La matrice extracellulare (ECM)27 non svolge semplicemente funzioni strutturali e
di barriera ma influenza la crescita e la sopravvivenza delle cellule epiteliali visto che la componente amorfa funge da reservoir per diverse molecole biologicamente attive e la membrana basale, una zona dove le cellule non connettivali vengono a contatto con la componente amorfa del connettivo. Le MMPs, modulate dai TIMPs, portano alla degradazione della matrice extracellulare, svolgendo un importante funzione strutturale. L’equilibrio dinamico, regolato dall’attività di MMPs e TIMPs, è di cruciale importanza nei processi fisiologici dell’individuo e ogni sua alterazione può avere conseguenze a livello locale e sistemico causando apoptosi cellulare.
In generale la ECM di un tessuto normale è sottoposta ad un continuo turnover finemente regolato dai fibroblasti interstiziali che producono, oltre alla matrice stessa, gli enzimi responsabili di un suo riassorbimento oltre a molti fattori implicati nel mantenimento dell’equilibrio tra i suoi componenti. Un moderato livello di espressione di alcune MMPs con attività enzimatica strettamente controllata è un processo necessario per il mantenimento di questa condizione fisiologica. Citochine infiammatorie, ormoni, fattori di crescita e interazioni cellula-cellula e cellula-matrice modulano l’espressione di queste molecole attraverso cambiamenti nei livelli trascrizionali. Inoltre, come detto precedentemente, l’attività delle MMPs è regolata da attivatori locali (regolatori endogeni) come la plasmina e da specifici inibitori tessutali, i cosiddetti inibitori tessutali delle MMPs (TIMPs, Tissue Inhibitors MetalloProteinase).
Le MMPs hanno una potente azione degradativa nei confronti di componenti proteici della matrice extracellulare (ECM) e possiedono, inoltre, attività di cleavage verso molecole presenti sulla membrana cellulare e verso altre molecole proteiche
pericellulari.28 L’attività di questi enzimi è fondamentale per lo svolgimento di
numerosi processi coinvolgenti la matrice extracellulare sia fisiologici, come corretto sviluppo embrionale, rimodellamento/turn-over tissutale e riparazione di ferite nella vita adulta e sia patologici, di tipo infiammatorio e degenerativo (ad esempio artrite, artrosi) o nella crescita e nell’invasività delle neoplasie.
Risulta evidente come le MMPs, grazie alla loro attività proteolitica, siano in grado di svolgere diverse attività biologiche conseguenti alla liberazione dalla ECM di molecole o frammenti di esse.
Di marcata importanza è il ruolo delle MMPs nella proliferazione cellulare dipendente dall’azione di fattori di crescita che interagiscono con recettori presenti sulla superficie cellulare.29 Le MMPs esplicano la loro azione intervenendo sulla liberazione
o attivazione di questi fattori che presentano un’affinità per le componenti matricali e la proteolisi di tali componenti porta alla solubilizzazione degli stessi. Anche substrati che non fanno parte della matrice extracellulare come le proteine leganti gli Insuline-like Growth Factor (IGF) sono lisate dalle MMPs con conseguente attivazione dei fattori di crescita IGF. Ad esempio la proteolisi del perlecano ad opera di MMP-1 e MMP-3 porta alla liberazione del Fibroblast Growth Factor (FGF) mentre la lisi della decorina ad opera di MMP-2, MMP-3 e MMP-7 provoca il rilascio del TGF- β. Talvolta le MMPs agiscono direttamente sui fattori di crescita, attivandoli: MMP-2 e MMP-9 convertono in un ligando attivo TGF-β mentre MMP-2, MMP-3 e MMP-9 trasformano il precursore dell’interleuchina 1-β (IL1-β) nella sua forma attiva.29
Le MMPs entrano in gioco anche nella migrazione cellulare, un meccanismo
complesso che richiede la regolazione simultanea sia delle interazioni cellula-cellula sia di quelle cellula-matrice. L’attività proteolitica delle MMPs favorisce siala rimozione dei siti di adesione delle cellule alla matrice o alla membrana basale e sia l’alterazione dei dispositivi giunzionali, portando alla migrazione cellulare. Ad esempio, la proteolisi MMP-2-dipendente della laminina-5 porta indirettamente alla migrazione dei cheratinociti. Come nella proliferazione, anche in questo caso l’azione delle MMPs è duplice ed esse possono agire anche in maniera diretta come ad esempio la MMP-7 che è in grado di scindere la β-integrina e le MMP-3 e MMP-7 che scindono invece l’E- caderina. La migrazione ha spesso inizio come risposta ad uno stimolo chemotattico e, anche in questo senso, le MMPs assumono un importanza chiave, essendo capaci di
generare stimoli chemotattici, come nel caso del rilascio MMP-9 dipendente di
lunghe, o al contrario di sopprimerli come ad esempio MMP-2 che scinde e inattiva la
Monocyte Chemoattractant Protein (MCP-3), diminuendo la chemiotassi e la risposta
infiammatoria.29
Un ulteriore ruolo attribuito alle MMPs è la comunicazione intercellulare: esse consentono il rilascio di fattori che agiscono influenzando il comportamento delle diverse tipologie cellulari. La mediazione delle MMPs nella comunicazione intercellulare è stata dimostrata sia durante la risposta infiammatoria sia nell’interazione con cellule procariote. Per citare un esempio di quest’ultimo caso, l’espressione di MMP-7 a livello delle cellule di Paneth nell’intestino tenue innesca l’attivazione di pro- α-difensine, coinvolte nella risposta immunitaria innata che porta alla distruzione dei batteri.
Le MMPs svolgono un’azione modulante anche sulle patologie tumorali, tramite il controllo della sopravvivenza e proliferazione cellulare. Esse degradando la matrice extracellulare e le membrane basali, portano ad una maggiore invasività della neoplasia e facilitano lo sviluppo di metastasi.29 In numerosi studi è stato evidenziato
che l’inattivazione di una singola MMPs attenua la progressione tumorale negli stadi precoci e comunque prima dello sviluppo delle metastasi. Ne è un esempio l’inattivazione della MMP-2 che porta ad una riduzione della colonizzazione delle cellule carcinomatose polmonari dopo iniezione intravenosa. Nelle forme tumorali è probabilmente l’inibizione di più classi di proteasi a incidere sulla progressione di tumori in stadi avanzati come avviene nel processo di guarigione delle ferite, completamente impedito dall’inibizione combinata di MMPs e plasmina.