DIPARTIMENTO DI FARMACIA
Corso di Laurea Magistrale in Scienze della
Nutrizione Umana
TESI DI LAUREA
REGIME DIETETICO ED EFFICACIA DEI
NUTRACEUTICI NEL TRATTAMENTO DELLE
PROBLEMATICHE PSICOFISICHE DELLA DONNA IN
MENOPAUSA
Relatore:
Dott. SIMONE BROGI
Candidata:
SIMONA ALFIA SCIACCA
INDICE
INTRODUZIONE...4
I. FASI DELLA MENOPAUSA...5
1.1 Perimenopausa, menopausa e post-menopausa………..………7
1.2 Menopausa prematura e precoce……….……….14
1.2.1 Menopausa indotta………...16
1.2.2 Sintomi………...17
II. L’ASSE IPOTALAMO-IPOFISARIO-GONADE...21
2.1 Alterazioni ormonali in menopausa……….…...24
2.1.1 Sistema nervoso centrale……….….……....28
2.1.2 Disturbi dell’umore……….…….30
2.2 Sindrome metabolica………..….…...32
2.2.1 Ipertensione………...34
2.2.2 Alterazioni del profilo lipidico……….36
2.2.3 Obesità……….40
2.2.4 Diabete……….42
2.3 Sindrome genito-urinaria………...44
2.4 Osteoporosi………...47
2.5 Ruolo della genetica………..48
2.6 Diagnosi e marcatori………..51
III. NUTRIZIONE IN MENOPAUSA...54
3.1 Valutazione della composizione corporea………...56
3.2 Regime dietetico………63
3.2.1 Calcio, Vitamina D e Fosforo………..70
3.3 Alimenti funzionali………79
3.3.1 Principali alimenti funzionali in menopausa………83
3.3.2 Acidi grassi polinsaturi………87
IV. EFFETTO TERAPEUTICO DEI NUTRACEUTICI...92
4.1 Fitoestrogeni...95
4.1.1 Studi sull’efficacia terapeutica...114
4.1.2 Prevenzione tumorale...116
4.1.3 Effetti sulla fragilità ossea...118
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INTRODUZIONE
La menopausa è un periodo delicato della vita di tutte le donne che coincide con la fase d’invecchiamento. Con la cessazione permanente delle mestruazioni e la progressiva riduzione della produzione di ormoni sessuali femminili, la donna deve affrontare sia disturbi fisici, che quelli riguardanti la sfera emotiva, con conseguente peggioramento della qualità della vita. Questa fase si verifica in modo soggettivo, può presentarsi in maniera rapida, oppure preceduta da alterazioni di durata variabile che caratterizzano il periodo della premenopausa, con scomparsa alternata e da presenza del ciclo mestruale, fino alla completa cessazione. Con il termine climaterio, si identifica la fase di passaggio dallo stato fertile a quello non fertile mentre, la sindrome climaterica è il periodo sintomatologico presente ed identificativo della fase di transizione. La riduzione degli estrogeni causa sintomi vasomotori come vampate di calore, principalmente notturne, palpitazioni, sudorazioni con conseguente irritabilità, nervosismo, ansia e stati depressivi. I disturbi possono aggravarsi con insorgenza di malattie cardiovascolari vere e proprie ed osteoporosi. Nel periodo definito post-menopausale, i sintomi maggiormente presenti sono i disturbi del tratto urogenitale come secchezza, bruciore, prurito vaginale, incontinenza urinaria e dispareunia. La gestione di tale condizione può diventare estremamente complicata e nonostante sia un passaggio obbligato, è necessario attenzionarlo con supporti farmacologici e psicologici. Attualmente l’unica terapia farmacologia considerata opportuna, è la TOS (terapia ormonale sostitutiva), che consiste di ormoni estrogeni o/e progestinici, con lo scopo di sopperire la carenza ormonale. Altri trattamenti considerati efficaci ed utili anche in caso di rifiuto da parte del paziente della terapia ormonale sostitutiva, sono i nutraceutici, formulazioni accuratamente studiate, a base di principi attivi naturali, in particolare i fitoestrogeni, con attività estrogenica. La nutrizione, intesa come l’equilibrato apporto di principi alimentari, è considerata necessaria come prevenzione e per eventuali esigenze nutrizionali che si presentano durante questo periodo. Il programma dietetico in menopausa, ha quindi l’obiettivo di rispettare i bisogni nutrizionali per garantire un buono stato di salute ed evitare carenze nutrizionali.
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I.
FASI DELLA MENOPAUSA SPONTANEA
La menopausa è definita come la cessazione della fase mestruale per esaurimento della funzione follicolare ovarica. La menopausa spontanea è correlata all’invecchiamento biologico con la conseguenza di modifiche strutturali e funzionali dell’organismo. Il ciclo ovarico è il periodo caratterizzato dalla vita del follicolo, la sua maturazione fino alla sua espulsione con durata di circa 28 giorni. E’ stato stimato che nel quinto mese di sviluppo fetale nell’ovaio sono presenti circa 7 milioni di oociti, il numero si riduce a 2 milioni alla nascita fino a poche centinaia di migliaia nella pubertà. I follicoli ovarici sono strutture situate all’interno dell’ovaio in cui si verifica la meiosi I e la crescita degli oociti, che prenderanno il nome di oociti primari, circondati da cellule pavimentose chiamate cellule follicolari. Gli oociti primari e le cellule follicolari vanno a costituire il follicolo primordiale. Le cellule follicolari andranno incontro a diverse divisioni, formando intorno all’oocita diversi strati di cellule che prenderanno il nome di
cellule della granulosa, zona ricca di ormoni sessuali, gli estrogeni. Nell’infanzia gli
oociti primari sono quiescenti ma diventano rilevanti durante la fase adolescenziale. Dopo la maturazione sessuale il follicolo primordiale viene attivato, matura e rilascia un oocita secondario che andrà incontro ad atresia. Il ciclo ovario può essere classificato in tre fasi;
- Fase follicolare - Fase ovulatoria - Fase luteinica
La fase follicolare è caratterizzata dall’attivazione dei follicoli primordiali che si
sviluppano in follicoli primari. Solamente alcuni di essi vanno incontro a modifiche, trasformandosi in follicoli secondari, sotto il controllo di fattori di crescita. Circa 8-10 giorni dopo l’inizio del ciclo ovarico, il follicolo secondario si sviluppa dando vita al follicolo terziario. Al termine del suo sviluppo, i livelli dell’ormone LH (ormone luteinizzante) che stimola l’oocita primario a terminare la prima divisione meiotica, porta alla formazione di un oocita secondario e di un piccolo globulo polare non funzionante. L’oocita secondario entra in meiosi II ma si arresta nuovamente in metafase, se non sarà presente una fecondazione. Durante la fase ovulatoria il follicolo
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terziario rilascia l’oocita secondario ed inizialmente collassa, determinando la rottura dei vasi sanguigni e sanguinamento. Le restanti cellule della granulosa occupano la zona circostante, proliferano e si organizzano a formare una ghiandola endocrina che prende il nome di corpo luteo, che caratterizza la fase luteinica. Il colesterolo presente nel corpo luteo è utilizzato per la sintesi degli ormoni steroidei, i progestinici tra i quali il più importante, il progesterone. Il corpo luteo in assenza di fecondazione viene distrutto circa 12 giorni dopo l’ovulazione. In questa fase si hanno bassissimi livelli di ormoni quali estrogeni e progesterone. Il corpo luteo viene aggredito da fibroblasti che distruggendolo, determinano la nascita di una cicatrice di colore bianco detta, corpo
albicante. Questa fase identifica la fine del ciclo ovarico e l’attivazione di un altro
gruppo di follicoli primordiali (Figura 1).1
Figura 1 Modificazioni cicliche e cambiamenti ormonali. P: Fase proliferativa, M: Fase mestruale; E2: Estradiolo, FSH: Ormone follicolo stimolante, LH: Ormone
luteinizzante 2
La menopausa spontanea può essere classificata in sette periodi, cinque precedenti e due che seguono la fine del ciclo mestruale. La menopausa si definisce conclamata almeno
1 Martini, F., Nath, J., Fondamenti di anatomia e fisiologia, 2009 Terza edizione EdiSES pag. 1079
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12 mesi dopo la cessazione del ciclo mestruale. La perimenopausa, è il periodo che va da 2-10 anni prima fino a 12 mesi dopo la cessazione del ciclo ovarico. La transizione
menopausale è caratterizzata dalle modificazioni del ciclo e dell’assetto endocrino e
termina con la cessazione delle mestruazioni e la post-menopausa periodo che inizia dopo la cessazione duratura delle mestruazioni. E’ abbastanza complesso distinguere i cambiamenti indotti dall’invecchiamento cellulari da quelli della menopausa.3
2.1 Perimenopausa, Menopausa e Post-Menopausa
La perimenopausa è il periodo di transizione tra la vita riproduttiva e post- riproduttiva caratterizzata da alterazioni dei livelli ormonali, delle mestruazioni e da diversi segni e sintomi. La Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC) insieme alla World Health Organization (WHAO) e la North America Menopause Society (NAMS) definiscono la perimenopausa come il periodo di due/otto anni precedenti alla menopausa e il primo anno dopo la cessazione delle mestruazioni. Esso inizia quando vengono notate le modifiche endocrine, biologiche e cliniche della menopausa in avvicinamento. Le variazioni identificate in questa fase sono; la variazione del ciclo mestruale, accelerata deplezione follicolare, variazione dei livelli di estrogeni in circolo, diminuzione dei livelli di progesterone con possibile anovulazione, aumento graduale dell’omone follicolo stimolante (FSH), mentre i livelli dell’ormone LH rimango costanti, ed una riduzione dei livelli sierici di inibina A e B che determinano la soppressione dell’FSH, probabilmente dovuti all’invecchiamento e alla riduzione della funzione follicolare. Diversi studi hanno dimostrato che l’età d’insorgenza della fase di transizione perimenopusale varia dai 39 ai 51 anni con durate media di circa 5 anni. In questo periodo sono stati identificate tre fasi. La prima viene definita transizione
precoce della menopausa, in cui si hanno cicli mestruali regolari ma si notano i primi
cambiamenti relativi alla quantità, lunghezza del flusso e durata del ciclo. La seconda definita transizione media menopausale è la fase che presenta l’inizio dell’irregolarità
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del ciclo mestruale ed infine la terza, transizione tardiva della menopausa, con irregolarità mestruali, assenza di ciclo che può presentarsi in più mesi. La fertilità della donna in questo periodo è molto ridotta a causa di un numero inferiore di oociti disponibili e dell’ovulazione. Si ha un aumento d’infertilità ed aumento d’ insuccessi nel portare al termine la gravidanza. Le donne in gravidanza con età superiore o pari a 40 anni hanno maggior rischio di aborti spontanei, anomalie fetali e mortalità perinatale e materna.4 Le fasi dell'invecchiamento riproduttivo sono state ben descritte in due seminari, con l'acronimo STRAW (Stages of Reproductive Aging Workshop) (Figura 2).
Figura 2 Descrizione dei cambiamenti riscontrati nel ciclo mestruale e negli ormoni associati alla transizione e alla menopausa. 5
Immagine adattata dal testo Perimenopause: From Research to Practice, J . Womens Health (Larchmt)
* I cicli perimenopausali precoci, possono essere definiti con una differenza >7 giorni nella durata dei cicli o <60 giorni, nella durata dell’amenorrea. Adottato da Harlow, et al: Menopause; pag. 19
Gli stadi STRAW includono, gli stadi riproduttivi tardivi (−3b e −3a), gli stadi di transizione della menopausa precoce e tardiva (−2 e −1) e l'inizio della post-menopausa
4 Contestabile RN, E., Derzko MD, C.; Perimenopause; Journal SOGC; 2001; volume 23; pag 836
5 Santoro, N., Perimenopause: From Research to Practice, J . Womens Health (Larchmt), pag. 332- 339
-3b/-3a stati riproduttivi tardivi
Cicli irregolari/leggermente
irregolari FSH da normale a variabile
Riserva ovarica bassa
-2b
Primi tempi Cicli varibili FSH variabile* Riserva ovarica bassa
-2a
Periodo tardivo Cicli >=60 giorni di
distanza FSH alto Riserva ovarica bassa
-1°/1b
Mestruazioni finite FSH alto Riserva ovarica da molto
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(+ 1a e + 1b). È importante notare che la perdita della riserva ovarica, accompagnata dalla transizione menopausale si verifica prima che si verifichi un'insufficienza follicolare, cioè un'incapacità delle cellule di granulosa di rispondere all’FSH con produzione di estradiolo. Pertanto, il processo non è semplicemente una perdita di estrogeni accompagnata da un elevato FSH, almeno non nelle sue fasi precedenti.
Le fasi –3b –3a comprendono gli ultimi anni riproduttivi in cui la fertilità può essere ancora possibile, ma meno probabile rispetto agli anni precedenti. La riserva ovarica ed i follicoli diminuiscono in modo variabile nel tempo. Gli ormoni prodotti da piccoli follicoli in crescita nell’ovaio includono l’ormone antimulleriano (AMH), peptide della famiglia TGF-β (fattore di crescita trasformante β) e l’inibina B che sono stati usati come marcatori sierici periferici della riserva ovarica. L’AMH in particolare è molto efficace nel prevedere la probabilità di un esito sfavorevole in caso di terapia per la fertilità. Quando viene raggiunta la fase -2, la transizione precoce, la coorte del follicolo ovarico si è ridotta a un livello critico e la donna nota il suo primo periodo mestruale mancato. Alcune donne possono anche notare che la variazione nella durata del ciclo mestruale, supera i 7 giorni. Entrambi gli eventi descritti annunciano l’instaurarsi della transizione precoce. A questo punto, attraverso una misurazione con ultrasuoni si possono riscontrare elevati livelli di FSH e bassi livelli di inibina B e AMH. Poiché il numero di follicoli è ancora relativamente conservata, in queste prime fasi della transizione, l’aumento di FSH provoca una follicologenesi più veloce e la fase del ciclo mestruale si accorcia. I follicoli crescono più velocemente ma sembrano ridursi di dimensioni.
E’ stato anche osservato un aumento della crescita dei follicoli nella fase luteale, questo sta a significare che il follicolo dominante del ciclo successivo, inizia a crescere prima dell’inizio delle mestruazioni. I cicli in cui le ovulazioni si susseguo rapidamente, con lunghezza della fase follicolare minima, sono stati definiti LOOP luteali o eventi fuori fase. Questi cicli contribuiscono ulteriormente all’irregolarità del ciclo mestruale in perimenopausa.
Allo stadio -1, la tarda transizione della menopausa, la ciclicità mestruale diventa molto irregolare e i periodi mestruali sono scarsi. Gli estrogeni sono più bassi duranti i cicli anovulatori e i lunghi periodi di amenorrea sono accompagnati da un grande aumento di
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sintomi della menopausa. Quando la donna ha un ciclo mestruale, può essere anovulatoria con livelli di estrogeni alti e anovulatoria con livelli di estrogeni bassi, questo è lo stadio caratteristico della menopausa. La transizione menopausale potrebbe essere differente per ogni paziente e non avere esattamente il susseguirsi degli eventi prescritti. Alcune donne possono saltare la fase di transizione altre, soprattutto in età precoce, possono trascorrere molti anni in questa tappa.
Tuttavia, un singolo livello di FSH può essere fuorviante nella perimenopausa poiché la produzione di estrogeni non diminuisce a un ritmo costante di giorno in giorno. Invece, sia i livelli di estrogeni che quelli di FSH possono variare notevolmente durante la perimenopausa. Un livello elevato di FSH non è sufficiente per confermare la menopausa. Ancora più importante, un basso livello di FSH in una donna che sta avendo vampate di calore e periodi di cambio, non elimina la probabilità che lei sia ancora in perimenopausa. Inoltre, se una donna sta usando determinate terapie ormonali (come le pillole anticoncezionali), un test FSH non è valido. I test delle urine da banco per la menopausa che misurano l'FSH sono spesso pubblicizzati, ma sono costosi e non informativi.
Il passaggio in questi stadi è influenzato anche dalle differenze razziali ed etniche, dall’IMC (indice di massa corporea) e dallo stile di vita. (Figura 3).6
6 Lawson R, El-Toukhy T, Kassab A, Taylor A, Braude P, Parsons J, Seed P, Poor response to ovulation
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Figura 3 Definizioni e caratteristiche delle fasi dell'invecchiamento riproduttivo, semplificate dalle definizioni STRAW.
Immgine adattata dal testo Perimenopause: From Research to Practice7
Inibina B decrescente Incremento FSH AMH decrescente Estradiolo decrescente
Transizione precoce della menopausa
Persistente differenza di 7 giorni o più nella lunghezza dei cicli
consecutivi
Transizione tardiva della menopausa
Intervallo di amenorrea di 60 giorni o più, in genere
della durata di 1-3 anni
Post menopausa
Un anno di amenorrea
L’inizio della menopausa è diagnosticata al momento della cessazione permanente del ciclo mestruale. La riduzione della produzione di estrogeni ovarici è sicuramente responsabile della maggior parte delle conseguenze della menopausa. Oltre essi, altre condizioni contribuiscono al declino come, l'invecchiamento ipotalamico e ovarico, i fattori ambientali, genetici e lo stile di vita.
Tra tutti gli ormoni, i protagonisti in questo periodo sono l'FSH, l'AMH, l'inibina B e l'estradiolo. I cambiamenti durante la menopausa non si limitano alle ovaie, ma accadono sia nell'utero che nel cervello. Nell'utero, c'è un declino dell'AMH, dell’inibina B e degli estrogeni, con conseguente calo del loro feedback negativo sul rilascio di FSH e quindi con conseguente “up-regulation” di FSH. Questo aumento
7
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dell'FSH culmina nei cicli anovulatori e nella perdita dei cicli mestruali. Contemporaneamente, nel cervello, si verificano eventi nell'ipotalamo. L'invecchiamento ipotalamico è associato alla produzione e al rilascio di ormoni come GnRH (ormone che rilascia gonadotropina) e LH. Tali eventi non sono isolati ma si influenzano a vicenda lungo l'intero processo con feedback positivi e negativi. Oltre agli ormoni sessuali femminili più comunemente citati, possiamo anche citare cambiamenti negli ormoni come il rapporto androstenedione, SHBG (globuline leganti gli ormoni sessuali), cortisolo, noradrenalina e IGF-1 (fattore di crescita simile all'insulina), che sono anche correlati alla fisiopatologia della menopausa.
I cambiamenti ormonali possono portare a molti effetti avversi e quindi influenzare diverse aree della vita di una donna, con conseguenti cambiamenti fisici, psicologici e sessuali. I sintomi della menopausa rappresentano uno stadio molto angosciante nella vita della maggior parte delle donne. Questi sintomi comportano cambiamenti nel sistema nervoso centrale, pelle, mucosa, capelli, peso, metabolismo, funzione sessuale e sistemi urogenitale e muscolo-scheletrico, con conseguente aumento della produzione di mediatori infiammatori, reattività vascolare, proliferazione endoteliale, ridistribuzione dei grassi e aumento dell'adiposità viscerale.
Gli estrogeni sono importanti regolatori della fisiologia e della patologia femminile e regolano l'espressione del gene bersaglio attraverso 3 diversi recettori: ERα (recettore degli estrogeni α), ERβ (recettore degli estrogeni β) e GPER1 (recettore 1 dell'estrogeno accoppiato con proteina G). La segnalazione di estrogeni è anche collegata a meccanismi epigenetici, come modificazioni post traduzionali dell'istone, microRNA (mRNA) e metilazione del DNA. I cambiamenti fisiologici della menopausa sono molto evidenti nella pelle una volta che perde la sua architettura strutturale e quindi porta a una capacità di guarigione della ferita più carente. Alcuni studi hanno dimostrato che sui componenti cellulari si trovano alcuni recettori degli estrogeni. Pertanto, il metabolismo cellulare nel derma è influenzato da basse concentrazioni di estrogeni, che influiscono sul contenuto di collagene, glicosaminoglicani e contenuto di acqua. Il contenuto di acqua viene direttamente ridotto a causa di una riduzione dei glicosaminoglicani idrofili. È noto che lo stress ossidativo nei fibroblasti porta a una riduzione della sintesi del pro-collagene. Studi hanno dimostrato che l'estradiolo 17-β svolge un ruolo protettivo nei
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fibroblasti e nei cheratinociti contro lo stress ossidativo, portando quindi ad un aumento della sintesi pro-collagene. Sono stati condotti studi preclinici e clinici per comprendere la relazione tra estrogeni e pelle e per migliorare la qualità della pelle nelle donne in menopausa. Inoltre, la menopausa e l'invecchiamento comportano alcuni cambiamenti nell'ipoderma. Si osserva atrofia dell'ipoderma, che porta alla formazione di rughe. L’invecchiamento del tessuto connettivo è accompagnato da un progressivo accumulo di AGE (Advanced Glycation End-Products), prodotti di fine glicazione, che determinano l’accorciamento delle fibrille del collage. Questo determina una diminuzione della visco-elasticità dei tessuti, della guarigione delle ferite e della formazione di cicatrici. Inoltre, negli ultimi anni, è stata studiata la correlazione tra ovaie da invecchiamento e AGE. Gli studi hanno suggerito che la disfunzione ovulatoria è fortemente influenzata dagli AGE. L'accumulo di prodotti AGE nei follicoli ovarici potrebbe portare a un precoce invecchiamento ovarico o a una riduzione dell'assorbimento del glucosio da parte delle cellule granulose, culminando in alterazioni nella crescita follicolare.8
Le donne in post-menopausa mostrano un aumento esponenziale dell'incidenza di insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata rispetto agli uomini della stessa età, che indica un potenziale ruolo dei cambiamenti ormonali nella disfunzione diastolica subclinica e clinica. Rapporti pubblicati mostrano che la carenza di estrogeni influenza sia il rilassamento diastolico precoce attraverso l'omeostasi del calcio, sia la compliance diastolica tardiva associata all'ipertrofia cardiaca e alla fibrosi. A causa dell'elevato rischio di disfunzione diastolica e insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata nelle donne in post-menopausa e degli effetti positivi degli estrogeni sulla conservazione della funzione cardiaca, sono necessari ulteriori studi clinici per chiarire il ruolo dell'estrogeno endogeno o la sostituzione dell'ormone nel mitigare l'insorgenza e progressione dell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata nelle donne.9
8 Thamile L, R; Brohem C, B; Schuck D, C; Lorencini, M, Revisiting the effects of menopause on the
skin: Functional changes, clinical studies, in vitro models and therapeutic alternatives, 2020, Vol. 185
9 Maslov P.,Z; Kyung Kim J., Argulian E., Ahmado A., Narual N., Singh M., Bax J., Narula J., Is Cardiac
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1.2 Menopausa prematura e precoce
La menopausa precoce e prematura sono condizioni che possono essere spontanei o indotte. Generalmente le donne che soffrono di menopausa prematura hanno età inferiore ai 40 anni mentre le donne con menopausa precoce dai 40 ai 45 anni. Presentano un rischio aumentato di mortalità per malattie cardiovascolari, neurologiche, psichiatriche, osteoporosi ed altre sequele.10 Queste due condizioni possono derivare e presentarsi da alcune variabilità genetiche, da una storia familiare di menopausa precoce o prematura. Un maggior rischio si ha in donne che hanno avuto un menarca precoce. Il fumo di sigaretta con un forte effetto dose-risposta e il sottopeso sono stati associaci a queste condizioni.11 Lo studio di Dongfeng-Tongji condotto sulla popolazione cinese, ha valutato la correlazione tra menopausa precoce e maggior rischio d’insorgenza di diabete. I partecipanti sono stati suddivisi in 3 classi in base all’età. Nella prima classe sono state incluse donne con età ≤45, nella seconda 46-52 e nella terza ≥53 anni. L’età media della menopausa riferita era di 49 anni e per ogni anno di ritardo della menopausa, la presenza del diabete era ridotta del 2% rispetto alle donne con presenza di menopausa con età ≤45. In conclusione attraverso i dati ottenuti, lo studio identifica una maggior prevalenza del diabete nelle donne che presentano menopausa prematura.12 Un altro studio è stato effettuato su 11809 donne di età compresa tra i 44 e 53 anni proveniente dalla Danimarca. Il test è stato effettuato attraverso un questionario spedito via posta, con domande sulla data di nascita, data dell’ultima mestruazione, possibili operazione ginecologiche, abitudine al fumo e all’uso di farmaci. In totale sono stati restituiti 9411 test, quindi l’80% dei questionari. Dopo l’esclusione dei soggetti con menopausa chirurgica e trattamento con ormoni gonadici sono rimasti validi 5645 test.
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Shuster L.T; Rhodes D.T; Gostout T.B; Grossardt,, B. R; Rocca W.A, Premature menopause or early
menopause: Long-term health consequences, 2010, Vol. 65, Issue 2, Pag. 161-166
11 Mishra G.D.; Chung H.F.; Cano A.; Chedraui P.; Goilis D.G.; Lopes P.; Mueck A.; Rees M.; Senturk
L.M.; Simoncini T.; Stevenson J.C.; Stute P.; Tuomikoski P.; Lambrinoudaki I.; EMAS position
statement: Predictors of premature and early natural menopause, 2019, Vol. 123, pag. 82-88
12 Shen L.; Song; Li H.; Zheng B.L.; Yuan J.; Liang Y.; Wang Y., Association between earlier age at
natural menopause and risk of diabetes in middle-aged and older Chinese women: The Dongfeng–Tongji cohort study, 2017 , Vol. 43, pag. 345- 350
15
La popolazione in studio è stata suddivisa in 5 gruppi ed è stata calcolata la proporzione delle donne in post menopausa fumatrici e non. Il test così, ha rilevato che le donna fumatrici erano entrate in menopausa prima di quelle non fumatrici, quindi il fumo di sigaretta è stato considerato un promotore della menopausa.13
Un ulteriore studio effettuato nel Centro di epidemiologia di Ob-Gyn, Brigham e Women's Hospital di Boston, è stato condotto su 1606 donne di età compresa tra i 45 – 54 anni. E’ stato osservato un gruppo di 344 donne con età media di 42 anni ed un gruppo di controllo di 344 donne che ancora avevano le mestruazioni o erano in menopausa dopo i 46 anni. Lo studio ha identificato che le donne con menopausa precoce aveva una perdita più rapida di ovociti.14
Sono molteplici le causa che possono determinare menopausa precoce tra cui, la chemioterapia, operazioni chirurgiche, virus, difetti enzimatici e genetica. Le radiazioni e la chemioterapia possono causare l’interruzione del menarca nelle donne esposte, prima della menopausa fisiologica. Fattori di rischio per chi è sottoposto a terapia chemioterapica includono, insufficienza ovarica, l’età del paziente >40 anni, la storia ovarica familiare, la riserva del follicolo ovarico, la storia della precedente chirurgia ovarica e pelvica, chemioterapia precedente, alto livello persistente di FSH. La chemioterapia induce l'apoptosi dei follicoli ovarici maturi e studi istologici hanno mostrato fibrosi, danni vascolari e riduzione del numero di follicoli. L'uso di agenti alchilanti conduce alla menopausa precoce nel 40% delle donne. Una combinazioni di chemioterapia e radioterapia “total body” o addominale è particolarmente deleteria.15 Può essere definita menopausa iatrogena la condizione che si verifica nelle donne che hanno subito operazioni chirurgiche per la rimozione dell’utero e/o delle ovaie a causa di alcune patologie prima di raggiungere la menopausa. Alcune infezioni come la
13 Andersen F. S.; Transbel I.; Christiansen C.; Is Cigarette Smoking a Promoter of the Menopause?,
1982, Journal of Internal Medicine, pag. 137-139
14 Cramer D.W.; Huijuan Xu.MPH.; Harlow B.L.; Does “incessant” ovulation increase risk for early
menopause? 1995, Vol. 172, Issue 2, Part 1, pag. 568-573
15 Benmachiche A., Demmen Debbih A,D., Premature ovarian insufficiency: Pathogenesis and
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tubercolosi, la parotite, la malaria, la varicella, l’herpes zoster e la shigella potrebbero causare menopausa precoce, ma anche disturbi come ipotiroidismo, Sindrome di Turner, Morbo di Addison e Sindrome di Down.16
Per quanto riguarda la menopausa da virus, è stato effettuato uno studio su donne in menopausa precoce e immunodeficienza da umana da HIV in Rio de Janeiro, in Brasile. Sono state incluse le donne con infezione da HIV di età ≥30 anni. Le donne in totale erano 667 con età media di 34,9 anni. Complessivamente, 507 cioè il 76% erano in premenopausa e 160, il 24%, hanno raggiunto la menopausa durante il periodo di osservazione. Di questi, 36 su 160 (27%) avevano menopausa precoce. L'età media della menopausa naturale era di 48 anni. E’ emerso che la menopausa precoce era frequente tra le donne con infezione da HIV ed insieme all'HCV cronico erano ulteriori fattori predittivi per una diagnosi di menopausa. Una gestione adeguata dell'HIV nelle donne è fondamentale, poiché l'inizio precoce della menopausa è stato associato ad un aumento della morbilità e della mortalità.17
1.2.1 Menopausa indotta
La menopausa precoce può essere una conseguenza di operazioni chirurgiche tra cui la più comune è l’isterectomia e la ovariectomia bilaterale. L’isterectomia è un termine che deriva dal greco e sta a significare “tagliare la pancia” e si riferisce all’operazione chirurgica di asportazione dell’utero. Nel 90% dei casi viene eseguita per una patologia benigna tra cui la fibromatosi uterina. Nel caso di patologie maligne, le più comuni sono i tumori maligni di natura endometriale, di natura cervicale e ovarica. L’isterectomia può essere di due tipi; isterectomia totale con asportazione dell’utero inteso come corpo,
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Dr. Ananya Mandal, Causes of Menopause, Reviewed by April Cashin-Garbutt, MA (Editor)
17 Calvet GA, Grinsztejn BG, Quintana Mde S, Derrico M, Jalil EM, Cytryn A, de Andrade AC, Moreira
RI, Alves MR, Veloso Dos Santos VG, Friedman RK, Predictors of early menopause in HIV-infected women: a prospective cohort study, Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas, Fundação
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fondo e collo uterino e isterectomia subtotale con asportazione del fondo e del corpo uterino lasciando in sede il canale cervicale. Spesso contemporaneamente, avviene la isterectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale con asportazione delle tube e delle ovaie. Nonostante si sia riscontrato che nel 78% delle donne che subiscono tali operazioni, hanno una riduzione dell’incidenza di carcinoma alla mammella, carcinoma ovarico e tumori peritoneali, si assiste ad un incremento della mortalità per malattie cardiovascolari.18
Il Framingham Study dimostra che le donne che vanno incontro a menopausa precoce hanno una probabilità più elevata di sviluppare malattie cardiovascolari. In particolare, donne con menopausa prima dei 45 anni, soprattutto quelle sottoposte a ovariectomia bilaterale, hanno un rischio più elevato di cardiopatia ischemica e mortalità cardiovascolare. Studi osservazionali suggeriscono che in seguito all’insorgenza della menopausa post-ovariectomia, incrementano le resistenze periferiche e la pressione arteriosa. Come osservato nello studio osservazionale Women’s Health Initiative, isterectomia associata a ovariectomia si evidenzia un elevato rischio di complicanze cardiovascolari a breve e lungo termine. Le donne che erano state sottoposte a isterectomia si presentavano più obese, diabetiche, ipertese e ipercolesterolemiche. Frequentemente riportavano storia di infarto miocardico, ictus e spesso venivano sottoposte a procedure di rivascolarizzazione tramite bypass aortocoronarico o procedure di angioplastica percutanea, con un’incidenza annuale di malattie cardiovascolari (MCV) del 25% più alta rispetto alle donne con menopausa fisiologica.19
1.2.2 Sintomi
I sintomi riscontrati in perimenopausa sono principalmente vasomotori (VMS) come vampate di calore improvvisi, che coinvolgono viso, collo o petto con o meno la
18 Vizza E., Ghezzi F., Scambia G., Scollo., Trattato di chirurgia ostetrica e ginecologica, 2020 Edra
Spa, cap. 14
19 Leuzzi C., Marzullo R., Modena M,G., La menopausa è un fattore di rischio per la cardiopatia
18
presenza di brividi. Alcune donne iniziano ad avere vampate di calore prima della menopausa diagnosticata. Le vampate di calore sono un'improvvisa sensazione di calore nella parte superiore del corpo con rossore e possibili macchie rosse possono apparire sul petto, sulla schiena e sulle braccia, accompagnata da sudore e brividi dopo le vampate. Sono più comuni nelle donne nell'anno prima della fine del ciclo e nell'anno successivo alla fine del ciclo. Tuttavia, studi recenti dimostrano che le vampate di calore possono continuare fino a 14 anni dopo la menopausa, associati a bassi livelli di estrogeni.
Una causa significativa di mortalità nelle donne è dovuta alle MCV. Ampi studi hanno rilevato che le donne con VMS frequente, hanno un rischio maggiore di sviluppare MCV per un periodo di 14 anni. Questo risultato è dimostrato nelle donne che riportano insorgenza di VMS più tardi rispetto a quelle che si manifestano nella transizione precoce della menopausa. Il crossover tra questi sintomi e il rischio cardiovascolare, evidenzia l'importanza di valutare le donne per i fattori di rischio MCV nelle prime fasi della relazione clinica, idealmente anche prima insorgenza di VMS. In Figura 4, sono rappresentati i vari sintomi presenti in menopausa ponendo particolare attenzione alle vampate di calore, i disturbi vaginali, l’alterazione dell’umore e i disturbi del sonno. Altri sintomi sono la secchezza vaginale, atrofia e sintomi associati come dispareunia e sintomi urinari. Problemi vaginali, possono iniziare o peggiorare nel periodo intorno alla menopausa. Bassi livelli di ormoni estrogeni possono far seccare e assottigliare il tessuto vaginale. Ciò può causare prurito, bruciore e dolore o disagio. Studi trasversali hanno suggerito che un aumento del dolore durante il rapporto sessuale che può verificarsi prima nella transizione, mentre una diminuzione del desiderio che può verificarsi più tardi nella transizione di una donna. I tagli o le lacrime vaginali espongono a un rischio maggiore di infezioni a trasmissione sessuale (IST o MST). Questi sintomi, collettivamente, sono chiamati sindrome genito-urinaria della menopausa e sono associati a un ridotto contenuto di collagene vaginale ed elastina, epitelio diluito e aumento del pH vaginale correlato alla riduzione dell'estrogeno. La secchezza vaginale e il suo effetto sulla qualità della vita, in particolare il suo impatto sulla funzione sessuale, sono di notevole importanza per i pazienti. E’ stata notata una diminuzione del funzionamento sessuale con rischio più alto nella transizione tardiva e
19
un declino più lento nella post-menopausa. Tra le donne che hanno riportato sintomi vulvovaginali, il 40% ha anche riportato disfunzione sessuale generale. Tuttavia, il fattore più importanti che influenzano la funzione sessuale è il livello di transizione premenopausa precedente della funzione sessuale e la soddisfazione della relazione. Mentre molti sintomi perimenopausali come la VMS e l'umore tendono a migliorare nel tempo.20
Figura 4 Rappresentazione grafica dei sintomi quali; vampate di calore, secchezza vaginale e alterazioni del sonno e dell’umore e processi decisionali.
Immagine adattata dal testo Management of the Perimenopause
Vampate di calore/ Secchezza vaginale
Sonno/Umori avversi
Valutare i sintomi: Cronicità e fastidio
Escludere le sindromi sovrapposte Sindrome della gambe senza
riposo Insonnia Disturbo depressivo maggiore/ansia primaria Ipo-ipertensione Trattamento appropriato
Escludere le sindromi sovrapposte TSH
HgB A1C Altre PNR
Trattamento appropriato
Processo decisionale condiviso Ormoni
Alternative non ormonali
Processo decisionale condiviso Ormoni
Alternative non ormonali
È stata condotta un'analisi retrospettiva, pubblicata su Maturitas, giornale europeo della menopausa, dei questionari compilati da donne di età compresa tra 40 e 65 anni in menopausa e che aveva bisogno di una consultazione sulla salute sessuale tra Maggio
20 Delamater, L., Santoro, N., Menagement of The Perimenopause, Clinical Obstetrics and Gynecology
20
2015 e Maggio 2017. Il campione di 1884 donne, aveva una media di 53 anni, la maggior parte erano bianche (95%), impiegate (66%), sposate (90%) e ben istruite (≥ laureati, 64%). Le donne che non hanno riportato alcun disturbo da relazione, hanno presentato sintomi menopausali meno gravi in generale, rispetto alle donne che hanno riportato un rapporto di sofferenza. Si è concluso così che l'assenza di sofferenza relazionale era associata a sintomi menopausali meno gravi, in particolare in ambito psicologico.21
La sindrome genito-urinaria della menopausa è vissuta da oltre la metà delle donne in post-menopausa ed è ancora più pervasiva nelle donne con cancro. Può determinare condizioni invalidanti in seguito all’interruzione del sonno per urinare. Si potrebbe avvertire stanchezza durante il giorno e scarsa concentrazione. Molte donne sviluppano problemi alla vescica o alle urine durante la menopausa. Bassi livelli di estrogeni possono indebolire l'uretra con conseguenza di incontinenza. I problemi urinari dopo la menopausa non sono una parte normale dell'invecchiamento e possono essere trattati. Si avverte irritabilità e cambiamenti di umore aumentati da stress, cambiamenti familiari o alla sensazione di stanchezza.22 Uno studio effettuato nel Centro di ricerca biomedica di Pennington, Baton Rouge, negli Stati Uniti, è stato condotto per valutare i comportamenti di salute e stile di vita delle donne, durante la transizione menopausale e per progettare trattamenti adeguati per affrontare i sintomi. E’ stato somministrato un questionario di 21 quesiti su 1611 donne con età ≥40 anni in peri-menopausa e post-menopausa. Lo studio ha rilevato che, oltre l'80% delle donne era interessata a un programma di stile di vita strutturato per alleviare i sintomi della menopausa; il 72% di queste donne desiderava strategie mirate per la perdita o il mantenimento del peso. Insonnia e vampate di calore sono stati i sintomi più gravi riportati. Sebbene la terapia ormonale sostitutiva sia un trattamento consolidato dei sintomi della menopausa, oltre il 60% delle donne ha negato l'uso della terapia ormonale sostitutiva, perché non la considerata una terapia adeguata ed il 65% non si sentiva preparata per la menopausa. In
21 Kling J,M., Kelly M., RulloJ., Kapoor E., KuhleC, L., Vegunta S., Mara K,C., Faubion S,S.,
Association between menopausal symptoms and relationship distress, Elsevier; 2019
22 Dutta C., Joffe H., Menopause symptoms and relief, The Office on Women's Health is grateful for the
21
conclusione lo studio afferma che, le donne non si sentono preparate alla menopausa e hanno bisogno di programmi per uno stile di vita corretto, con strategie volte alla perdita di peso o di mantenimento del peso e per combattere i sintomi della menopausa.23
II. L’ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-GONADE
La funzione dell’ipotalamo, dell’ipofisi e delle ovaie, gioca un ruolo fondamentale nel periodo menopausale. L’ipotalamo si estende dalla porzione superiore del chiasma ottico, ai margini posteriori dei corpi mammillari che elaborano informazioni sensitive ed olfattive. Dietro il chiasma ottico vi è un canale chiamato infundibulo, che si estende verso il basso collegando l’ipotalamo all’ipofisi. L’ipotalamo controlla la contrazione della muscolatura scheletrica, dirigendo schemi motori somatici, associati a stati d’animo come il piacere, il dolore, l’eccitazione. Controlla funzioni autonome che regolano la frequenza cardiaca, la pressione sanguigna, la respirazione e la digestione. Coordina l’attività del sistema nervoso e del sistema endocrino, inibendo e stimolando le cellule endocrine dell’ipofisi, grazie alle secrezioni ormonali. Secerna l’ormone antidiuretico atriale (ADH), con la funzione di impedire la perdita di acqua a livello renale e dell’ossitocina, con il compito di stimolare la contrazione della parete uterina e la secrezione della ghiandola mammaria nella donna e della ghiandola prostatica nell’uomo. Sono presenti alcuni centri ipotalamici responsabili dell’innesco di alcune sensazioni, definiti impulsi consci ed inconsci come, il senso della fame e la stimolazione del centro della sete. Opera nella coordinazione di risposte volontarie ed involontarie come, l’aumento del battito cardiaco come conseguenza di un evento stressante e si occupa inoltre, della regolazione della temperatura corporea coordinando l’attività di altri centri nervosi e della regolazione dei ritmi circadiani.
23 Marlatt KL., Beyl RA, Redman LM, A qualitative assessment of health behaviors and experiences
22
L’ipofisi detta anche ghiandola pituitaria, ha una forma ovale, è sospesa inferiormente all’ipotalamo tramite l’infundibulo. Si suddivide in lobo anteriore detto anche adenoipofisi da cui sono prodotti sette ormoni e posteriore chiamato, neuroipofisi con la presenza di due ormoni. L’ ipotalamo controlla la secrezione di ormoni nel lobo anteriore attraverso il sistema portale ipotalamo-ipofisario (Figura 5).
I sette ormoni prodotti dall’adenoipofisi sono;
Ormone tireo-stimolante (TSH)
Ormone adrenocorticotropo (ACTH)
Gonadotropine tra cui, l’ormone follicolo stimolante (FSH) e l’ormone luteinizzante
(LH)
Prolattina (PRL)
Ormone della crescita (GH) o somatotropina
I due ormoni prodotti dalla neuroipofisi sono l’ormone antidiuretico (ADH) e l’ossitocina (OXT).
Figura 5 Asse ipotalamo-ipofisario: fisiologia e ormoni rilasciati 24
24
Medicina online; https://medicinaonline.co/2017/01/22/asse-ipotalamo-ipofisario-fisiologia-e-ormoni-rilasciati/; 2017
23
L’ormone TSH stimola il rilascio di ormoni tiroidei, rilasciato dall’ipotalamo ad opera dell’ormone di rilascio della tireotropina. L’ACTH noto anche come corticotropina, stimola il rilascio di ormoni steroidei dalla corticale del surrene, cui bersaglio sono i glucocorticoidi, ormoni in grado d’influenzare il metabolismo glucidico. L’FSH, promuove lo sviluppo del follicolo nella femmina ed in associazione con LH, stimola il rilascio di ormoni estrogeni dalle cellule ovariche, cui il più importante è l’estradiolo. La produzione di FSH è inibita dall’inibina, ormone peptidico liberato dall’ovaie e dal testicolo nell’uomo. L’LH induce l’ovulazione, quindi la produzione e la librazione dei gameti femminili e promuove la secrezione di estrogeni e progestinici come il progesterone (Figura 6).
Figura 6 Fisiopatologia della secrezione ovarica 25
Le ovaie sono due piccoli organi a forma di mandorla con tre funzioni fondamentali quali; produzione di gameti femminili immaturi, oociti, secernano ormoni sessuali femminili, estrogeni e progestinici ed inibina, coinvolta nel meccanismo di controllo della produzione ipofisaria di FSH. L’estradiolo è l’estrogeno più importante prodotto a partire dall’androstenedione, convertito in testosterone e attraverso l’enzima aromatasi, in estradiolo. Gli estrogeni, stimolano la crescita ossea e muscolare, mantengono i
24
caratteri sessuali nella donna come la distribuzione dei peli e la distribuzione del tessuto adiposo, modulano l’attività del sistema nervoso centrale (SNC), preservano la funzione di ghiandole e organi annessi all’apparato genitale, l’eventuale riparazione e sviluppo dell’endotelio.26
2.1
Alterazioni ormonali in menopausa
La menopausa è un processo dovuto dalla combinazione di due condizioni: il biologico esaurimento della riserva di ovociti nell’ovaio, con progressiva comparsa di ipoestrogenismo e, il progressivo invecchiamento funzionale di tutti gli organi, in particolare del sistema nervoso centrale. La combinazione di questi eventi porta alla comparsa dei tanti sintomi classificati in un periodo definito, climaterio, spesso persistono anche negli anni successivi e sono responsabili dei classici disturbi del tono dell’umore (ansia o depressione), della memoria, delle vampate e dell’insonnia. Tutto questo accade in parallelo all’aumento delle gonadotropine LH e FSH e all’ipoestrogenismo. La menopausa è caratterizzata da esaurimento dei follicoli ovarici, la riduzione degli ormoni ovarici e dei livelli elevati di gonadotropine sieriche. La gonadotropina corionica è secreta dalle cellule del trofoblasto embrionale ed è presente nel sangue e nelle urine della donna gravida già pochi giorni dopo che è avvenuto l’impianto dell’uovo fecondato. Agisce sul corpo luteo, con un effetto simile a quello dell’LH ipofisario, impedendone l’involuzione e mantenendolo in attività. Gli ormoni gonadotropi ipofisari che vengono secreti dalle cellule basofile dell’adenoipofisi sono FSH e LH. Sono glicoproteine di grandezza simile (circa 30.000 di peso molecolare) e la loro secrezione è controllata dal SNC precisamente dai nuclei ventromediale e arcuato situati nell’eminenza mediana dell’ipotalamo. Nelle cellule nervose di questi
26
Martini, F., Nath, J., Fondamenti di anatomia e fisiologia, 2009 Terza edizione EdiSES pag. 476-478, 614-618, 1060,1074
25
nuclei viene prodotto un ormone, detto gonadoliberina, che attraverso i vasi sanguigni del sistema portale ipofisario arriva nell’adenoipofisi, dove induce la secrezione sia dell’FSH che dell’LH. La risposta all’ GnRH o LHRH(ormone di rilascio ipotalamico delle gonadotropine) è variabile nel corso della vita, rimanendo generalmente silente fino alla pubertà quando poi inizia una secrezione pulsatile di LH, seguita poi dalla secrezione di FSH. Dopo la menopausa il livello di FSH e LH aumenta. Bassi dosi di estrogeni riducono la secrezione di GnRH e soprattutto la risposta ipofisaria a tale stimolo. Nella donna, gli ormoni gonadotropi ipofisari provocano la maturazione dei follicoli oofori dell’ovaio, l’FSH determina proliferazione delle cellule della granulosa, che iniziano a produrre ormoni estrogeni mentre, l’LH completa la maturazione dei follicoli, ne determina la rottura e la successiva trasformazione in corpo luteo. Questo meccanismo è influenzato dall’effetto retrogrado che esercitano le gonadotropine circolanti sull’ipotalamo. Nella donna le variazioni la concentrazione plasmatica delle due gonodotropine ipofisarie sono in relazione all’andamento del ciclo mestruale. La secrezione della gonadoliberina avviene continuamente ad intervalli di un’ora. Questa stimolazione ritmica continua, determina la liberazione di gonadotropine dalle cellule ipofisarie ed i follicoli ovarici che rispondono alla stimolazione, aumentando di dimensioni e rilasciando quantità crescenti di estrogeni. Gli estrogeni esercitano un effetto retrogrado negativo per quanto riguarda la secrezione ipofisaria dell’FSH, ed un effetto positivo per quanto riguarda l’LH. Superato un certo valore di concentrazione plasmatica l’estradiolo determina un picco di secrezione gonadotropinica, al quale consegue la maturazione completa del follicolo con la sua rottura, l’ovulazione, e poi la formazione del corpo luteo con secrezione di progesterone. Questo ormone influenza la secrezione di LH con meccanismo di controllo retrogrado negativo (Figura 7).27
26
28
Il progressivo aumento delle concentrazioni di FSH durante la vita adulta, non sempre accompagnato da maggiori concentrazioni di LH. Poiché le concentrazioni di estradiolo non mostravano cambiamenti reciproci, è stato riconosciuto che altri ormoni ovarici, prodotti da follicoli più piccoli, erano coinvolti nella regolamentazione del feedback della secrezione di FSH. Ciò ha portato all'identificazione degli ormoni peptidici; inibina A ed inibina B. L’inibina B è di particolare interesse, ed è prodotto principalmente dai follicoli più piccoli, mentre l’inibina A è prodotto principalmente da grandi preovulatori follicoli. Studi successivi hanno dimostrato che inibina B è il principale soppressore dell'FSH nella prima fase follicolare. Con l'aumentare dell'età, il numero decrescente di follicoli presenti si traduce in una minore produzione di inibina B e di conseguenza un aumento di FSH. Sebbene le concentrazioni di FSH, aumentano progressivamente negli anni riproduttivi, i valori rimangono nell'intervallo normale fino a quando viene diagnosticato il periodo della menopausa. Studi prospettici hanno dimostrato che l'FSH aumenta, l’inibina A e B diminuiscono due o tre anni prima della menopausa, mentre viene mantenuta la produzione di estradiolo. Un'analisi più dettagliata dei parametri del ciclo nelle donne in prossimità della menopausa ha
28 Manson J.E.; Bassuk S.S; Menopause and Postmenopausal Hormone Therapy; Harrison’s principles of
internal medicine; 2000; pag. 388
27
mostrato cicli ovulatori normali, senza concentrazioni elevate di FSH e con normali schemi di inibina ed estradiolo.29
Altri tipi di ormoni in menopausa subiscono alterazioni come, il testosterone. Le giovani donne in buona salute, ne producono circa 100 - 400 mcg al giorno. Circa la metà del testosterone endogeno e dei precursori sono derivati dalle ovaie, come l’androstenedione e metà dalle ghiandole surrenali, come il deidroepiandrosterone. Viene prodotto in modo diretto o a causa della conversione periferica in estrogeni da parte dell'enzima aromatasi. I livelli di testosterone diminuiscono naturalmente durante la vita di una donna ed è particolarmente profonda dopo cause iatrogene, ovvero menopausa chirurgica e medica ed insufficienza ovarica precoce quando, la produzione di testosterone diminuisce oltre il 50%. Dopo la menopausa, i livelli di estrogeni scendono a livelli non rilevabili. Di conseguenza, la piccola quantità di testosterone rimanente può predisporre ai sintomi androgeni, in particolare all'acne, all'aumento della crescita dei peli del viso e alla calvizie maschile.30 Altro ormone fondamentale è l'AMH, che viene prodotto nell'ovaio dalle cellule granulose dei follicoli antrali. Quindi, viene rilasciato nel fluido follicolare e nei vasi sanguigni. Svolge un ruolo significativo nello sviluppo di organi riproduttivi in entrambi i sessi durante il periodo embrionale, in una donna adulta regola la follicologenesi. Ad oggi, la principale applicazione clinica della determinazione dell'AMH nelle donne è stata la valutazione della riserva ovarica nella diagnostica di infertilità, insufficienza ovarica precoce e ipogonadismo. Studi recentemente pubblicati hanno evidenziato il valore della determinazione dell'AMH nella sindrome dell'ovaio policistico (PCOS). Apparentemente, l'AMH può anche essere un utile indicatore predittivo del tempo della menopausa.31 La menopausa è accompagnata anche, da ipertrofia dei neuroni nel nucleo infundibolare (arcuato) che esprime KiSS-1, neurochinina B (NKB), sostanza P, dinorfina e ERα. Il sito anatomico dei neuroni ipertrofici, nonché i vasti dati che coinvolgono kisspeptin, NKB e dinorfina
29 Professor Anderson R.A., Predicting the menopause: the role of inhibin B; Urology Gynaecology &
Sexual Health March/April 2007
30 British Menopause Society; Testosterone replacement in menopause
31 Kruszyńska A., Słowińska-Srzednicka J., Anti-Müllerian hormone (AMH) as a good predictor of time
28
nella regolazione della secrezione di GnRH, forniscono prove convincenti che questi neuroni fanno parte della rete neurale responsabile dell'aumento dei livelli di gonadotropine sieriche nelle donne in post-menopausa. Si pensa che i neuroni che esprimono KiSS-1, NKB, sostanza P, dinorfina e mRNA ERα nel nucleo infundibolare svolgono un ruolo importante nel feedback di steroidi sessuali sulla secrezione di gonadotropina nell'uomo.32
2.1.1 Sistema nervoso centrale
Durante il climaterio, si assiste ad un rapido declino degli steroidi gonadici provocando alterazioni neuroendocrine. A livello dell’ipotalamo, la sospensione degli estrogeni, provoca sintomi vasomotori, disturbi del comportamento alimentare, alterato controllo della pressione arteriosa, disturbi psicologici come depressione, ansia, irritabilità e cambiamenti d’umore.33
A causa dell’invecchiamento si ha la riduzione di neuroni cerebrali. In alcune aree del cervello la perdita è ridotta o modesta, ma in altre può arrivare fino al 60%, come accade a livello dell’ippocampo, dell’area del cingolo, dell’amigdala. Questo spiega la ridotta capacità mnemonica e di apprendimento tipica dell’anziano. Dai 20 ai 90 anni il peso dell’encefalo diminuisce del 10% con una relativa riduzione dell’efficienza, anche se il trofismo del sistema nervoso è mantenuto sano e senza danni da cause vascolari. La Tabella 1 mostra gli effetti biologici degli estrogeni sui neuroni.
32 Departments of Pathology, Cell Biology and Anatomy and Neurology and the Evelyn F. McKnight
Brain Institute, University of Arizona College of Medicine; Menopause and the human hypothalamus:
evidence for the role of kisspeptin/neurokinin B neurons in the regulation of estrogen negative feedback;
2009
33 Genazzani A.R.,. Spinetti A, Gallo R., Bernardi F., Menopause and the central nervous system:
29
Tabella 1 Effetti degli estrogeni sui neuroni 34
Possibile neuro protezione su: Infiammazione Tossicità da beta-amiloide Stress ossidativi Neurotossicità eccitatoria Apoptosi Modulazione su neurotrasmettitori: Serotonina Acetilcolina Noradrenalina Dopamina Oppiodi endogeni
Acido y-amino butirrico (GABA)
Modulazione di crescita dentritica e plasticità sinaptica
Modulazione su fattori neurotrofici
Attività che si riflettono indirettamente sui neuroni: effetti su cellule gliali
Trasporto ed utilizzo del glucosio
Riduzione sintesi beta-amiloide
Espressone dell’Apolipoproteina E
Col procedere dell’età si hanno alterazioni dei sistemi neurotrasmettitoriali, per esempio si riduce l’attività acetiltransferasica,si riduce il numero dei recettori colinergici come anche i livelli dell’acido gamma aminobutirrico (GABA), della serotonina e delle catecolamine.
I dati ormai consolidati della letteratura confermano la presenza di una fitta rete di interazioni tra gli steroidi gonadici ed i molti neuropeptidi e neurotrasmettitori che sono alla base della regolazione e modulazione di tutti i sintomi neurovegetativi e psicologici. L’aumento dei livelli di LH e dell’ampiezza dei suoi picchi, tipici nella donna in perimenopausa/menopausa, trovano una spiegazione nell’aumento del tono noradrenergico, dato che la norepinefrina ha un effetto stimolatorio sul rilascio delle GnRH grazie alla mediazione dei recettori adrenergici. L’avanzare dell’età e la mancanza del tono estrogenico sono anche causa di una alterazione del tono dopaminergico a livello ipotalamico. Oltre che regolare la secrezione della prolattina (PRL), la dopamina svolge importanti effetti di modulazione a livello centrale su varie strutture, particolarmente nell’ipotalamo esercitando, un’azione inibitoria sul rilascio del GnRH. Anche la serotonina (5-HT), tramite un effetto diretto di stimolazione dei peptidi oppioidi endogeni (EOP), interviene nel controllo del GnRH, e quindi delle
34 Linee Guida Aogoi., Raccomandazioni clinico-pratiche in peri-post menopausa e terza età; 2007;
30
gonadotropine. L’insorgenza del climaterio vede una riduzione del tono serotoninergico con conseguente decadimento dei controlli centrali svolti da questo neurotrasmettitore.35
2.1.2 Disturbi dell’umore
Con l'invecchiamento di una donna, si evidenza una minor produzione di progesterone che poi si stabilizza a bassi livelli in post-menopausa, intorno ai 55 anni. Esso è correlato alla produzione di serotonina, un neurotrasmettitore che regola l'umore. Tali livelli alterati di estrogeni e progesterone, oltre ad altri fattori, causano l'interruzione della produzione di serotonina, portando a maggior sbalzi d'umore. Durante la transizione della menopausa, c'è un significativo aumento del rischio di depressione di nuova insorgenza o recidiva della depressione, rischio che diminuisce velocemente dopo l’insorgenza della menopausa.36
Disturbi dell'umore, sintomi di ansia e depressione sono comuni durante la transizione menopausale. Questi sintomi sono aggravati con la presenza di alterazioni vasomotorie, disturbi del sonno ed interventi chirurgici. Il rischio di depressione aumenta durante la perimenopausa, anche nelle donne senza una storia di depressione. La probabilità di sviluppare depressione durante la menopausa, può essere fino a tre volte maggiore rispetto a quello delle donne in premenopausa, e di conseguenza, vi è un rischio maggiore per le donne con una storia di malattia depressiva, antecedente alla menopausa. Le donne possono presentare alterazioni dell'umore e sintomi depressivi, ma non si incontrano criteri per una diagnosi di depressione nel DSM5 (manuale diagnostico e statistico sui disturbi mentali. Vol. 5). Sono state pubblicate diverse opinioni riguardo al legame tra i livelli ormonali e disturbi dell'umore. Studiosi, affermano che non esistono associazioni chiare tra livelli e cambiamenti negli ormoni e disturbi dell'umore in menopausa, mentre altri suggeriscono che esiste un legame con la fluttuazione degli ormoni. Non ci sono prove
35 Lanzoni C., Ricchieri F., Santagni S., Rattighieri E., Chierchia E., Genazzani A. D., Modificazioni
dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio in premenopausa; Clinica Ostetrica Ginecologca, Università di Modena
e Reggio Emilia; C.Lanzoni 2008; pag. 835
31
che un primo episodio depressivo maggiore possa essere scatenato dalla menopausa.37 Pertanto, pochi studi scientifici supportano l'idea che la menopausa contribuisca alla vera depressione clinica, grave ansia o comportamento irregolare. Infatti, la maggior parte delle donne passa alla menopausa senza avere un grave disturbo dell'umore. Allo stesso tempo, le fluttuazioni ormonali, gli stress della vita, il sonno turbato dalla sudorazione notturna e le preoccupazioni relative all'immagine corporea, alla sterilità e all'invecchiamento possono causare disagi emotivi con possibili sbalzi d'umore o, nei casi più gravi, depressione. Molte donne riportano sintomi di umore come depressione, stress, ansia e un ridotto senso di benessere durante il periodo della menopausa. In alcuni studi sono stati osservati cambiamenti dell'umore fino al 23% delle donne in peri- e post-menopausa. Inoltre, i sintomi di ansia, nervosismo, panico e preoccupazione, sono riportati più frequentemente durante la perimenopausa rispetto a prima, indipendentemente dal fatto che siano presenti o meno sintomi di depressione. Ciò che in questa fase diventa complicata è la relazione tra sessualità ed alterazione dell’umore. Ad esempio, la perdita del desiderio di una donna può contribuire alla sua depressione, ma può anche vedere il suo desiderio declinare come un effetto della depressione. Inoltre, l'umore influisce sulle emozioni, che influisce sui problemi di relazione, che a loro volta determinano implicazioni per il sesso. Sebbene il basso desiderio sia l'effetto collaterale sessuale più frequente della depressione o dell'ansia, anche altri aspetti della sessualità possono essere influenzati. 38
2.2 Sindrome metabolica
La sindrome metabolica è una combinazione di fattori di rischio cardiovascolare rappresentati da obesità addominale, dislipidemia aterogena, ipertensione e insulino-resistenza. Secondo il “National Cholesterol Education Programa Adult Tretment Panel
37 Mood problems at menopause., Australasian Menopause Society., 2014
32
II”, la presenza di almeno tre di queste condizioni può confermare la presenza della sindrome metabolica. L’alterazione del rapporto fra testosterone ed estradiolo, è stato associato ad un aumento del rischio di sindrome metabolica suggerendo che la loro interazione, può essere alla base di tale sindrome osservato durante la menopausa. Di fatto, la transizione menopausale è indice predittivo della sindrome metabolica, la cui gravità aumenta nella post-menopausa. Il rischio di malattie cardiovascolari dovute alla sindrome metabolica, sembra essere elevata nelle donne dopo l’insorgenza della menopausa, a causa della riduzione di estrogeni. L’ipertensione e il diabete di tipo II, sono le condizioni più comuni, che determinano un aumento di rischio cardiovascolare insieme all’aumento dei livelli di glucosio e dei lipidi nel sangue.39
La prima manifestazione della sindrome metabolica può verificarsi in gravidanza presentandosi come diabete gestazionale o preeclampsia, associate ad una maggiore resistenza all'insulina. Può essere presente anche nella sindrome dell'ovaio policistico ed è stata riscontrata in menopausa a causa della carenza di estrogeni.40 Le MCV sono la principale causa di mortalità e morbilità in entrambi i sessi. L'aumento del rischio cardiovascolare è più elevato nelle donne che negli uomini. L’effetto cardioprotettivo degli estrogeni endogeni, conferisce alla donna un vantaggio temporale rispetto agli uomini, facendo sì che la malattia coronarica su base aterosclerotica si verifichi, nella quasi totalità dei casi, dopo la menopausa. Al sopraggiungere di quest’ultima e dei cambiamenti fisiologici, soprattutto ormonali, e psicologici ad essa associati, l’incidenza di malattie cardiovascolari nelle donne aumenta notevolmente con un maggior rischio per le pazienti affette da sindrome metabolica. Studi svolti 2005, mostrano che in Europa, il 55% delle donne muore di MCV rispetto al 43% degli uomini. Purtroppo, la consapevolezza di questo grave rischio per la salute delle donne sembra essere molto bassa. Un recente sondaggio mostra che solo il 31% degli operatori sanitari e il 38% delle donne sono consapevoli che le donne in menopausa hanno un rischio uguale o maggiore di MCV rispetto agli uomini e che solo il 31% delle donne
39 Gaudio C., Patologia integrata I, Malattie dell’apparato cardiovascolare; Edizioni Nuova
Cultura-Roma; 2017; pag. 171
40 Spencer C.P.,I. F. Godsland I.F., Stevenson J.C., Is there a menopausal metabolic syndrome?
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associa la menopausa alle malattie cardiache. I rischi per la salute di cui le donne erano maggiormente preoccupate durante la menopausa sono i sintomi della menopausa fisica, l'osteoporosi e il cancro al seno.41 In Italia l’età media delle donne in menopausa è circa 51,4 anni, per cui considerando l’età media delle donne (81,7 anni) si comprende come esse per metà tempo, hanno un rischio diverso rispetto all’uomo. Il 49% delle donne in menopausa presenta un quadro di ipertensione moderata/severa oppure è già stata trattata per ipertensione e nel 38% dei casi, le donne presentano ipercolesterolemia. Il 71% ha un livello elevato di colesterolemia, il 24% ha un livello elevato di trigliceridemia (>150 mg/dL); circa un quinto delle donne è fumatrice attiva, il 30% delle donne è obesa in menopausa, il 40% è in sovrappeso, il 10% è diabetica (glicemia ≥126 mg/dL) e il 33% è affetta da sindrome metabolica. Il calo estrogenico che fa seguito alla menopausa produce, un aumento del colesterolo totale (TC) con riduzione delle HDL (lipoproteine ad alta densità), definito colesterolo buono, ed aumento della LDL (lipoproteine a bassa densità), definito colesterolo cattivo, una ridotta sensibilità all’insulina, con maggior rischio di sviluppare diabete mellito, ipertensione arteriosa, aumento significativo del peso corporeo ed aumento dello stato pro-infiammatorio con tendenza alla coagulazione ematica. Queste modifiche si traducono in disfunzione endoteliale, primo effetto dell’ipoestrogenismo, con modificazioni dell’assetto metabolico e possibile comparsa di fattori di rischio come obesità, ipertensione e dislipidemia. Sono vari i meccanismi attraverso i quali la sindrome metabolica favorisce il processo aterosclerotico. Prevalentemente il legame si verifica attraverso l’insulino-resistenza e l’adiposità viscerale. Inoltre, bassi livelli di colesterolo HDL, l’aumento della pressione e l’alterazione del metabolismo glucidico, accelerano tale processo, determinando lo sviluppo di infiammazione vascolare. Infine, l’infiammazione, attraverso la secrezione di citochine infiammatorie da parte di macrofagi attivati e linfociti, può portare al rimodellamento della placca fino alla sua eventuale rottura. Accanto ai fattori di rischio tradizionali, possiamo trovare dei fattori genere-specifici ancora poco studiati quali, il numero di gravidanze, l’ovaio policistico, l’ipertensione
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Currie H., Williams C., Menopause, Cholesterol And Cardiovascular Disease; US Cardiology - Volume 5 Issue 1; 2008: pag. 12-14
