Obesità

L'obesità è una malattia cronica infiammatoria di basso grado, in cui si evidenzia il tessuto adiposo bianco che rilascia acidi grassi liberi (FFA) e molecole infiammatorie, adipokine tra cui il fattore di necrosi tumorale (TNF), interleuchina IL-1 e IL-6 e predispone all’insulino-resistenza. Numerosi studi confermano che il declino della funzione ovarica con la menopausa è associato ad aumenti spontanei delle citochine pro-infiammatorie. Le citochine che hanno ottenuto maggiore attenzione sono IL-1, IL- 6 e TNF-α. Gli esatti meccanismi con cui gli estrogeni interferiscono con l'attività delle citochine non si conoscono nel dettaglio, ma sicuramente interagiscono con fattori di trascrizione, modulano l'attività dell'ossido nitrico, gli effetti antiossidanti, azioni della membrana plasmatica e i cambiamenti nella funzione delle cellule immunitarie. Studi sperimentali e clinici supportano fortemente un legame tra l’aumentata attività delle citochine pro-infiammatorie e la perdita ossea post-menopausale. Prove preliminari suggeriscono che questi cambiamenti potrebbero anche essere rilevanti per l'omeostasi vascolare e lo sviluppo dell'aterosclerosi.49 Il sovrappeso e l'obesità secondo la definizione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) sono considerati un accumulo di grasso anormale o eccessivo che può compromettere la salute degli individui. La prevalenza della sindrome metabolica dopo la menopausa, strettamente associata all'obesità, è stimata al 31-55%, in relazione alle differenze socioeconomiche, ambientali, fattori genetici ed etnici. I meccanismi dell'aumento del peso corporeo, non sono ancora totalmente confermati. La causa evidente sembra essere la rapida caduta dei livelli di estrogeni anche se dovrebbero essere presi anche in considerazione i fattori ambientali. Gli estrogeni nelle donne sono responsabili dell'accumulo di grasso nel tessuto sottocutaneo, in particolare nelle regioni, glutei e femorali. Gli estrogeni si collegano ai recettori appartenenti alla famiglia dei recettori nucleari per svolgere la loro funzione. Esistono due tipi di tali recettori, ERα ed ERβ, fattori di trascrizione che regolano l'espressione dei geni target. Si ritiene che, oltre all'azione genomica, gli estrogeni possano funzionare anche con meccanismo non genomico, a seconda

49 _{Pfeilschifter J1, Köditz R, Pfohl M, Schatz H., Changes in proinflammatory cytokine activity}

after menopause; Department of Internal Medicine, University of Bochu Germany; Endocr Rev. 2002;

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dell'attivazione di specifici recettori situati sulla membrana cellulare. Gli androgeni promuovono l'accumulo di grasso addominale quindi, lo sviluppo dell'obesità con ridistribuzione del grasso metabolicamente sfavorevole. Un altro fattore importante che contribuisce allo sviluppo dell'obesità centrale è una diminuzione della produzione epatica di SHBG, che aumenta la biodisponibilità degli androgeni. È stato stimato che le donne in post-menopausa presentano un rischio quattro volte maggiore di sviluppare obesità addominale rispetto ai soggetti in premenopausa. L’enzima aromatasi determina la conversione del testosterone e dell'androstenedione in estrone (E1), estradiolo (E2) ed estriolo (E3), livelli di questi ormoni nelle donne in post-menopausa obese, sono più elevati rispetto ai soggetti non obesi. Di conseguenza, la massa grassa viscerale aumenta durante la menopausa del 44% e la massa di grasso ginoide aumenta di circa il 32%. La stimolazione di ERα nel tessuto adiposo influenza l'attività metabolica degli adipociti. In generale, essi sono coinvolti nell'effetto benefico degli estrogeni sulla distribuzione del tessuto adiposo, sul metabolismo del glucosio e sull'infiammazione. Tuttavia, il metabolismo del tessuto adiposo è regolato principalmente dal sistema adrenergico. La stimolazione dei recettori β-adrenergici aumenta la lipolisi, mentre l'attivazione dei recettori α2A determina l'azione antilipolitica e contribuisce all'accumulo di grasso. È stato dimostrato che l'estradiolo aumenta l'espressione dei recettori α2A nel tessuto adiposo sottocutaneo nelle donne e non influenza questi recettori nel grasso viscerale. D'altra parte, è stato scoperto che l'attivazione dei recettori ERα potrebbe stimolare i recettori β-adrenergici nel tessuto viscerale, migliorando il processo di lipolisi e riducendo così la massa grassa a livello addominale. Inoltre, gli estrogeni aumentano l'ossidazione dei grassi nei muscoli scheletrici e inibiscono la lipogenesi epatica e muscolare. L’obesità addominale è un fattore chiave nella patogenesi dell'insulino- resistenza e della sindrome metabolica ed è considerata come un potenziale mediatore tra lo stato della menopausa e il grado di insulino-resistenza. È noto che il tessuto adiposo, in particolare nei soggetti obesi, è la fonte di molte adipokine, tra cui uno dei più importanti è la leptina. Essa inibisce l'appetito, agendo a livello centrale. È stato dimostrato che gli estrogeni potenziano l'azione della leptina aumentando l'espressione e la sensibilità dei suoi recettori nell'ipotalamo. Inoltre è stata osservata una correlazione inversa tra i livelli di estrogeni e adiponectina, un'altra importante citochina, con azione opposta alla leptina, aumentando la sensibilità all'insulina. Inoltre, gli estrogeni

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inibiscono la produzione di citochine pro-infiammatorie prodotte nel tessuto adiposo, come IL-6 o il fattore di necrosi tumorale TNF-α. Il controllo dell'appetito e, più in generale, del bilancio energetico viene continuamente eseguito nel sistema nervoso centrale, principalmente nell'ipotalamo. L'attivazione di neuroni specifici in queste strutture innesca un effetto orexigenico o anoressigenico, cioè stimolando o riducendo l'appetito. L'attivazione di ERα sui neuroni ipotalamici della proopiomelanocortina (POMC) inibisce l'appetito negli animali da esperimento. Anche l'espressione del neuropeptide Y (NPY), un peptide orexigenico prodotto nell'ipotalamo, è inibita in presenza di estrogeni. Inoltre, l'attività della grealina, il peptide orexigenico più forte, derivata principalmente dallo stomaco, ma prodotta anche localmente nell'ipotalamo, ed è ridotta dagli estrogeni. Quindi, nel complesso, si può dire che gli estrogeni sono coinvolti nella regolazione centrale del bilancio energetico e agiscono sul sistema nervoso centrale per ridurre l'appetito. Si può presumere che il rapido declino dei livelli di questi ormoni contribuirebbe significativamente ad un aumento dell'appetito.50