Cinquant’anni di ricerca e cura al Centro Cefalee di Pavia
a cura di
Valentina Cani
Cinquant’anni di ricerca e cura al Centro Cefalee di Pavia
A cura di Valentina Cani
Volume realizzato in occasione delle celebrazioni dei 50 anni del Centro Cefalee di Pavia
Foto
Biblioteca Fondazione Mondino
Giuseppe Nappi, Giorgio Sandrini, Cristina Tassorelli Riccardo Delfanti
Progetto grafico studioglifo.it
Coordinamento editoriale Echo - Pavia
© 2021 Fondazione Mondino
Istituto Neurologico Nazionale a Carattere Scientifico | IRCCS
© Glifo Associati Editore, Pavia, settembre 2021 ISBN 97888909237-7-7
La grafica di copertina è ispirata alla scultura “Il viaggio” di Luciano Ferro, realizzata in onore del prof. Giuseppe Nappi in occasione
della celebrazione dei 50 anni del Centro Cefalee di Pavia
indice
5 Introduzione di Cristina Tassorelli 8 Foreword di Jes Olesen
9 Prefazione di Jes Olesen 13 uno
La fondazione del Centro Studi Cefalee e Circolazione Encefalica
21 Intervista a Giuseppe Nappi 26 due
La creazione di una rete nazionale: l’esperienza del Centro interuniversitario di ricerca cefalee e disordini adattativi (UCADH)
43 Intervista a Giorgio Sandrini 46 tre
Il centro di ricerca integrata “Headache Science Center”:
nuove frontiere di ricerca
46 Il triennio 2009-2012: le linee di ricerca e i progetti specifici 48 Il triennio 2013-2017
50 Il Gruppo Linguistico Neolatino
52 I progetti internazionali e le ricerche attuali 56 L’attività clinica
59 Appendice: I contatti internazionali del Centro Cefalee di Pavia 63 Bibliografia
67 Ringraziamenti
La prof.ssa Cristina Tassorelli e il prof. Giuseppe Nappi.
introduzione
Cinquant’anni, mezzo secolo, il tempo di una vita, un lungo istante pieno di idee, progetti, sogni, illusioni, cambiamenti, innovazioni.
Cinque decadi che hanno cambiato il concetto di cefalea, da disturbo femmi- nile con connotazioni prevalentemente psichiatriche a malattia neurologica cronica e disabilitante.
Cinque decadi in cui la figura dell’esperto di cefalea è nata e poi cresciuta in termini di valenza scientifica e clinica, vedendo simultaneamente ampliarsi l’armamentario terapeutico, che è passato dall’utilizzo di terapie ‘riciclate’
a farmaci specifici: negli anni Novanta i triptani per il trattamento sintoma- tico; oggi gli anticorpi monoclonali diretti contro il calcitonin gene-related peptide, i gepanti e i ditani.
Cinquant’anni di lavoro, fatica, soddisfazioni, collaborazioni, scoperte che hanno preso avvio dall’intuizione straordinaria e dalla propulsione visionaria di una mente brillante, atipica, a tratti difficile, sempre travolgente.
A me, che sono salita sulla locomotiva del Centro Cefalee di Pavia quando era già in corsa, sono bastati pochi mesi per innamorarmi dell’emicrania e della cefalea a grappolo, malattie devastanti che originano dalla disfunzione di strutture site nell’organo vitale per eccellenza, il cervello, ma che a quello non si limitano, estendendosi a coinvolgere l’intero corpo, riducendolo all’i- nattività per ore o giorni, cancellando temporaneamente tutto ciò che non è dolore: aspirazioni, passioni, lavoro, affetti, famiglia.
Il frutto del lavoro degli headache kids guidati dal prof. Giuseppe Nappi in questi 50 anni è qui raccolto e raccontato per ricordare, per non dimenticare, per proseguire con orgoglio e determinazione sulla strada tracciata. Quello a cui hanno dedicato le ore del giorno e, spesso, anche quelle della notte non può fermarsi o andare perduto con il trascorrere del tempo, ma va anzi custo- dito, difeso e ampliato per poter strappare giorni di vita alla malattia e resti- tuirli ai pazienti, per formare nuovi clinici e scienziati che a ciò si dedichino e per proseguire in questo viaggio troppo entusiasmante per cambiare rotta.
Cristina Tassorelli
Professore Ordinario di Neurologia
Direttore Headache Science Centre IRCCS Mondino Direttore Dipartimento di Scienze del Sistema Nervoso e del Comportamento,
Università degli Studi di Pavia
Foreword
When I entered the field of headache research 45 years ago Sicuteri and his group in Florence were dominating the Italian headache scene. It did not take long, however, before the Pavia group took over this position. Italy was and still is very important in the headache field and the Pavia group under the leadership of professor Nappi, stron- gly supported by professor Sandrini, has been of immense importance. Then came a young female neurologist, Cristina Tassorelli, with incredible energy and talent. She mastered both basic science and clinical science and became the natural successor of professor Nappi.
Over the years a steady stream if not a flood of excellent scientific work has poured out of Pavia. At the same time a lot of headache experts have graduated, who now help pa- tients throughout Italy. Since the 1980s there has been a strong collaboration between the Pavia group and my own group in Copenhagen, which developed into the Danish Headache Center led by professor Rigmor H. Jensen.
In addition to clinical and scientific excellence, the Pavia group has also had the power to strongly contribute to international organizations. Professor Nappi was a strong sup- porter of the International Headache Classification from the beginning and later this was taken over by professor Tassorelli. Nappi was an invaluable partner for me in sup- porting the global campaign against headache which for some time was threatened by people trying to divert financial means away from the campaign. To my great pleasure the strong collaboration and friendship between Nappi and myself was replaced some years ago by a similar relationship between professor Tassorelli and professor Jensen.
PreFazione
Quando ho cominciato ad addentrarmi nel campo delle ricerche sulla cefalea, 45 anni fa, Federigo Sicuteri e il suo gruppo a Firenze dominavano la scena italiana.
Non passò molto tempo, però, dal momento in cui il gruppo pavese cominciò a affermarsi come nuovo punto di riferimento. L’Italia occupava, allora come oggi, un ruolo molto rilevante nell’ambito degli studi sulle cefalee e il gruppo di Pavia, sotto la guida del professor Giuseppe Nappi, fortemente sostenuto dal professor Giorgio Sandrini, è stato di immensa importanza. Poi è arrivata una giovane neu- rologa, Cristina Tassorelli, che con un’energia e un talento incredibili ha saputo padroneggiare sia la scienza di base che la scienza clinica ed è diventata il natu- rale successore del professor Nappi.
Nel corso degli anni da Pavia si è riversato un flusso costante, se non una marea, di ottimi lavori scientifici. Allo stesso tempo, sono stati formati molti esperti di cefalea che ora prestano le loro cure ai pazienti in tutta Italia. Dagli anni Ottanta è maturata una stretta collaborazione tra il gruppo di Pavia e il mio gruppo di Copenhagen che ha dato origine al Danish Headache Center, oggi guidato dalla professoressa Rigmor H. Jensen.
Oltre all’eccellenza clinica e scientifica dimostrata, il gruppo pavese ha avuto anche il merito di dare un forte contributo alle società e organizzazioni interna- zionali. Il professor Nappi è stato un fondamentale sostenitore della Classifica- zione Internazionale delle Cefalee fin dall’inizio e, successivamente, l’impegno è stato raccolto e portato avanti dalla professoressa Tassorelli.
Jes Olesen
Professor of neurology, past president of the International Headache Society, the European Federation of Neurological Societies and the European Brain Council.
While celebrating the 50-year anniversary of the Pavia Headache Center and its past achievements also the future of the center looks bright. It has a strong new leader who is about to become president of the International Headache Society, it has a strong por- tfolio of research projects and it will undoubtedly continue to educate large numbers of Italian neurologists in the field of headache medicine.
My most sincere thanks for everything this center has done for the cause of headache nationally and internationally and my very best wishes for the future.
Jes Olesen
Jes Olesen
Professore di neurologia, past president della International Headache Society, della European Federation of Neurological Societies e dell’European Brain Council.
Il professor Nappi è stato per me un partner di inestimabile valore nel sostene- re la campagna globale contro la cefalea che per qualche tempo è stata messa a rischio da coloro che cercavano di distogliere i mezzi finanziari necessari ai nostri studi. Con mio grande piacere, la forte collaborazione e l’amicizia tra me e il professor Nappi si è data il cambio alcuni anni fa con un altrettanto stretto sodalizio tra la professoressa Tassorelli e la professoressa Jensen.
Mentre si celebrano i 50 anni del Centro Cefalee di Pavia e i suoi fasti passati, anche il futuro appare luminoso. Il centro ha un nuovo leader forte che sta per diventare presidente dell’International Headache Society, ha un ricco portafo- glio di progetti di ricerca e senza dubbio continuerà a formare un gran numero di neurologi italiani nel campo della medicina della cefalea.
I miei più sinceri ringraziamenti per tutto ciò che questo Centro ha fatto per la causa della cefalea a livello nazionale e internazionale e i miei migliori auguri per il futuro.
Jes Olesen
Il prof. Jes Olesen e il prof. Giuseppe Nappi, Eurohead Meeting, Pavia 2005.
Negli anni Sessanta iniziarono a sorgere in Italia centri dedicati in modo speci- fico al trattamento dei pazienti con cefalea sia all’interno delle Università, sia negli Istituti neurologici, come successe agli inizi degli anni Settanta a Pavia.
Alcuni giovani ricercatori dell’Istituto Neurologico Mondino, all’epoca diretto da Vittorio Tronconi1, iniziarono a coltivare, coordinati da Giorgio Kauchtschi- schvili, un interesse specifico nello studio delle cefalee in relazione all’attivi- tà clinica condotta nei reparti, cominciando a indirizzare le loro ricerche verso l’indagine dei meccanismi anatomici e fisiopatologici sottesi a una patologia per certi versi misteriosa e dalle manifestazioni multiformi.
Nel 1972 la direzione dell’Istituto fu affidata a Paolo Pinelli2 che traghettò la Cli- nica verso una nuova stagione istituzionale segnata, nel 1973, dalla trasforma- zione del Mondino in IRCCS3. Ne conseguì una spinta notevole alle attività di ricerca che trassero beneficio anche dall’arrivo di nuovi mezzi diagnostici all’a- vanguardia e dal potenziamento del laboratorio di diagnostica vascolare cere- brale, in cui il gruppo del Centro Cefalee mosse i primi passi nella ricerca. Fin dagli albori, le attività condotte cercarono di integrare con un approccio multidi- sciplinare le metodologie in uso all’epoca, facendo anche ricorso a esami ancora poco perfezionati, utilizzando l’oftalmodinamometria e la sonografia doppler bidirezionale. Pur con tutte le difficoltà che caratterizzano ogni inizio, furono avviate le prime collaborazioni, interne ed esterne, ad esempio per sperimentare
uno
La fondazione del Centro Studi Cefalee e Circolazione Encefalica
1 Diresse l’Istituto Mondino dal 1967 al 1972. Fu fra gli ultimi giovani allievi di Ottorino Rossi. Cfr. Nappi 1990, pp. 4-7 e Mazzarello 2017.
2 Considerato uno dei fondatori della elettromiografia clinica, si laureò a Pavia come allievo del Collegio Ghislieri e fu allievo del neurofisiologo Fritz Buchthal. Per un profilo biografico cfr. Moglia – Sandrini 2016 e Mazzarello 2018a.
3 Mazzarello 2017, pp. 41-50 a cui si rimanda anche per un profilo storico dell’Istituto Neurologico Mondino.
l’utilizzo di traccianti radioattivi, test neurofisiologici ed endocrinologici e per valutare i cambiamenti ormonali indotti dallo stress.
Il Centro Cefalee e Circolazione Encefalica fu attivo come parte dell’Istituto Mondino dal 19704 e dal 1979 fu riconosciuto come centro universitario autono- mo su impulso del professor Pinelli5. Fin dalle sue origini volse lo sguardo alle ricerche compiute all’estero e in Italia in cui era attivo il gruppo di lavoro riuni-
Pavia, 1974. Da destra: G. Nappi, M. Poloni, G. Kauchtschischvili, P. Bo, G. Bono, G. Papandrea.
4 Il gruppo, inizialmente coordinato da Giorgio Kauchtschischvili, era composto da Giuseppe Nappi, Marco Poloni, Paola Bò, Giorgio Bono, dal neurologo in visiting da Città del Messico René Beauroire, assistiti da Raffaella Andreatta e Laura del Nevo, cfr.
Bono 1990, pp. 10-11.
5 Cfr. Nappi 1990 e in questo volume l’intervista a pag. 19.
to intorno a Federigo Sicuteri, pioniere negli studi di neurofarmacologia clinica sull’emicrania e fondatore a Firenze del primo Centro Cefalee della Penisola6. In anni segnati da un crescente interesse per la ricerca sulle cefalee in Italia, come testimoniato dalla fondazione, nel 1976, della Società Italiana per lo Studio delle Cefalee (SISC) posta sotto la presidenza di Sicuteri, il Centro Cefalee del Mondino cominciò a dotarsi di un’organizzazione sempre più strutturata. Dopo
Gruppo di alcuni partecipanti alla fondazione della SISC (Società Italiana di Studio delle Cefalee), Firenze, 4 giugno 1976. Da sinistra a destra in prima fila: M. Poloni, S. Michelacci, E. Del Bene. In secon- da fila: G.C. Franchi, F. Savoldi, G. Bono, F. Sicuteri, G. Nappi, F. Rosano Burgio, A. Agnoli, G. Nattero.
In ultima fila: P.L. Del Bianco, M. Fanciullacci, B. Anselmi, E. De Amicis.
6 Puca 2003. Dopo Firenze sorsero i Centri Cefalee di Torino, (scuola internistica di Alessandro Beretta Anguissola), Roma La Sapienza e Università di Pavia (scuole neurologiche di Cornelio Fazio e di Paolo Pinelli, rispettivamente).
la sua trasformazione in centro universitario, la direzione fu affidata a Giuseppe Nappi7 che ricoprì anche la presidenza della SISC8.
Le attività del Centro furono inizialmente improntate alla ricerca di uno schema diagnostico per le cefalee primarie che considerasse complessivamente le diver- se sintomatologie della malattia. Gli obiettivi iniziali furono l’elaborazione di un metodo scientificamente affidabile per dividere in sottogruppi i pazienti con sin- tomi simili, identificare dei marcatori di ricerca clinica e biologica per classificare i pazienti a livello diagnostico e prognostico e, infine, ricavare dalla ricerca fisio- patologica e dai parametri clinici degli indicatori utili per ottimizzare l’intervento terapeutico.
I primi anni furono caratterizzati anche da studi neuroradiologici e neurofisio- logici sulle malattie cerebrovascolari. Il gruppo pavese partecipò al progetto di ricerca del CNR “Ischemic Brain Disease OD-2” coordinato da Cesare Fieschi, un’importante esperienza scientifica che portò a condurre per la prima volta in Italia, tra il 1976 e il 1978, uno studio sull’ischemia cerebrale transitoria su 457 pazienti, con l’obiettivo di identificare i fattori di rischio e analizzare l’evo- luzione dell’aterosclerosi cerebrale9. Nel 1984 il Centro organizzò, su impulso del professor Nappi, il congresso “Migraine versus transient cerebral ischemia”, definito una «pietra miliare nella storia dello studio comparativo della cefalea e dell’ischemia cerebrale»10 a cui presero parte i neurologi italiani che avevano fino ad allora fornito i contributi più importanti nel campo delle malattie cere- brovascolari come Alessandro Agnoli, Cesare Fieschi, Carlo Loeb e ricercatori stranieri quali K. Michael Welch, pioniere nel campo della neurologia vascolare11, studioso della funzione e della struttura del cervello nelle malattie cerebrova- scolari, ictus e cefalea.
7 Nel 1980 la direzione scientifica dell’Istituto Mondino passò a Faustino Savoldi che, laureatosi a Pavia nel 1955, fu tra i primi a occuparsi di elettroencefalografia sperimentale in Italia. Fu uno studioso dai vasti interessi di ricerca tra i quali figurarono anche la nosografia tassonomica delle cefalee. Cfr. il profilo biografico in Mazzarello 2018b.
8 La società fu presieduta poi dal 1988 al 1991 da Giuseppe Nappi, dal 1989 al 2016 direttore scientifico dell’Istituto. Per un suo profilo biografico si rimanda a Mazzarello 2017, pp. 51-52.
9 Bono 1990, p.17.
10 Bono 1990, p. 16.
11 A lui fu assegnato il XIV “Ottorino Rossi Award” nel 2003.
12 Nappi 1990, p. 4.
13 Savoldi – Nappi 1979.
Loncandina della conferenza
“Migraine versus Transient Cerebral Ischemia”, Roma 30 novembre-1 dicembre 1984.
Locandina del IV Congresso
sulle cefalee, Pavia 25- 27 maggio 1979.
Nel maggio 1979 il Centro organizzò a Pavia il suo primo congresso nazionale sulle cefalee in cui si cercò di porre al centro della ricerca le «interazioni tra il corpo, il cervello e la persona»12. I contributi portati riguardarono prevalente- mente il ruolo ricoperto nelle cefalee dal sistema ipotalamico-limbico, le inter- connessioni neuroendocrinologiche, neurovegetative e cronobiologiche13, studi che caratterizzarono le attività del Centro negli anni a venire. Negli anni succes- sivi si tennero altri due meeting nazionali sulle cefalee a Roma e alle Isole Eolie, i congressi furono organizzati dal professor Nappi rispettivamente con Alessan- dro Agnoli e Emilio Sternieri, importanti figure di riferimento con cui il Centro pavese collaborò intensamente.
Già a partire dalla seconda metà degli anni Settanta si iniziò a indagare il rappor-
to tra neuroendocrinologia e cefalea14 e il gruppo pavese portò avanti studi volti a sviluppare, in collaborazione con il gruppo dell’Università di Genova guidato da Alessandro Polleri, un modello farmacologico per l’emicrania primaria e le cefa- lee post-traumatiche in cui si evidenziava il ruolo della prolattina. Le ricerche si indirizzarono poi verso la valutazione della risposta della prolattina agli agonisti e antagonisti dopaminergici durante le differenti fasi del ciclo mestruale nei casi di emicrania e emicrania mestruale. Fu l’inizio di un filone di ricerca che si svi- luppò negli anni successivi in collaborazione con l’endocrinologo Ettore Ferrari e, successivamente, per un periodo più lungo (1980-1992) con Andrea Genazzani che in quegli anni si stava dedicando allo studio delle endorfine in relazione al dolore del travaglio e a modelli comportamentali come le tossicodipendenze e che, con il Centro Cefalee di Pavia, poi spostò la sua attenzione anche verso l’emicrania. Le ricerche compiute portarono anche a importanti riconoscimenti come il Premio Gastaldi nel 1981, il Premio Algos nel 1985 e il premio Greppi nel 198915. La collaborazione con il professor Genazzani portò anche a condurre ri- levanti studi sul ruolo degli oppioidi nelle cefalee che rientrarono in un progetto del CNR16.
Alla fine degli anni Settanta furono condotte anche ricerche basate sull’approc- cio cronobiologico che stava cominciando a superare il solo utilizzo della me- todologia statistica. Si fece largo la convinzione che studi specifici sugli schemi temporali delle cefalee, collegati alla ricorrenza dei fenomeni biologici e am- bientali correlati, potessero aiutare a comprendere i meccanismi alla base della loro periodicità17. Si trattava di un approccio ancora poco considerato negli studi neurologici, inizialmente portato avanti in sinergia con il Centro Ricerche Cro- nobiologiche presso L’Aquila allora diretto dal professor Agnoli.
14 Il gruppo pavese partecipò al secondo Migraine Trust International Symposium di Londra nel 1978 e fu accolto con «curiosità e solo un tocco di calma sfiducia» per la proposta di un modello per lo studio della cefalea che si allontanava da quello vascolare allora prevalente, cfr. Martignoni 1990, p. 21.
15 Martignoni 1990, pp. 19-28.
16 “Progetto CNR Controllo del Dolore, SP8, 1982”.
17 Nappi 1990, p. 37.
Il Centro Cefalee di Pavia fu, con Ottar Sjaastad18, tra i promotori del meeting internazionale, “Chronobiological Aspects of Headache” che si svolse a Capri nel 1983 e segnò «l’inizio di una nuova era» aperta al confronto interdisciplinare e internazionale19.
Gli anni Ottanta furono caratterizzati anche dall’emergere degli studi sul siste- ma neurovegetativo trainati dall’acquisizione di uno strumento, il pupillometro a infrarossi, che permise di studiare le reazioni pupillari nelle cefalee, specie nella forma a grappolo20.
18 Il ricercatore norvegese ebbe contatti e collaborazioni frequenti con il Centro Cefalee pavese e fu insignito del X “Ottorino Rossi Award” nel 1999.
19 Micieli 1990, p. 36.
20 I risultati furono presentati alla Conferenza della Società Italiana delle Cefalee del 1982 tenutasi a Bologna, cfr. Bono et al 1982.
Gruppo di alcuni partecipanti all'XI meeting della “Scandinavian Migraine Society”, Røros, 1981.
Da sinistra: G. Nappi, F. Sicuteri, M. Fanciullacci, A.R. Genazzani, A. Polleri.
Si utilizzarono, in aggiunta, altre metodologie per investigare le funzioni neu- rovegetative attraverso lo studio dei meccanismi di regolazione della pressione cardiaca e inizialmente furono condotti test con la somministrazione di bassi dosi di bromocriptina che gettarono le basi per fare diagnosi differenziali delle diverse forme di perdita di coscienza. I primi risultati ottenuti portarono all’or- ganizzazione di una specifica unità diagnostica per disturbi cardiopressori adat- tativi in grado di effettuare una valutazione precisa del funzionamento vegetati- vo del paziente21.
21 Micieli 1990, p. 33.
Da sinistra: G. Bono, G. Sandrini, E. Martignoni, G. Micieli, Pavia, 1981.
1. L’istituzione del Centro Cefalee fu un punto di svolta anche per le attività di ricerca compiute all’interno del Mondino. Si formò un gruppo, che lei definì degli “Headache Center Kids”, in grado di raggiungere importanti risultati di ricerca in anni in cui lo studio delle cefalee in Italia nell’ambito delle neuroscienze era ancora ‘agli albori’. C’è un aspetto che, a cinquant’anni di distanza, tiene a sottolineare in modo particolare rispetto agli inizi di questa lunga ‘storia scientifica’?
Nei primi due decenni (anni Settanta-Ottanta) in via Palestro, di fronte al sussie- go, talvolta all'arroganza, della maggior parte dei colleghi strutturati più anziani che contrastavano ai giovani l’accesso alle poche metodiche disponibili (EEG, potenziali evocati, sonno, EMG, prove vestibolari), io – come 'apprendista no- vello' – ho iniziato a fare ricerca con i pazienti a disposizione nei miei ambulatori del Centro Cefalee e Circolazione Encefalica con l’aiuto di tre precari 'aspiranti neurologi' (Giorgio Bono, Giorgio Sandrini e Emilia Martignoni), tre ausiliarie infermieristiche part-time (Suor Alma, Suor Edmea, Donella Canevari) e due tec- nici a tempo pieno (Raffaella Andreatta e Laura Del Nevo). Il Centro fu reso au- tonomo da Paolo Pinelli nel 1979, un anno prima della sua chiamata alla Statale di Milano. Il professore volle in qualche modo ‘blindare’ una struttura che rischiava altrimenti di sparire. Negli anni sono riuscito a creare un Centro multidisciplina- re che comprendeva: la Neurologia e la Semeiotica delle Scale Quantitative/Semi quantitative, Diari, Calendari e Mini Data (Giorgio Bono, Emilia Martignoni, Gra- zia Sances, Natascia Ghiotto, Claudio Pacchetti); la Neuroradiologia Diagnostica (Felice Rognoni, Adelaide Martelli, Carla Uggetti, Maria Luisa Egitto, Anna Pi- chiecchio); la Neuroradiologia Interventistica (Federico Zappoli); la Neurofisio- patologia Cerebrovascolare (Giuseppe Micieli, Anna Cavallini, Daniele Bosone) e Vegetativa (Cristina Tassorelli, Emilia Martignoni); la Psicofisiologia Nocicettiva e Analisi del Movimento (Giorgio Sandrini, Cristina Tassorelli); la Neuropsicolo- gia Cognitiva (Elena Sinforiani, Paola Merlo, Marco Mauri); la Psicopatologia Co-
Intervista a Giuseppe Nappi
ProFessore ordinario di neurologia,
già direttore del centro ceFalee e direttore scientiFico
dell’irccs Fondazione Mondino
morbida (Nino Legnante, Marco Francesconi, Piergiorgio Cerutti, Alberto Proiet- ti Cecchini, Annapia Verri); la Neuroendocrinologia (Emilia Martignoni, Alfredo Costa, Rossella E. Nappi); la Neurofarmacologia Clinica/Clinical Drugs Trials (Emilio Perucca, Cinzia Fattore); la Neurochimica Funzionale (Fabio Blandini, Vittoria Rizzo, Cristina Tassorelli, Rosaria Greco); la Neuroimmunologia Clinica e la Neuroinfettivologia (Diego Franciotta, Enrico Marchioni, Rosita Trotti, Elisa- betta Zardini); la Neurogenetica (Orsetta Zuffardi, Filippo Maria Santorelli, Ga- etano Grieco, Armando Genazzani); la Neuroepidemiologia/Bio Statistica (Anto- nietta Citterio, Massimo Musicco, Silvano Cristina, Emanuela Gerosa); le Cefalee dell’Età Evolutiva (Giovanni Lanzi, Aldo Cernibori, Umberto Balottin, Cristiano Termine, Fausta Piazza) e la Neuroftalmologia (Umberto Manfredini, Fernando Trimarchi, Elisa Fazzi); l’Otoneurologia (Eugenio Mira, Domenico Fresa, Mau- rizio Versino, Silvia Colnaghi); i Disordini Cervico Mandibolari (Enzo Denaro, Vittorio Collesano, Carlo De Rysky, Marzia Segù); la Medicina Legale (Renato Garibaldi, Fabio Buzzi, Francesco Maria Avato, Massimo Terziani); la Formazio- ne/Informazione/Archivio (Silvia Molinari, Silvana Bosoni, Gianfranca Lovicu).
Da queste strutture nacquero negli anni Ottanta-Novanta i Centri e Laboratori cosiddetti ‘eccellenti’ dell’Istituto Mondino, considerato nel 2020 tra i migliori Istituti Neurologici monotematici a livello internazionale (categoria "Top Spe- cialized" nell'elenco dei "World's Best Hospitals" 2020, N.d.A.).
Dobbiamo fare una considerazione: fu partendo dagli studi sul “materiale uma- no di scarto neuropsichiatrico” dei primi 300, poi 1000, pazienti da me perso- nalmente visitati nei primi anni del Centro Cefalee che siamo oggi arrivati alla creazione del Centro integrato Mondino-Università di Pavia (Headache Science Center) coordinato dal 2017 dalla prof.ssa Cristina Tassorelli, attuale direttrice della Clinica Neurologica dell’Istituto, nonché prossimo Presidente della Società Internazionale delle Cefalee (International Headache Society, IHS), quattro de- cenni dopo Federigo Sicuteri, terza donna dopo l’inglese Marcia Wilkinson e la francese Marie Germaine Bousser, ‘quinta generazione’ degli Headache Center Kids del Mondino di via Palestro 3!
2. L’approccio multidisciplinare nella ricerca sulle cefalee si è combinato con molteplici col- laborazioni nazionali e internazionali. Facendo un bilancio delle tante esperienze di collabo- razione e scambio quali sono oggi i momenti che giudica di ‘svolta’ per la storia del Centro?
Le ‘pietre d'angolo’ o ‘turning points’ del Centro Cefalee che misero in connessio- ne le Neuroscienze con l’ambito Salute e Società dei primi decenni sono moltepli- ci. Seguendo un’ideale linea del tempo citerei queste date fondamentali:
1973/74 - Nascita a Firenze della SISC (Società Italiana per lo Studio delle Cefalee);
1977 - Nascita del mio filone originale di ricerca cronobiologica delle cefalee pe- riodiche (“menstrual migraine” e“pre-menstrual syndrome”, cefalea a grappolo, cefalea da weekend);
1979 - Organizzazione del IV Congresso SISC a Pavia con Faustino Savoldi. I primi tre erano sempre stati organizzati a Firenze da Federigo Sicuteri, mentre il successivo fu fatto da me e Alessandro Agnoli a Roma;
1980/1984/1986 - Partecipazione ai convegni internazionali a Firenze e Roma
“Migraine versus TIA” e, ancora a Roma, “Migraine and Epilepsia”;
1981-1983 - Collaborazione con Ottar Sjaastad e la Scandinavian Headache So- ciety (Norvegia-Finlandia);
1981/1983/1985 - (Milano e Pavia) il mio “Manuale delle Cefalee” inizia a prende- re vita; sarà poi pubblicato nel 1985 in lingua inglese a Londra e Parigi22;
1982 - Nascita della IHS (International Headache Society) a Londra;
1983 - Pubblicazione del nostro primo articolo scientifico internazionale dedica- to al test alla reserpina/prolattina sulla rivista Headache;
1983 - Organizzazione con Ottar Sjaastad, Alessandro Agnoli e Giorgio Bono del- la Conferenza Internazionale a Capri “Chronobiological Correlates of Headache”
(Atti pubblicati su Cephalalgia 3, Suppl. 1 dello stesso anno);
1988 - Nascita dell'UCADH (University Center/Consortium for Adaptive Disor- ders and Head pain);
22 Ottar Sjaastad e Marcia Wilkinson, i primi due Editor-in-Chief di Cephalalgia, riconoscono che il professor Nappi ha per primo introdotto nella letteratura internazionale il termine “Chronic Daily Headache/Cefalea Cronica Quotidiana” e la Classificazio- ne Cronobiologica delle Cefalee. Una nuova edizione del Manuale è apparsa a cura della Elsevier come "Libro del Centenario 2005" della Masson, su suggerimento di Umberto Veronesi e del Corriere della Sera.
1988-2003 - Partecipazione al gruppo di lavoro coordinato da Jes Olesen per la I e II edizione della International Headache Classification (Cephalalgia 1988-2003);
1989-2016 - Mia nomina a Direttore Scientifico dell’IRCCS Mondino;
1989/1990 - Riconquista del territorio di Platì (RC) da parte del Ministro dell'In- terno (Virginio Rognoni, pavese d’adozione) e della Salute (Francesco De Lo- renzo): il 30 gennaio 1990 vi fu la liberazione di Cesare Casella, giovane pavese rimasto sotto sequestro in Aspromonte in Calabria per 743 giorni, con sua madre che si incatenò e per questo fu chiamata 'Mamma Coraggio'. Nell’agosto 1989 vi fu un Congresso Internazionale di Neurocardiologia organizzato da me e Italo Richichi itinerante tra Palmi Calabro, la Piana e la Presila;
1990 - Organizzazione a Pavia del I “Ottorino Rossi Award” conferito a Vittorio Erspamer, scopritore della serotonina alla fine degli anni ’30 del secolo scorso nei laboratori dell’Università di Pavia situati a Palazzo Botta, e del Congresso
“The body, the brain, the people”;
1991/1992 - Nascita della EHF (European Headache Federation) tra Venezia e Brema.
A Liegi fui eletto Presidente nel 1994, incarico che mantenni fino al 1996;
1992 - Nascita del CBIM (Consorzio di Bioingegneria Informatica Medica) a Pa- via e della Rete di Neuroscienze (CISN, in Piazza Mincio a Roma) con Luigi Frati della Sapienza (IRCCS Neuromed dei Patriciello in Molise), Giorgio Bernardi e Carlo Caltagirone dell’Università di Tor Vergata (IRCCS Santa Lucia di Luigi Amadio a Roma);
1998-2009 - Chiamata a Roma come Professore Ordinario di Neurologia al Poli- clinico Umberto I - Università Roma ‘La Sapienza’;
1999 - Nascita di Alleanza Cefalalgici, Fondazione CIRNA Onlus, con la collaborazio- ne di Lara Merighi, paziente di Ferrara, di mio figlio Roberto (il mio ‘aiuto informa- tico’ personale) e di due miei allievi romani (Paolo Rossi e Cherubino Di Lorenzo);
2003 - Organizzazione dell’XI International Headache Congress a Roma. In quest’oc- casione nacque l’Accademia Romana del Mal di Testa con la Mostra “Artemicra- nia” di Giorgio De Chirico alla presenza di Rita Levi Montalcini, della sorella Paola, pittrice, e del Senatore Giulio Andreotti, fra i miei pazienti più conosciuti;
2011 - Editor con Michael Moskowitz di Headache, volume 97, titolo “Handbook of Clinical Neurology”, in collaborazione con Giorgio Sandrini (Pavia) e Maria Gabriella Buzzi (Roma)23.
3. I cinquant’anni del Centro Cefalee segnano un grande traguardo nella storia dell’I- stituto che, come già ricordato, è oggi un punto di riferimento nazionale per lo studio, la diagnosi e il trattamento delle cefalee. Cosa significa per un medico e ricercatore affrontare una patologia così complessa e per certi versi ancora misteriosa con un forte impatto sociale?
Nel 1981 feci leggere a un collega senior, per sentire il suo parere, il manoscritto del mio manuale “Sistema Diagnostico e Criteri di Classificazione delle Cefalee”, preparato 10 anni prima della ‘Classificazione e Criteri Diagnostici delle Cefalee’
a cura del Comitato ‘Headache Classification’ dell’IHS, oggi universalmente ac- cettata. A commento, tra l’ironico e il sarcastico, il collega mi disse che secondo lui esistevano soltanto tre tipi di mal di testa: quello delle ‘Donne mal maritate’, quello delle ‘Donne emigrate dal Sud’ (magari con l’aggiunta di qualche donna veneta dopo l’alluvione del Polesine nel 1951) e la ‘Sindrome valtellinese’ che col- pisce i maschi ipocondriaci delle Valli (che per tradizione sono venuti da sempre a curarsi al manicomio del Mondino!). Questo ricordo penso spieghi bene quan- ta strada è stata fatta in questo cinquantennio e quante difficoltà, e pregiudizi, abbiamo dovuto affrontare…
Il prof. Giuseppe Nappi durante la cerimonia per il conferimento del XXVIII
“Ottorino Rossi Award” nel 2017.
Pavia, 21 novembre 2017, Aula Magna dell’Università degli Studi di Pavia.
23 Edizioni precedenti 1968 e 1985.
Negli anni Ottanta vi fu una rapida evoluzione nelle ricerche scientifiche sulla cefalea primaria che portarono alla creazione di reti e strumenti di lavoro con un impatto notevole sullo studio, la diagnosi e il trattamento della malattia.
Nel 1982 fu istituita a Londra la International Headache Society (IHS) che nel 1985 creò un comitato ad hoc con il compito di elaborare un sistema di classifi- cazione e diagnosi delle cefalee che fosse il più completo possibile. Del comita- to, coordinato dal danese Jes Olesen24, entrò a far parte – unico rappresentan- te italiano – il professor Nappi che partecipò anche alla seconda edizione della classificazione pubblicata nel 2004. I lavori del comitato e dei working groups furono volti a fornire criteri specifici per la diagnosi con un sistema a livelli, uniformando la terminologia da utilizzare per rilasciare uno strumento utile in- ternazionalmente ai ricercatori così come agli specialisti e ai medici di base25. Nel 1988 comparve la prima edizione della Classificazione Internazionale delle Cefalee (ICHD-1)26 a cui fecero seguito le edizioni del 2004 (ICHD-2) e quelle del 2013 e 2018 (ICHD-3 beta e ICHD-3) che hanno coinvolto la professoressa Cristina Tassorelli come membro del comitato e coordinatrice del working group sulle cefalee attribuite ad infezione27. La collaborazione tra specialisti di fama internazionale aveva portato, per la prima volta, all’individuazione di criteri dia- gnostici precisi basati su dati empirici o, in mancanza di letteratura, sul consen- so di esperti.
due
La creazione di una rete nazionale:
l’esperienza del Centro interuniversitario di ricerca cefalee e disordini adattativi (UCADH)
24 Professore di neurologia presso l'Università di Copenhagen e fondatore del Centro Cefalee danese a Glostrup, Danimarca, è stato anche presidente della International Headache Society. Nel 2005 è stato insignito del XVI “Ottorino Rossi Award”.
25 Manzoni 1995.
26 Headache Classification Committee of the International Headache Society 1988.
27 The International Classification of Headache Disorders 2018.
In un clima internazionale volto a integrare le diverse competenze utili allo stu- dio delle cefalee, unitamente alla rapida evoluzione delle tecnologie a disposi- zione e allo sviluppo di metodi di ricerca sempre più specializzati, anche l’I- stituto Mondino si fece portavoce della necessità di mettere in rete i gruppi di lavoro non solo pavesi. Nel 1988 fu così fondato il Centro Interuniversitario di Ricerca Cefalee e Disordini Adattativi (University Centre for Headache and Adapti- ve Disorders - UCADH) che consentì di creare un solido network di collegamento tra le diverse realtà cliniche e universitarie italiane con approcci differenziati e specifici.
Il Centro Interuniversitario diretto dal professor Nappi comprese inizialmente le sezioni Pavia 1 “Neuropsicobiologia delle cefalee e dei disordini dei comporta-
Il gruppo di lavoro sulla Classificazione Internazionale delle Cefalee.
menti adattivi”, Modena 1, “Psicobiologia della vita riproduttiva” e Parma “Neu- roepidemiologia applicata”. Si aggiunsero in seguito Pavia 2 “Endocrinologia Ginecologica e Ostetrica”, Modena 2 “Neurotossicologia dell’abuso dei farmaci”
e, fino al 1997 Roma - ‘La Sapienza’ “Nuove tecnologie diagnostiche e terapeu- tiche” (dal 1992 al 1994) e Pavia 3 “Biochimica cardiovascolare”28. Negli anni Novanta fu inoltre approvata dall’Istituto Mondino la costituzione del “Centro cefalee ed emicrania del bambino e dell’adolescente”, successivamente conflu- ito nel Centro Cefalee. Il gruppo fu inizialmente guidato da Giovanni Lanzi29 che, primo in Italia, descrisse le componenti psico-affettive dell’emicrania in età evolutiva portando nuove conoscenze sui rapporti stretti tra psiche e soma nell’infanzia e nell’adolescenza nel campo di molte malattie psicosomatiche, raggiungendo in questa area una notorietà a livello internazionale. Lanzi, autore di una monografia ritenuta di riferimento su “La Cefalea Essenziale in età evo- lutiva”30, ideò e organizzò a Pavia il primo convegno internazionale sulle cefalee idiopatiche del bambino, “International Symposium on Headache Children and Adolescent” (Pavia 19-20 maggio 1988), i cui atti vennero pubblicati nel 1989 per i tipi di Excerpta Medica.
28 Alla fine degli anni Novanta si avviò un processo di riorganizzazione interna al Centro per facilitare l’adesione di nuove sezioni e atenei. Nel 2003 il Centro contava le seguenti sezioni: Neuropsicobiologia delle cefalee e disordini adattativi (Pavia 1), Psi- cobiologia della vita riproduttiva (Modena 1), Neuroepidemiologia applicata (Parma), Neurotossicologia dell’abuso di farmaci (Modena 2), Neurofarmacologia delle cefalee (Novara), Studio delle alterazioni del ritmo sonno-veglia e cefalee (Pisa 1), Neu- roendocrinologia ginecologica delle cefalee e dei disordini adattativi (Pisa 2), Cefalee primarie: neurogenetica e neurofisiologia (Roma “La Sapienza”), Cefalee sintomatiche e disordini correlati (Varese), Fisiopatologia e psicopatologia del dolore cefalico (Firenze), Cefalee: metabolismo e terapia (Ferdinando Maggioni, Padova). Nel 2005 erano attive anche le sezioni Neurologia co- gnitiva, comportamentale e dei disordini adattativi (Roma 2), Neuropsichiatria Biologica (Pavia), Neurofisiologia Clinica (Pavia), Studio e terapia della cefalea in età evolutiva (Pavia).
29 Oltre a Lanzi lavorarono per la sezione anche Umberto Balottin, Carlo Alberto Zambrino, Fausta Piazza e, più recentemente, Matteo Chiappedi.
30 Lanzi 1980.
foto in alto, da sinistra: F. Blandini, G. Sances, M. Figuerola (visiting researcher da Buenos Aires), E. Martignoni, A. Costa, Pavia, 1989.
foto in basso: Il personale del Centro Cefalee nel 1990. Seduti in prima fila: A. P. Verri, C. Pacchetti, P. Merlo, A. Cavallini, C. Tassorelli, M. Turla, E. Viotti, C. Chiesa. Al centro da sinistra: M. Neri, A. Diener, E. Martignoni, A. Cogni, F. Ramella, D. Canevari, G. Nappi, E. Sacchi, G. Sances,
G. Frazzitta, P. Bruggi, M. Merli, G. Fizzotti, G. Capone, L. Cravera. In ultima fila da sinistra: G. Micieli, P.G. Cerutti, G.C. Manzoni (Università di Parma), L. Magni, G. Sandrini, F. Antonaci, F. Blandini, R. Rustioni, S. Cairoli, A. Costa, E. Pucci.
L’UCADH sviluppò negli anni studi multimetodologici, sperimentali e clinici, nel campo dei disturbi dell’adattamento delle funzioni corporee alle variazioni ambientali esterne e/o interne. Lo studio delle cefalee primarie e delle malattie legate alla degenerazione delle vie neuronali coinvolte nella modulazione delle reazioni delle vie autonomiche e del comportamento motorio fu certamente in prima linea, come documentato dalle pubblicazioni dei gruppi afferenti.
La convenzione per l’istituzione del Centro31 prevedeva all’Art. 1 i seguenti scopi:
- promuovere e coordinare attività di ricerca, sia metodologiche che applicative, nel campo delle cefalee e disordini adattativi, in tutti i suoi risvolti, con parti- colare riferimento agli aspetti neuroendocrini, neurovegetativi, neuropsicofi- siologici;
- stimolare attività finalizzate alla formazione di ricercatori nel settore;
- favorire lo scambio di informazioni e materiale tra i ricercatori del settore, an- che nel quadro di collaborazioni con altri Istituti o Dipartimenti universitari, con organismi di ricerca nazionali e internazionali, unità operative costituite presso laboratori di ricerca di Enti pubblici e privati;
- stimolare iniziative di collaborazione interdisciplinare;
- promuovere la potenziale utenza esterna delle competenze presenti nel Cen- tro con iniziative di divulgazione scientifica, congressi, simposi, scuole e con collaborazioni, in attività di ricerca e di sviluppo.
La sezione Pavia 1 “Neuropsicologia delle cefalee e dei disordini adattivi”, diretta da Giorgio Sandrini, fu promotrice della costituzione dell’UCADH e ricoprì an- che un ruolo di coordinamento tra le diverse realtà, continuando ad affiancare il Centro per lo Studio delle Cefalee e della Circolazione encefalica di cui portò avanti le linee di ricerca. In campo neuroendocrino si registrò una crescita dovu- ta al rafforzamento della collaborazione con la Clinica Ostetrica e Ginecologica dell’Università di Modena diretta da Genazzani. Gli studi sul sistema oppiater- gico delle cefalee primarie divennero punto di riferimento della letteratura in-
31 Centro Interuniversitario Cefalee e Disordini Adattativi 1991, pp. 66-70.
ternazionale. La collaborazione con la sezione di Parma portò all’elaborazione di studi clinico-epidemiologici, ad esempio sulle cefalee a grappolo, ampiamente citati a livello internazionale.
Un resoconto delle attività sviluppate fino alla soglia degli anni 2000 riassunse le linee di ricerca sviluppate nella prima decade del Centro che comprendevano studi su:
- la funzione del sistema autonomico e il ruolo della sua disfunzione nei mecca- nismi fisiopatologici dell'emicrania e della cefalea a grappolo;
- il sistema antinocicettivo e il suo ruolo nella patogenesi delle cefalee primarie e di altri disturbi adattativi (ad esempio sindromi di ipereccitabilità);
- il ruolo integrativo delle interazioni autonomiche e nocicettive nel determini- smo degli attacchi di cefalea;
- il ruolo fisiopatologico dei correlati psiconeuroendocrinologici e cronobiolo- gici nella cefalea e nell'invecchiamento;
Copertina del volume “Headache and Depression:
Serotonin Pathways as a Common Clue”
a cura di G. Nappi, G. Bono, G. Sandrini, E. Martignoni, G. Micieli
(Raven Press, New York, 1991).
Copertina del volume “Pain and Reproduction”
a cura di A. R. Genazzani,
G. Nappi, F. Facchinetti, E. Martignoni (Lancs, Parthenon Pub. Group), 1988.
- il ruolo di specifici sistemi di trasmissione (catecolaminergici e neuroormona- li) nelle risposte adattative allo stress acuto e cronico;
- le possibili correlazioni tra reperti neurobiologici o elettrofisiologici e valuta- zione neuropsicologica o psicologica nei comportamenti adattativi normali e patologici;
- i modelli animali e umani per lo studio dei determinanti fisiopatologici dell'e- micrania e per testare il possibile effetto dei farmaci antiemicranici.
Si diede conto degli studi condotti che riguardarono, come riportato nel reso- conto citato di seguito per esteso:
«il ruolo fisiopatologico dei peptidi endogeni nell'emicrania e nella cefalea cronica quotidiana, il ruolo della disfunzione autonomica nella cefalea a grappolo e il ruolo dell'ossido nitrico esogeno ed endogeno negli attacchi di emicrania e cefalea a grappolo.
Sono stati applicati e sviluppati test diagnostici strumentali e biochimici, che includono algometria pressoria, pupillometria, evaporimetria, somministrazione di nitroderivati, attività oppioide come marker biologico, combinazione di monitoraggio pupillometrico o cardiovascolare con valutazione doppler transcranica, monitoraggio dei cambiamen- ti emodinamici evocati da diversi tipi di stimoli. Sono stati sviluppati modelli animali per lo studio della cefalea mediante la valutazione dell'attivazione neuronale indotta nel ratto dalla somministrazione di nitroglicerina. In campo umano, specificità e sen- sibilità del test provocativo alla nitroglicerina sono state valutate in un'ampia popola- zione di soggetti affetti da cefalea e di controllo. Parte dell'attività di ricerca nel campo dell'emicrania è stata dedicata allo studio dell'efficacia dei farmaci di profilassi e sinto- matici. Sono state sviluppate linee guida per un trattamento più mirato della cefalea di tipo tensivo. È stato studiato il possibile ruolo degli aspetti genetici nella fisiopatologia dell'emicrania con e senza aura e nelle sindromi emicraniche più rare.
Nel campo della fisiologia dello stress, sono stati studiati i cambiamenti nell'attività dei principali sistemi di stress cerebrale (asse HPA e sistema simpatoadrenomidollare) in risposta a fattori di stress in laboratorio e in relazione a età, sesso e fattori ambientali.
Studi sugli animali hanno testato l'effetto di diversi mediatori sul rilascio di CRH e AVP
dall'ipotalamo in vitro, e hanno esplorato gli effetti centrali dei nitroderivati sull'attivi- tà dei nuclei del tronco cerebrale di significato adattativo.
La sindrome premestruale è stata indagata con specifico riferimento ai suoi aspetti epidemiologici e ai correlati neuroendocrinologici.
Nel campo dei disturbi da panico sono stati valutati i correlati psicodiagnostici e gli effetti della somministrazione di sali di magnesio sui parametri neurochimici e neurofisiologici.
Diversi studi sono stati dedicati allo studio dei cambiamenti adattativi nell'invecchiamen- to fisiologico e patologico, con specifico riferimento al rapporto tra stress e invecchiamento cerebrale, effetti dei farmaci sui disturbi cognitivi, valutazione della reattività cardiova- scolare durante il trattamento con terguride, efficacia clinica di deprenyl e farmaci dopa- minergici nel morbo di Parkinson.
È stata studiata la reattività vascolare a stimoli fisici e farmacologici mediante dop- plesonografia transcranica, per la valutazione del ruolo fisiopatologico dell'attivazione simpatica nello sviluppo di disordini cerebrovascolari»32.
Gli enti membri dell'UCADH nel 2003 e il logo del Centro Interuniversitario.
32 University Centre ford Adaptive Disorders and Headache 1999, pp. 18-19.
Alla fine degli anni Novanta, la sezione Pavia 1 comprendeva anche ambulatori di neurologia generale, ambulatori di ricerca riservati ai pazienti arruolati nell’am- bito di ricerche in corso e ambulatori dedicati a disturbi che richiedevano un approccio dedicato, quali la cefalea a grappolo, la cefalea mestruale, la distonia.
Come evidenziato nell’accordo di fondazione dell’UCADH, il Centro portò avan- ti negli anni in modo continuativo sia l’attività didattica, con corsi universitari e seminari all’interno dell’Istituto, sia l’organizzazione di congressi nazionali e in- ternazionali, sia attività di scambio incoming, outcoming e visiting per i ricercatori.
La sezione Pavia 1 fu poi convolta nell’edizione di Functional Neurology dal 1986 e, dal 1992, di Confinia Cephalalgica una rivista multidisciplinare che divenne un organo di collegamento dell’UCADH e di Alleanza Cefalalgici (AL.CE. Group – Fondazione CIRNA)33. Il carattere interdisciplinare della pubblicazione ha dato spazio nel corso degli anni a spunti di riflessione sul mondo delle cefalee anche con approcci filosofici, storici e artistici grazie al contributo di esperti del setto- re. Sulle pagine della rivista hanno trovato spazio, ad esempio, anche i racconti dei premiati al concorso letterario “Cefalee in cerca d’autore” (prima edizione del 2001) promosso da Al.Ce. Group e Fondazione CIRNA per dare ai pazienti
33 Dal 2016 è organo di collegamento tra "Fondazione CIRNA Onlus", "Centro Italiano di Ricerche Neurologiche Avanzate", "Neola- tin Network on Headache" tra i Paesi euromediterranei e le Americhe Latine, " Headache Science Center" (dal 2017).
Nel 2003 si tenne a Roma l’XI International Headache Congress. In quest’occasione nacque l’Accademia Romana del Mal di Testa con la Mostra “Artemicrania”.
cefalalgici l’opportunità di esternare in libertà le emozioni, i pensieri, i senti- menti legati alla loro difficile condizione, spesso sottovalutata dalla società34. Il Centro pavese promosse nel 1990 l’istituzione dell’Ottorino Rossi Award, pre- mio assegnato annualmente a scienziati che hanno contribuito in modo signifi- cativo allo sviluppo delle neuroscienze pre-cliniche e cliniche35.
L’UCADH ha poi promosso il Premio biennale “Giorgio Michele Kauchtschisch- vili”, in seguito preso in carico direttamente dalla Fondazione CIRNA, destinato a giovani ricercatori che hanno promosso ricerche innovative36.
Gli inizi degli anni Novanta furono caratterizzati da un notevole fermento progettuale contraddistinto dalla volontà di creare reti sovranazionali sempre più fitte per un approccio multidisciplinare allo studio, diagnosi e trattamento delle cefalee.
Bando della II edizione del concorso letterario
“Cefalee in cerca d’autore”. X "Ottorino Rossi Award", Pavia, 27-29 giugno 1999.
34 Cfr. AA.VV. 2002.
35 Intitolato a Ottorino Rossi, successore di Casimiro Mondino, fondatore dell’Istituto, il riconoscimento annovera tra i premiati, in ordine cronologico dalla sua istituzione: Vittorio Erspamer, Paolo Pinelli, Giovanni Di Chiro, Clarence Joseph Gibbs, David Zee, Elio Lugaresi, Michel Fardeau, Salvador Moncada, Alain Berthoz, Ottar Sjaastad, John Timothy, Salvatore Di Mauro, Elio Raviola, Michael Welch, François Boller, Jes Olesen, Stanley Finger, Michael A. Moskowitz, Patricia Smith, Stephen P. Hunt, Vincenzo Bonavita, Cesare Fieschi, Giorgio Bernardi, Henry Markram, Emmanuele A. Jannini, Roberto Crea, Richard Stanislaus e Joseph Frackowiak, Pierluigi Nicotera, Gianvito Martino. Per approfondimenti sulla figura di Ottorino Rossi; crf. Mazzarello 2017, pp.
36 Primi tre vincitori del premio, dal 1992, furono Vera Osipova (Mosca), Rigmor Jensen (Copenhagen), Ivan G. Milanov (Sofia).
In questo clima si inserì anche la fondazione della European Headache Fede- ration, attualmente un’organizzazione non-profit volta a supportare le società nazionali che si occupano di cefalee con un’attenzione specifica ai paesi dell'Eu- ropa orientale. Ufficialmente costituitasi a Brema nel 1992, ebbe tra i suoi pro- motori Giuseppe Nappi, all’epoca presidente della SISC, che, insieme al collega Alessandro Agnoli, si fece portavoce della proposta di costituzione di una nuova associazione in grado di federare le diverse realtà nazionali creando ponti tra le realtà europee occidentali e orientali. Negli stessi anni, su spinta illuminata del prof. Nappi, diversi ricercatori del Centro si recarono all’estero per fellowship di ricerca, gettando così le basi per le reti e i progetti di ricerca internazionale che videro la luce nei decenni successivi.
Il primo decennio del nuovo millennio vide un notevole ampliamento delle conoscenze epidemiologiche, cliniche, fisiopatogenetiche e terapeutiche del- le cefalee primarie. Molti furono i progetti di ricerca europei portati avanti dal Centro. Nel 2004 si avviò, nell’ambito del 6° Programma Quadro della Comu-
Frontespizio del volumetto stampato in occasione della IX edizione
del “Giorgio M. Kauchtschischvili Award”.
“XVI Ottorino Rossi Award Conference”, Pavia, 19 maggio 2005.
nità Europea, il progetto “Migraine genes and neurobiological pathways – Eu- rohead”, conclusosi nel 2007, che coinvolse otto Paesi europei (Paesi Bassi, Finlandia, Regno Unito, Germania, Danimarca, Belgio) oltre all’Italia (Istituto Mondino, Università di Padova, Fondazione Centro San Raffaele del Monte Ta- bor)37. Eurohead portò avanti studi genetici per indagare i meccanismi alla base dell'insorgenza del dolore e dell'aura negli attacchi di emicrania. Le conseguenze funzionali delle mutazioni genetiche furono approfondite in modelli cellulari e animali dell'emicrania e, quando possibile, tramite tecniche di elettrofisiologia e neurobiologia. Il gruppo pavese, coordinato da Nappi, gestì l’unità operativa
“Meta-analytic evaluation and dissemination of headache science” e organizzò importanti attività di disseminazione dei dati che scaturivano dalle attività di ricerca e formazione. Nel maggio 2005 si tenne a Pavia il convegno “Diagnosing headache in 2005: current tools and a glimpse of the future” che ospitò anche la sedicesima edizione del premio “Ottorino Rossi” attribuito al professor Olesen, partecipante all’unità Eurohead coordinata dal Centro.
L’anno successivo il gruppo pavese organizzò il meeting di follow-up “Final con- sensus meeting and proposal for a pan-European validation study: the basic he- adache diary” che, oltre ad aggiornare la comunità scientifica sull’avanzamento del progetto, contribuì alla creazione di una rete internazionale per la validazio- ne di un diario multilingue condiviso sulle cefalee come strumento fondamenta- le per la diagnosi e la valutazione clinica.
Tra il 2005 e il 2008 il Centro Cefalee partecipò a un altro importante progetto fi- nanziato dall’Agenzia esecutiva per la salute e i consumatori, istituita nel 2005 dalla Commissione Europea per favorire l'attuazione del programma comunitario ine- rente la sanità pubblica. Il progetto denominato EUROLIGHT “HighLIGHTing the impact of headache in EUROpe”, rientrò nelle azioni della campagna globale
“Lifting the Burden”, lanciata nel 2004 dall’OMS per ridurre l’incidenza della
37 Cfr. il report del progetto disponibile all’indirizzo https://cordis.europa.eu/project/id/504837/reporting/it, ultimo accesso 21 luglio 2021.
cefalea nel mondo, e si prefisse come obiettivo una valutazione dell’impatto so- cio-economico-assistenziale delle cefalee nella popolazione generale su vasta scala. Tra i 15 paesi partecipanti (Austria, Belgio, Francia, Finlandia, Germania, Ungheria, Irlanda, Italia, Lituania, Lussemburgo, Olanda, Spagna, Regno Unito, Norvegia, Svizzera) l’Italia vide la partecipazione del Centro Cefalee dell’Istituto Mondino in collaborazione con Regione Lombardia, ASL di Pavia e Fondazione CIRNA38. Fu preparato e validato un questionario somministrato a un campione di popolazione con e senza cefalea dei Paesi partecipanti39 che portò alla realiz- zazione del primo studio scientifico europeo indipendente e basato sul contri- buto dei pazienti. L’iniziativa, in cui l’Istituto Mondino fu coinvolto non solo come partner ma anche come membro del comitato direttivo, contribuì in modo decisivo all’ampliamento dei dati disponibili sulla prevalenza della cefalea per favorire la determinazione del suo impatto a livello europeo40.
Nel gennaio 2008 fu avviato il progetto COMOESTAS “COntinuous MOnitoring of Medication Overuse Headache in Europe and Latin America development and STAndardization of an Alert and decision support System”, finanziato all’inter- no del 7° Programma Quadro della Commissione Europea (ambito ICT)41. Con- clusosi nel 2011, fu finalizzato a favorire l’adozione di programmi standardizzati per la diagnosi e cura delle malattie croniche non solo in Europa ma anche in America Latina. Il suo obiettivo principale fu lo sviluppo di un sistema ICT in- novativo in grado di monitorare costantemente lo stato di salute del paziente. In un’epoca in cui la telemedicina era ancora un miraggio, il diario elettronico delle cefalee già elaborato dal Centro Cefalee in collaborazione con il Consorzio di Bioingegneria e Informatica Medica di Pavia fu ampliato per integrare anche un
38 Il progetto coinvolse dieci organizzazioni di pazienti (World Headache Alliance, European Headache Alliance e otto associazioni nazionali europee tra cui il gruppo Al.Ce – Fondazione CIRNA), undici ospedali/centri clinici, due enti istituzionali (CRP Santé e Regione Lombardia) e una società scientifica (European Headache Federation).
39 L’ASL di Pavia 487 curò l’analisi di 487 questionari compilati su 500 inviati.
40 Andrée et al (2011).
41 Al progetto, coordinato da G. Nappi, parteciparono anche C. Tassorelli (Project Manager), G. Sandrini, F. Blandini, G. Sances, M.
Allena, P. Rossi.
Logo del progetto Eurolight (HighLIGHTing the impact of headache in EUROpe).
Paesi e Enti partecipanti al progetto Eurolight.
Finnish Migraine Association St Olavs
Hospital
Kaunas University of Medicine
University of Essen Nederlandse
Vereniging van Hoofdpijnpatienten Ligue Belge contre
les Céphalées Headache Research Unit, University Department of Neurology, Liège
Koventhospital Barmherzige Brüder Linz
National Institute of Neurosurgery, Budapest Migraine
Association of Ireland Word Headache Alliance Migraine Action Association UK The City of London Migraine Clinic European Headache Federation
Réseau Voironnais de la Douleur CHU-Hôpital Pasteur Nice Département d’Evaluation et de Traitement de la Douleur Fundacion para la
Investigacion Biomedica Asociacion Española de Pacientes con Cefalea European Headache Alliance
Centre de Recherche Public Santé Migraine Action Luxembourg Eurostat
Neurology Dept., University Hospital Zurich
Centro Italiano di Ricerche Neurologiche Applicate (CIRNA), Pavia Regione Lombardia Sanità IRCCS Fondazione C. Mondino, Pavia
Il prof. G. Nappi, la prof.ssa C. Tassorelli, la dr.ssa G. Sances e la dr.ssa M. Allena al meeting Comoestas tenutosi a Buenos Aires insieme ai partner argentini, cileni e danesi e al team informatico, Buenos Aires 2008.
sistema per il supporto diagnostico e il monitoraggio remoto dei pazienti. L’uti- lizzo del sistema in associazione alla terapia medica su 600 soggetti con cefalea cronica da uso eccessivo di farmaci sintomatici, reclutati in Europa e America Latina, permise di conseguire la guarigione in una percentuale estremamente elevata. Oltre al Mondino e al Consorzio di Bioingegneria e Informatica Medi- ca, parteciparono al progetto alcuni fra i più importanti Centri Cefalee europei, come Copenhagen, Essen e Valencia, oltre ai partner di Oltreoceano, il Centro Cefalee dell’Istituto Fleni, l’Università ISALUD di Buenos Aires e la Clinica Neu- rologica della Pontificia Universidad Catolica de Chile, a Santiago.
Il consorzio del progetto Comoestas al completo durante il meeting valutativo intermedio da parte dei membri della Commissione Europea, Pavia 2009.
HSC
Integrated Research Centers Care Units Diagnostic Units Pre-clinical and Clinical
Laboratories
UCADH HSC
rated Research Ce C U it
University Consortium for Adaptive Disorders and Head pain 1. UNIVERSITY OF PAVIA a) IRCCS Mondino - Headache Science Center (HSC) b) IRCCS San Matteo - Orofacial Pain - Reproductive and Endocrine Headache - Brain stem System and Cranial Neuralgias
2. INSUBRIA UNIVERSITY OF VARESE
Headache Management and Clinical Risk
3. SAPIENZA UNIVERSITY OF ROME a) Diagnosis and Therapy of Comorbid Headache b) Headache and Pain in Children and Adoloscents
4. UNIVERSITY OF FERRARA Evaluation of Headache-related Disability and Social Disadvantages
6. AVOGADRO UNIVERSITY OF NOVARA Pharmacogenetics of Headache 7. UNIVERSITY
OF CALABRIA Neuropharmacology of Neuronal Plasticity
5. UNIVERSITY OF PISA Headache and Sleep Disorders
Gli Enti membri dell'UCADH
nel 2015. I componenti del Centro Cefalee
dell'Istituto Mondino.
Per armonizzare le differenti attività portate avanti dal Centro, in particolare quelle di ricerca clinica e preclinica e di formazione, fu creato nel 2009 l’Hea- dache Science Center (HSC) sotto la direzione di Cristina Tassorelli e Giuseppe Nappi. L’HSC, uno dei centri di ricerca integrata dell’Istituto, fu impegnato in particolare nel coordinamento e nell’implemento di progetti di ricerca nazionali e internazionali. L’UCADH e l’HSC hanno lavorato in sinergia fino al 2017, data in cui l’esperienza del Centro Interuniversitario è totalmente confluita all’inter- no dell’HSC42.
42 Il personale del Centro, originariamente formato da Giuseppe Nappi, Giorgio Sandrini, Emilia Martignoni, Giuseppe Micieli e Grazia Sances, si è ampliato nel tempo coinvolgendo Alfredo Costa, Ennio Pucci, Fabio Antonaci, a cui si sono aggiunti nel corso degli anni Rosaria Greco, Natascia Ghiotto, Elena Guaschino, Roberto de Icco, Sara Bottiroli, Daniele Martinelli, Chiara Demartini, Anna Maria Zanaboni e Monica Bianchi, oltre agli specializzandi in neurologia che hanno spesso contribuito alle attività del Cen- tro, arricchendo le proprie competenze professionali durante il loro percorso di formazione.
UCADH nasce negli anni Ottanta per favorire la collaborazione tra le diverse realtà italiane. Quali furono i tratti distintivi di questa esperienza?
Il Centro si è originato da alcune collaborazioni scientifiche esistenti con i gruppi di Modena (in particolare con Andrea Genazzani per l’endocrinologia ed Emilio Sternieri per le ricerche di farmacologia clinica) e di Parma (con Gian Camillo Manzoni). Si decise, quindi, di dare una struttura formale anche a livello orga- nizzativo e amministrativo ai rapporti di ricerca in corso con altre realtà italiane, che si ampliarono nel corso degli anni a numerose Università del Paese. Il Cen- tro ha operato per moltissimi anni come network di collegamento operativo e di confronto finalizzato principalmente all’organizzazione di convegni e alla messa a punto di protocolli di ricerca comuni e trial clinici. Nel 2017 l’esperienza del Centro Interuniversitario si è conclusa anche in seguito alle riforme e ai conse- guenti processi di riorganizzazione amministrativa dell’Università, nonché per la creazione del dipartimento di Scienze del Sistema Nervoso e del Comporta- mento (o DBBS, Department of Brain and Behavioral Sciences) e la nascita di alcune strutture in parte ospedaliere e in parte universitarie come l’Headache Science Center che hanno reso obsoleto il vecchio Centro. Il network di colla- borazioni di ricerca nazionali e internazionali è rimasto attivo, evolvendosi e arricchendosi di nuove partnership.
Quali furono le peculiarità dell’esperienza del Centro Cefalee?
Sicuramente fin dalla sua nascita il Centro è stato caratterizzato dall’idea forte di creare un gruppo con delle competenze multidisciplinari che potesse pro-
