojima et al., 1999; Tomasetto et al., 2000) ed è stata inizialmente identificata come un legante endogeno per il recettore (GHS-R1a) dell'ormone della crescita (GH) . Oltre al suo effetto primario come secretagogo del GH (Tolle et al.,
2001), la grelina esercita effetti pleiotropici sia a livello periferico che centrale, inclusa la modulazione del sistema di ricompensa dopaminergica.
Altre varianti naturali della grelina sono la desacil-ghrelina (DAG), che è la forma più abbondante nel plasma e rappresenta l'80-90% della grelina totale (Kojima e Kangawa, 2005) e l'obestatina, un altro peptide bioattivo inizialmente descritto per le sue azioni anoressizzanti nei roditori (Zhang et al., 2005)
Figura 9. I principali effetti fisiologici dell'ormone oressigeno grelina: Alcuni dei sintomi descritti nell'AN
potrebbero essere dovuti a una resistenza o a una mancata efficacia dell'azione della grelina (nei box rossi). AG, acilgrelina; BBB, barriera ematico-encefalica; DA, dopamina; DAG, deacilgrelina: GH ormone della crescita; GHS-R, recettore della grelina; GOAT, grelino-aciltrasferasi; IGF, insuline grow factor, VTA, area tegmentale ventrale.
3.7.1 Prove cliniche della resistenza alla Grelina
I livelli plasmatici di acil-grelina (AG) sono elevati nell'AN restrittiva (Germain et al., 2009, 2010). Le indagini sugli effetti farmacologici della grelina in pazienti con AN non sono ancora conclusive, infatti l'infusione endovenosa di grelina per la durata di 5 ore non ha indotto cambiamenti evidenti nell'assunzione di cibo, ma ha aumentato la sonnolenza (Miljic
et al., 2006). Una sensazione di fame è stata dimostrata in sei dei nove pazienti con AN dopo un'iniezione di 1 mg / kg di grelina (Broglio et al., 2004) in modo simile ai soggetti di controllo (cinque pazienti su sette). Un altro studio ha mostrato che la somministrazione di grelina (3 mg / kg) due volte al giorno ha ridotto i sintomi gastrointestinali, aumentato le sensazioni di fame e l’apporto energetico giornaliero (12-36%) su cinque pazienti con AN (Hotta et al., 2009). In questi studi pilota, il vero effetto della grelina rimane difficile da valutare a causa della mancanza di gruppi di controllo adeguati, del numero limitato di pazienti trattati, delle difficoltà nel valutare correttamente la reale motivazione dei pazienti a mangiare (Ueno et al., 2010).
L'incapacità dei pazienti con AN di rispondere a livelli elevati di grelina potrebbe essere dovuta a una ridotta capacità di essere trasportata verso obiettivi centrali all'interno dell'ipotalamo (Schaeffer et al., 2013); una ridotta sensibilità o funzione del recettore GHS-R; una disregolazione dei neuroni ipotalamici NPY / AgRP e POMC, bersagli diretti o indiretti degli effetti della grelina, che esercitano azioni opposte sull'assunzione di cibo (Denis et al., 2014); un'alterazione del segnale della grelina sui neuroni dopaminergici nell'area tegmentale ventrale (VTA) deputata alla ricompensa(Abizaid et al., 2006), e nell'ipotalamo dove modula l'appetito (Jiang et al., 2006; Kern et al., 2012; Sharpe et al., 2016).
3.7.2 Resistenza alla Grelina: antagonismo di altri peptidi derivati dalla Grelina?
L'ipotesi di una resistenza alla grelina in AN richiede ulteriori prove che la grelina endogena sia importante per stimolare l'appetito e che altri peptidi derivanti da questa possano essere modulatori di azioni dell'AG in modelli animali e in pazienti con AN.
Nei topi con carenza di grelina totale o deficit selettivo di AG, l'assunzione di cibo non è ridotta (Sun et al., 2003, 2004; Zigman et al., 2005; Pfluger et al., 2008; Zhao et al., 2010). Questo non sembra supportare l'ipotesi di un ruolo chiave dell'AG nell'alimentazione omeostatica. Tuttavia, l'assenza del consumo di cibi gratificanti in uno stile alimentare libero e la mancanza di interesse per il cibo in un modello di condizionamento operante, suggeriscono piuttosto un ruolo del peptide endogeno nel mangiare edonico (Uchida et al., 2013).
La DAG potrebbe essere un'importante modulatore dell'appetito contrastando le azioni dell'AG come dimostrato dopo iniezioni centrali e periferiche (Asakawa et al., 2005; Inhoff et al., 2008). È interessante notare che i topi transgenici che sovraesprimono la DAG mostrino un peso corporeo significativamente ridotto, una riduzione dell'assunzione di cibo e della massa grassa e una crescita lineare moderatamente ridotta rispetto ai topi non transgenici
(Asakawa et al., 2005). Inoltre, la DAG esercita diverse azioni biologiche, indipendentemente dalla via GHS-R, compresa la regolazione dell'omeostasi del glucosio e del metabolismo dei grassi (Delhanty et al., 2012, 2013). Benché inizialmente si dicesse che l'obestatina riducesse l'appetito e l'aumento di peso contrastando gli effetti della grelina agendo sul recettore GPR39 (Zhang et al., 2005), si svilupparono rapidamente controversie riguardanti le azioni anoressigeniche di questo peptide attraverso GPR39 (Lauwers et al., 2006; Chartrel et al., 2007; Holst et al., 2007; Zizzari et al., 2007; Hassouna et al., 2010, 2012). Nei pazienti con AN, l'obestatina e il rapporto grelina/obestatina sono risultati diminuiti, mentre questo rapporto non risulta alterato nelle donne costituzionalmente magre (Germain et al., 2009, 2010). Tali cambiamenti possono partecipare al manifestarsi di restrizioni alimentari nonostante l'ipergrelinemia osservata in questi pazienti.
3.7.3 Altri possibili meccanismi per spiegare la resistenza all'alimentazione
La grelina potrebbe anche avere un impatto sui sistemi non omeostatici che coinvolgono più in particolare il sistema mesocortico-limbico. Skibicka et al. (2013) hanno dimostrato che l'aumento significativo del comportamento motivazione/ricompensa alimentare osservato dopo un'iniezione di grelina nel VTA è abolito da un pretrattamento con antagonista del recettore D1 o D2, iniettato nel nucleus accumbens, l'obiettivo principale dei neuroni dopaminergici VTA. Questa struttura cerebrale è anche coinvolta nell'integrazione dei messaggi dai circuiti inibitori prefrontali. Infatti, come osservato in uno studio di MRI funzionale (Zhu et al., 2012), la corteccia prefrontale è fortemente attivata in un paziente con AN in seguito alla presentazione di immagini alimentari e in questi pazienti sono descritte anche alterazioni dei segnali serotoninergici/dopaminergici (Bailer et al., 2007, 2013). Nei pazienti con AN un impatto alterato della grelina sui sistemi di ricompensa potrebbe modificare l'integrazione delle informazioni relative al processi emotivi associati al cibo.
Rimane la domanda se la resistenza alla grelina (o la diminuzione della sensibilità) sia limitata solo all'equilibrio tra fame e sazietà dei pazienti e alla motivazione all'aspetto gratificante del cibo. Infatti, tale ipergrelinemia può anche servire come risposta metabolica neuroendocrina adattativa alla malattia poiché la grelina appare necessaria per il mantenimento dell'omeostasi del glucosio ematico durante la grave restrizione calorica nei topi (Zhao et al., 2010). Pertanto, per mantenere la sopravvivenza nell'AN può essere necessario un up-regulation nella sintesi della grelina. Tuttavia, la grelina è differentemente regolata in base al sottotipo anoressico poiché i livelli plasmatici vengono trovati non modificati nei pazienti anoressici con condotte di eliminazione, suggerendo che entrambi i sottotipi si impegnino in un processo adattativo differenziale alla fame e/o una differenza nella percezione della fame e nella