L’Headache Science Center fu costituito per organizzare e integrare le attività di ricerca pre-clinica e clinica condotte dalle strutture, sia di assistenza che di ricerca, all’interno dell’Istituto. Sin dagli esordi gli sforzi si concentrarono in particolare sulla «rilevazione dell’impatto che età e genere hanno sulle cefalee primarie, sulla formulazione di approcci diagnostici e gestionali innovativi per le cefalee e il dolore centrale cronico, sull’approfondimento dei meccanismi fi-siopatogenetici attraverso la valutazione di potenziali biomarcatori periferici (microRNA specifici, neuropeptidi e endocannabinoidi), sull’individuazione di nuovi potenziali target terapeutici attraverso l’utilizzo di modelli sperimentali di dolore, sullo studio e la gestione della dipendenza da farmaci e sugli aspetti farmacogenetici del dolore. I risultati delle ricerche svolte vengono rapidamente trasferiti alla fase applicativa, consentendo un approccio assistenziale altamente innovativo ed efficace»43.
Il triennio 2009-2012: le linee di ricerca e i progetti specifici
Tra il 2009 e il 2012 le attività dell’Headache Science Centre si inserirono all’in-terno della linea 5 del programma di ricerca dell’IRCCS Mondino denominata
“Cefalee e altri tipi di dolore neurologico”. Le ricerche si estesero a interessare diverse macroaree suddivise in progetti specifici44:
43 https://www.mondino.it/english/centri-di-ricerca-integrata/#1491468204064-ca56ff55-70ef, ultimo accesso 24/07/2021.
44 IRCCS Mondino 2009-2010.
impatto su età e genere impatto su età e genere
- Funzione sessuale e stress correlato: studio pilota in due centri europei per la cefalea (coordinato da C. Tassorelli e M. Allena)
- Soglia del dolore e cefalea correlata agli ormoni sessuali esogeni durante l'età riproduttiva e la menopausa (coordinato da G. Sandrini)
- Vita riproduttiva e invecchiamento del cervello (coordinato da E. Sinforiani) approcci diagnostici e terapeutici innovativi alla cefalea
approcci diagnostici e terapeutici innovativi alla cefalea - Cefalea da abuso di farmaci
- Cefalea abuso di farmaci: follow-up di 4 anni e identificazione dei fattori di rischio che influenzano la ricaduta (coordinato da E. Guaschino e N. Ghiotto)
- Raccomandazione singola vs programmi di disintossicazione strutturati nella cefalea complicata da abuso di farmaci (coordinato da P. Rossi)
- Monitoraggio computerizzato della cefalea da abuso di farmaci durante la disintossicazione cefalea e salute
cefalea e salute
Disabilità e cefalee: predisposizione di strumenti per la rilevazione del fenomeno e per la presentazione della domanda di invalidità (coordinato da G. Sances)
cefalea e sonno cefalea e sonno
Cefalea notturna: studio clinico e neurologico con definizione di percorsi diagnostici e terapeutici (coordinato da G. Sances e R. Manni)
modelli sperimentali del dolore modelli sperimentali del dolore - Modelli neurofisiologici
- Effetto analgesico dell'inibizione della amide idrolasi degli acidi grassi (FAAH) (coordinato da G. Sandrini e A. Perrotta)
- Studio neurofisiologico dell'abitudine nocicettiva specifica al blink reflex dopo sensibilizzazione indotta da gliceril trinitrato in pazienti con emicrania (coordinato da M. Bolla e A. Perrotta)
- Modelli animali
- Recettori cannabinoidi ed emicrania: valutazione dell'influenza dei recettori nell'iperalgesia indotta dalla somministrazione di nitroglicerina (coordinato da R. Greco)
- Ruolo del 2-arachidonoilglicerolo (2-AG) nell'iperalgesia indotta dalla somministrazione di nitroglicerina (coordinato da R. Greco)
Il triennio 2013-2017
Il 2013 fu un anno importante per l’Headache Science Centre, fu infatti avviato un nuovo ciclo triennale delle ricerche (2013-2017) che portò allo sviluppo delle attività del Centro all’interno della linea 5 “Dolore neuropatico centrale: cefalee croniche e disordini comorbidi dell’emicrania”.
Furono quindi individuate, all’interno delle aree di intervento già delineate, nuo-vi progetti di ricerca45:
45 IRCCS Mondino 2013.
emicrania e dolore pelvico cronico emicrania e dolore pelvico cronico
- Funzione sessuale e stress correlato (coordinato da C. Tassorelli)
- Soglia del dolore e cefalea correlata agli ormoni sessuali esogeni in età riproduttiva e menopausa (coordinato da C. Tassorelli)
- Emicrania e ovulazione (coordinato da R.E. Nappi)
- Prevalenza del dolore pelvico cronico nelle donne con cefalea (coordinato da R.E. Nappi) modelli animali di emicrania e dolore cronico
modelli animali di emicrania e dolore cronico
- Ruolo degli inibitori della amide idrolasi degli acidi grassi e del metabolismo degli endocannabinoidi in modelli animali di emicrania (coordinato da C. Tassorelli)
- Standardizzazione e validazione del test della formalina orofacciale come modello animale di emicrania (coordinato da C. Tassorelli)
- Influenza della nitroglicerina sull'iperalgesia trigeminale dopo 2 ore (coordinato da C. Tassorelli)
- Effetto dell'estratto ricco di partenolide di partenio in modelli animali di iperalgesia (coordinato da C. Tassorelli)
- Autofagia e dolore cronico (coordinato da C. Tassorelli)
monitoraggio dell'assunzione di farmaci e della risposta al trattamento acuto monitoraggio dell'assunzione di farmaci e della risposta al trattamento acuto della cefalea (fans e triptani). definizione clinica e genetica
della cefalea (fans e triptani). definizione clinica e genetica
- Monitoraggio dell'assunzione di farmaci e della risposta al trattamento acuto della cefalea (FANS e triptani) (coordinato da Fabio Antonaci)
- Farmacogenomica dell'emicrania episodica e risposta ai triptani (coordinato da M. Terrazzino e A. Genazzani)
problemi diagnostici nelle cefalee primarie e nelle algie cervico-facciali: cefalea problemi diagnostici nelle cefalee primarie e nelle algie cervico-facciali: cefalea trigemino-autonomica (TACS) ed emicrania
trigemino-autonomica (TACS) ed emicrania
- Errori diagnostici e terapeutici nei pazienti con cefalea a grappolo (coordinato da F. Antonaci e M. Viana)
- Durata dell'aura emicranica (coordinato da M. Viana)
- 'Sindrome cervicale': un'entità popolare tra i pazienti italiani (coordinato da M. Viana) cefalea a grappolo: aspetti neurofisiologici, comportamentali, di genere, genetici cefalea a grappolo: aspetti neurofisiologici, comportamentali, di genere, genetici e terapeutici
e terapeutici
- Studio neurofisiologico del blink reflex nocicettivo nei pazienti affetti da cefalea a grappolo (coordinato da M. Allena)
- Differenze di genere nella presentazione clinica della cefalea a grappolo (coordinato da M. Allena)
- Risposta al trattamento sintomatico nei pazienti affetti da cefalea a grappolo (coordinato da M. Terrazzino e A. Genazzani)
- Prevalenza della diagnosi di cefalea a grappolo in una popolazione di soggetti tossicodipendenti. (coordinato da P. Rossi)
- Come possiamo migliorare la gestione della cefalea a grappolo? (coordinato da P. Rossi) cefalea da abuso di farmaci: predittori genetici e clinici, approccio psicodiagnostico cefalea da abuso di farmaci: predittori genetici e clinici, approccio psicodiagnostico e neuromodulazione. risultato a lungo termine
e neuromodulazione. risultato a lungo termine - Farmacogenomica della cefalea da abuso di farmaci
(coordinato da M. Terrazzino, A. Genazzani)
- Personalità e profili psicologici coinvolti nella progressione della cefalea da abuso di farmaci (coordinato da F. Galli)
- Coinvolgimento della personalità e dei profili psicologici nella cronicizzazione delle cefalee primarie e nel tasso di recidiva dopo trattamento disintossicante nei pazienti con cefalea da abuso di farmaci (coordinato da F. Galli)
- Fattori psicologici come possibili predittori di un esito negativo di cefalea da abuso di farmaci (coordinato da F. Galli)
- Trattamento non farmacologico in pazienti con emicrania episodica (coordinato da F. Galli) stimolazione transcranica in corrente continua (tdcs) nell'emicrania episodica stimolazione transcranica in corrente continua (tdcs) nell'emicrania episodica e cronica
e cronica
- Valutazione dell'efficacia della TDCS
Il Gruppo Linguistico Neolatino
Agli inizi degli anni Novanta l’Istituto Mondino iniziò una collaborazione con i paesi dell’America Latina che, consolidatasi negli anni, prosegue ancora oggi.
Tra il 1995 e il 2005 fu portato avanti il progetto “Genetica Ambiente Colombo 2000”, finanziato dal Ministero degli Esteri italiano e da quello argentino, riguar-dante aspetti di epidemiologia clinica delle malattie del sistema nervoso46. Nel campo delle cefalee fu avviato uno studio sulla differente incidenza temporale della cefalea a grappolo nei diversi emisferi e si promosse un programma di va-lidazione della versione italiana della nuova edizione della classificazione delle cefalee IHS. Furono inoltre avviati un progetto epidemiologico sulla prevalenza dell'emicrania mestruale e uno riguardante la connessione tra disturbi del sonno e cefalea ipnica. Oltre al Mondino e all’Università di Pavia il progetto coinvolse, in Italia, la Fondazione CIRNA Onlus e il Consorzio di Bioingegneria e Informa-tica Medica (CBIM), in Argentina e Uruguay gli Ospedali Italiani di Buenos Aires e Montevideo, le Università di Cordova, La Plata e Buenos Aires47. Le attività di collaborazione tra Italia (Pavia) e i Paesi dell’America Latina sono state coronate in ambito internazionale dalla creazione del Gruppo Italofono dell’IHS, coor-dinato dal professor Nappi, con l’obiettivo di promuovere gli scambi culturali e scientifici aventi come oggetto le cefalee all’interno e fra le diverse comunità italofone nel mondo. Il gruppo ha promosso vari incontri scientifici congiunti con i colleghi latinoamericani, spagnoli, portoghesi, albanesi ecc. e ha curato le traduzioni in lingua italiana delle tre edizioni della Classificazione delle Cefalee, favorendone enormemente la diffusione e l’utilizzo.
Negli anni successivi ha preso avvio un nuovo percorso parallelo e complemen-tare, “Quando la salute parla italiano”, comprendente svariati progetti per i pa-zienti cefalalgici, in particolare per migranti in Italia con difficoltà linguistiche
46 Il progetto fu inserito dal 1996 al 2005 all’interno del Programma ministeriale italo-argentino di Cooperazione Scientifica e Tecnologica. Nappi et al. 1997 e 2001.
47 Lucchese et al 2018.
48 http://www.neolatingrouponheadache.net/, ultimo accesso 24/07/2021.
che limitano fortemente il loro percorso di assistenza medica. Nell’ottobre 2013 si è costituito ufficialmente a Pavia il Gruppo Linguistico Neolatino della Società Internazionale delle cefalee con lo scopo di aiutare la disseminazione degli studi sulle cefalee nelle comunità di lingua neolatina48. Il gruppo, nato su impulso del professor Nappi, nel corso degli anni ha portato avanti importanti attività di dif-fusione e implementazione di centri cefalee nei paesi dell’America Latina. Sono stati poi compiuti numerosi studi per identificare buone pratiche per il supera-mento delle differenze linguistiche e culturali non solo tra le diverse strutture di ricerca ma anche tra medici e pazienti, spesso provenienti da paesi stranieri.
Workshop Italia-Argentina, Pavia 2005. L’istituzione del Gruppo Linguistico Neolatino, Pavia 2003.
I progetti internazionali e le ricerche attuali
Tra il 2014 e il 2016 lo Headache Science Center maturò numerose collaborazio-ni nazionali e internazionali, sia grazie ai progetti finanziati dalla Comucollaborazio-nità Eu-ropea e dal Ministero della Salute italiano, sia partecipando a gruppi e comitati con scopi educativi o regolatori. Si citano qui il Comitato per la Classificazione Internazionale delle Cefalee, il Gruppo di lavoro per le Linee Guida Italiane della Cefalea e il Comitato Internazionale per le Linee Guida degli Studi Clinici Con-trollati.49
Nel 2017 ricorse il centesimo anniversario dalla fondazione, da parte di Casimiro Mondino, dell’omonimo Istituto neurologico50. Tra le molteplici iniziative orga-nizzate per celebrare l’importante ricorrenza fu organizzato anche un convegno dal titolo “Meccanismi di malattia e nuovi orientamenti diagnostici e terapeutici in neurologia” (22 e 23 Novembre 2017 Fondazione Mondino Aule Berlucchi, Mondino e Rossi). In occasione dell’evento, il “Cluster Headache Award”51 è sta-to assegnasta-to, come premio alla carriera, a Peter J. Goadsby, neurologo austra-liano (King’s College di Londra e Università della California di San Francisco) unanimemente riconosciuto come il più grande studioso di cefalea a grappolo degli ultimi vent’anni.
Nel triennio 2018-2020 gli studi compiuti dallo Headache Science Center si inserirono all’interno della prima linea di ricerca ministeriale “Neuroscienze pre-cliniche e sperimentali”, finalizzata a definire specifici aspetti patogenetici di alcune patologie neurologiche per identificare nuovi target terapeutici utiliz-zando modelli sperimentali, in vitro e/o in vivo sempre più accurati e vicini alla realtà clinica e predisporre marcatori biologici specifici e facilmente accessibili
49 IRCCS Mondino 2015 e 2016.
50 Cfr. Mazzarello 2017.
51 Il riconoscimento, istituito nel 2003 su impulso dell’UCADH e dal 2013 intitolato al professor Nappi, premia contributi di parti-colare rilievo per la ricerca e il trattamento della cefalea a grappolo. Nel 2018 è stato assegnato a Nunu Lund, ricercatrice del Danish Headache Centre di Copenhagen, Lund et al. 2017.
Lo staff del Centro Cefalee nel 2016.
La premiazione della prima edizione del Cluster Headache Award, "Migraine Trust", Londra 2004.
per valutare il rischio e lo stato della malattia, nonché la capacità di eventuali trattamenti innovativi di raggiungere e modificare in senso terapeutico il target biologico identificato. Tra il 2018 e il 2019 si concluse il progetto di identifica-zione di marker predittivi della progressione dell’emicrania da forma episodica a cronica, mirata all’ottimizzazione della gestione clinica e dell’outcome (Re-sponsabili C. Tassorelli – G. Sances), nel 2020 si è avviato lo studio “Predittori di cronicizzazione dell’emicrania: studi preclinici e clinici per l’identificazione di biomarkers e lo sviluppo di terapie innovative” (Responsabili C. Tassorelli – R. Greco – G. Sances)52.
52 Cfr. le attività di ricerca 2018-2020 riportate all’indirizzo https://www.mondino.it/ricerca/linee-e-progetti-di-ricerca/linea-1-neuro-scienze-pre-cliniche-e-sperimentali/, ultimo accesso 24/07/2021.
Gruppo dei partecipanti al Congresso Internazionale delle Cefalee 2017 a Vancouver.
Il programma scientifico del meeting è stato curato da Cristina Tassorelli e Shuu-Jiun Wang.
Fabio Blandini e Peter J. Goadsby in occasione del conferimento del “Cluster Headache Award”
Pavia, 22 novembre 2017.
Da sinistra: Grazia Sances, Cristina Tassorelli, Peter J. Goadsby, Giuseppe Nappi in occasione del conferimento del “Cluster Headache Award”, Pavia, 22 novembre 2017.
Nel 2020 hanno preso avvio due progetti internazionali di cui il Centro è coordi-natore: grazie ai fondi ERA-NET Neurons si è dato inizio al progetto BIOMIGA, mirato all’identificazione di biomarcatori predittivi di risposta alla terapia, coor-dinato dal Centro Cefalee di Pavia e svolto in collaborazione con l’Università di Amburgo e il Polo Ospedaliero Universitario Val D’Hebron di Barcellona. Si è poi intrapreso un progetto sull’identificazione di nuove strategie terapeutiche per l’emicrania basate sulla modulazione del sistema endocannabinoide, svolto in collaborazione con l’Università Finlandese di Kuopio e finanziato dalla Migraine Research Foundation degli USA.
L’attività clinica
L’intensa attività di ricerca svolta in questi cinque decenni è sempre andata di pari passo con una altrettanto impegnativa e appassionata dedizione alla cura dei malati che, a migliaia, anno dopo anno si sono rivolti al Centro Cefalee di Pavia per trovare un rimedio alla loro malattia. Medici, psicologici, infermieri hanno lavorato con e per i pazienti per trovare una soluzione anche per i casi più difficili e disperati, mettendo a frutto le scoperte scaturite dalla ricerca, in un circolo virtuoso che ha consentito di elargire approcci assistenziali innovativi e di altissimo livello qualitativo.
L’8 luglio 202o è stato approvato in via definitiva dal Senato il disegno di legge che ha portato al riconoscimento come “malattia sociale” di alcune forme di cefalea cronica (l’emicrania ad alta frequenza o cronica, la cefalea cronica quotidiana con o senza uso eccessivo di farmaci sintomatici, la cefalea a grappolo cronica, l'emi-crania parossistica cronica, la cefalea nevralgiforme unilaterale di breve durata con arrossamento oculare e lacrimazione e l’emicrania continua)53. Il raggiun-gimento di un risultato così importante è stato possibile anche grazie all’impe-gno decennale di associazioni di pazienti e strutture come il Centro Cefalee della
53 Cfr. Sandrini et al 2021.
Fondazione Mondino il cui ‘braccio clinico’, il Centro Regionale Diagnosi e Cura delle Cefalee (responsabile dr.ssa Grazia Sances), è dal 2000 struttura di riferi-mento regionale. Nel 2006 la Lombardia fu la prima regione italiana a stabilire delle linee guida operative per il riconoscimento dell’invalidità civile per soggetti affetti da cefalea cronica e il Centro pavese fu coinvolto fin dagli inizi nel percor-so che portò a un primo rilevante risultato per migliaia di pazienti.
Il Centro effettua oggi il ricovero per casi complessi di cefalea o per i soggetti che necessitano di disintossicazione da farmaci utilizzati in eccesso per gestire forme particolarmente aggressive di cefalea, sono poi attivi ambulatori generali e di Macroattività Ambulatoriale ad Alta Complessità (MAC) per casi specifici.
Può inoltre contare su ambulatori speciali dedicati a specifiche forme di cefalee (cefalea a grappolo, emicrania mestruale e cefalee ormonali, auree emicraniche, cefalee croniche/percorso CARE, tossina botulinica, ditani, gepanti).
University of Utah Harvard University
Il Centro ha coltivato negli anni una fitta rete di contatti internazionali come dimostra l’elenco fornito qui di seguito che riporta i nomi di alcuni degli studenti, specializzandi o visiting professors ospitati a Pavia, presso la Fondazione Mondino, per stage/professorship brevi o prolungati.
- Dr. C.S. Adler, Dept. of Psychiatry, University of Colorado School of Medicine, Colorado Neurology and Headache Center, Denver, USA
- Dr. N.L. Arce Leal, Hospital Nacional de Clinicas UNC – Facultad de Ciencias Mèdicaas, Cordoba, Argentina
- Dr. J.L. Anderson, University Institute of Psychiatry, Basel, Switzerland - Dr. C. Albani, Lab. Of Neurophysiology, Zurich, Switzerland
- Dr. M. Alpaidze, Dept. of Neurology and Neurosurgery, State Medical Academy of Postgraduate Education, Tbilisi, Georgia
- Dr. R. Alexandre, San Paolo, Brasil
- Dr. E.F. Alvarez, Hospital San Juan de Dios, Barcelona, Spain - Prof. C. Amiel-Tison, INSERM, University of Paris, France
- Prof. O. Appenzeller, Lovelace Medical Foundation, Albuquerque, USA - Prof. B.G.W. Arnason, Dept. of Neurology, University of Chicago, USA - Dr. J. Baboci, University of Tirana, Albania
- Dr. H. O. Basedowski, Swiss Research Institute, Division of Medicine, Davos-Paltz, Switzerland
- Dr. J. Bergmans, Lab. Of Neurophysiology, Catholic University of Leuven, Belgium - Dr. D. Bertrand, Dept. of Physiology, University Medical Center, Genève, Switzerland - Prof. F. E. Bloom, Dept. of Neuropharmacology, The Scripps Research Institute, San
Diego, USA
- Prof. K. Bloom, Dept. of Pharmacology, Dept. of Clinical Science, Path Foundation, Princeton NJ, USA
- Prof. H.G. Blume, University of South Dakota, USA