I primi studi: da elemento sconosciuto a promettente anestetico

Lo xenon viene impiegato sperimentalmente in anestesia da oltre 50 anni grazie alle sue numerose qualità: ha un coefficiente di partizione molto basso (0,11546, il più basso tra gli anestetici noti) quindi permette rapida induzione e rapido risveglio, non è teratogeno né fetotossico e determina una profonda analgesia, riducendo in modo importante il rilascio di catecolamine e gli effetti emodinamici correlati.

A distanza di quarant’anni dalla sua scoperta, lo xenon suscita l’interesse per gli effetti sull’uomo.

Nel 1939 Behnke,47 lavorando per la marina militare statunitense, si accorse che le miscele contenti xenon producevano uno stato di ebbrezza nei sub e attribuì a questo gas proprietà anestetiche che, secondo i suoi calcoli, avrebbero potuto manifestarsi anche a pressione normale. Tuttavia il gas era troppo scarso per confermare l’ipotesi. Nel 1941 Lahzarev, in Russia, esaminò gli effetti dello xenon sull’uomo, ma non pubblicò mai i risultati.

45 _{Piovan E, Zampieri PG, Alessandrini F,et al, La Xenon-TAC in traumatologia cranio-encefalica,}

Rivista Medica, 1999, vol.5, No 1-2

46

Sanders RD, Ma D, Maze M, Xenon: elemental anaesthesia in clinical practice, op.citata

47

Marx T, Schmidt M, Schirmer U, Reinelt H, Xenon anaesthesia, J R Soc Med. Oct 2000; 93(10): 513– 517

Nel 1946 Lawrence48 pubblicò il primo lavoro sullo xenon come anestetico nei topi. Nel 1951 Cullen e Gross49 utilizzarono l’anestesia con xenon su due pazienti sottoposti a interventi chirurgici: un’orchiectomia in un uomo di 81 anni e una legatura tubarica in una donna di 37 anni.50

Gli studi andarono avanti per qualche anno ancora, Cullen51 osservò il comportamento della combinazione di xenon e alotano sulla scia delle teorie anestetiche proposte in quegli anni, tra cui la teoria degli idrati di gas proposta da Pauling52 e da Miller,53 concludendo che i due anestetici insieme avevano un effetto additivo ma non sinergico. Nonostante molti aspetti del comportamento di questo elemento fossero ancora oscuri, la rarità e l’alto costo che lo caratterizzavano fecero sì che l’interesse non crescesse. All’inizio degli anni ’90 il prezzo subisce un calo importante e questo riaccende il fuoco della ricerca sull’elemento più simile all’anestetico ideale:54

 lo xenon è un gas pesante non infiammabile, maneggevole, stabile dal punto di vista chimico e metabolico, visto che non subisce trasformazioni all’interno dell’organismo, ma viene eliminato immodificato, senza incidere sulle funzioni epatiche e renali;

 ha una MAC (minima concentrazione alveolare necessaria ad ottenere immobilità nel 50% dei pazienti ad uno stimolo doloroso quale l’incisione della cute) compatibile con la necessità di garantire un’ossigenazione adeguata (cosa non raggiungibile, ad esempio, con il protossido d’azoto);

48 _{Lawrence JH, Loomis WF, Tobias CA, Turpin FH, Preliminary observations on the narcotic effect of}

xenon with a review ofvalues for solubilities of gases in water and oils, J Physiol. 1946 Dec 6;105(3):197- 204

49 _{Cullen SC, Gross EG, The anesthetic properties of xenon in animals and human beings, with additional}

observations on krypton, Science. 1951 May 18;113(2942):580-2

50 _{Marx T, Schmidt M, Schirmer U, Reinelt H, Xenon anaesthesia,op.citata} 51

Cullen SC, Eger EI 2nd, Cullen BF, Gregory P, Observations on the anesthetic effect of the combination of xenon and halothane, Anesthesiology. 1969 Oct;31(4):305-9

52 _{Pauling L, The hydrate microcrystal theory of general anesthesia, Anesth Analg. 1964 Jan-Feb;43:1-10} 53

Miller SL, A theory of gaseous anesthetics, Proc Natl Acad Sci U S A. 1961 Sep 15;47:1515-24

54

E, Yuksel S, Tosun YB, Robinot A, Solaroglu I, Zhang JH, Xenon in medical area: emphasis on neuroprotection in hypoxia and anesthesia, op. citata

 solubilità molto bassa che gli permette di raggiungere velocemente il SNC, dove grazie alla sua non polarità attraversa facilmente la BEE, realizzando una induzione rapida; all’interruzione dell’erogazione viene rapidamente eliminato, quindi i tempi di risveglio sono molto brevi e, di conseguenza, anche il recupero dall’anestesia;

 ha un buon margine di sicurezza;

 non ha effetti sul miocardio e sul respiro, al contrario dimostra proprietà organoprotettive, soprattutto su cuore, rene e SNC.

A differenza di altri anestetici, lo xenon garantisce un profilo emodinamico molto più stabile, senza bruschi cali ipotensivi e senza tachicardia,55 al contrario conserva l’inotropismo associato a una lieve riduzione della frequenza cardiaca, garantendo valori normali di pressione arteriosa, probabilmente in conseguenza del potente effetto analgesico che riduce l’attivazione simpatica evocata dalle procedure operatorie, supportata dalla stabilità dei livelli di adrenalina. Rispetto al protossido d’azoto, lo xenon richiede minori quantità di fentanyl nel periodo perioperatorio e non si rileva innalzamento né del cortisolo né dell’adrenalina nel plasma. L’ipotesi è che sia in grado di modulare le risposte sia simpatiche che parasimpatiche.56

Sulla MAC la questione è un po’ più complessa. La MAC 71% stimata da Cullen è stata rivisitata dal gruppo di Nakata secondo il quale si attesta su valori più bassi, circa 63%.57 Gli stessi ricercatori hanno successivamente indagato l’esistenza di differenze tra maschi e femmine sopra i 65 anni e hanno effettivamente riscontrato che nell’uomo la MAC è più alta, 69%, mentre nella donna è più bassa, 51%, sebbene queste differenze siano meno chiare in soggetti più giovani.58 Gli anestetici volatili utilizzati di routine non mostrano differenze di sesso per quanto riguarda la MAC, con eccezione

55 _{Boomsma F, Rupreht J, Man in 't Veld AJ, de Jong FH, Dzoljic M, Lachmann B, Haemodynamic and}

neurohumoral effects of xenon anaesthesia. A comparison with nitrous oxide, Anaesthesia. 1990 Apr;45(4):273-8

56 _{Sanders RD, Ma D, Maze M, Xenon: elemental anaesthesia in clinical practice, op.citata}

57 _{Nakata Y, Goto T, Ishiguro Y, Terui K, Kawakami H, Santo M, Niimi Y, Morita S, Minimum alveolar}

concentration (MAC) of xenon with sevoflurane in humans, Anesthesiology. 2001 Apr;94(4):611-4

58

Goto T, Nakata Y, Morita S, The minimum alveolar concentration of xenon in the elderly is sex- dependent, Anesthesiology. 2002 Nov;97(5):1129-32

delle donne in gravidanza, perciò si avanza l’ipotesi che si tratti di una peculiarità degli antagonisti NMDA.

Il risveglio è molto rapido, in media 3 minuti e 11 secondi, contro i 25 minuti e 23 secondi del propofol, rappresentando un importante vantaggio per il paziente; questo suggerisce anche l’impiego dello xenon nella day-surgery. Ad oggi non vi sono mezzi per determinare con certezza la profondità dell’anestesia, sebbene si utilizzino degli indici quali l’indice bispettrale (BIS) e i potenziali evocati uditivi (MLAEPs); recentemente è stato riscontrato che il BIS ha bassa affidabilità nell’anestesia con xenon, mentre i MLAEPs hanno una correlazione più stretta.59

La Russia è stata la prima ad approvare l’uso dello xenon in anestesia nel 2000, seguita nel 2005 dalla Germania, infine nel 2007 è stato approvato in tutta Europa.60

Nel 2003 è stato realizzato uno studio europeo sull’anestesia con xenon61

che ha confermato su un ampio numero di pazienti gli effetti protettivi di questo gas, con il vantaggio di un recupero più rapido se comparato con isoflurano.

Ad alimentare le aspettative sullo xenon contribuisce in modo significativo la scoperta di Franks62 e colleghi che ne rivelano nel 1998 il meccanismo di azione: l’inibizione del recettore NMDA. Si tratta di una scoperta miliare che offre la chiave di lettura di molti dei suoi effetti, sebbene non sia l’unica. La maggior parte degli anestetici volatili induce depressione del SNC stimolando il recettore GABA, dunque potenziando la trasmissione inibitoria. Lo xenon agisce deprimendo la trasmissione eccitatoria attraverso il blocco del recettore NMDA, con trascurabile effetto sul recettore GABA, meccanismo che condivide con ketamina e protossido di azoto. Le osservazioni condotte su colture di neuroni ippocampali esposti a concentrazioni di xenon all’80% mostrano una riduzione del 60% delle correnti attivate da NMDA, senza modificare la

59 _{Sanders RD, Ma D, Maze M, Xenon: elemental anaesthesia in clinical practice, op.citata}

60 _{Esencan E, Yuksel S, Tosun YB, Robinot A, Solaroglu I, Zhang JH, Xenon in medical area: emphasis}

on neuroprotection in hypoxia and anesthesia, op. citata

61

Rossaint R, Reyle-Hahn M, Schulte Am Esch J, Scholz J, Scherpereel P, Vallet B, Giunta F, Del Turco M, Erdmann W, Tenbrinck R, Hammerle AF, Nagele P; Xenon Study Group, Multicenter randomized comparison of the efficacy and safety of xenon and isoflurane in patients undergoing elective surgery, Anesthesiology. 2003 Jan;98(1):6-13

62

Franks NP, Dickinson R, de Sousa SL, Hall AC, Lieb WR, How does xenon produce anaesthesia?, Nature. 1998 Nov 26;396(6709):324

EC50 né il coefficiente di Hill. Studiando in modo separato la componente rapida e lenta della trasmissione glutammatergica si rileva che lo xenon agisce principalmente sulla componente lenta, mediata da NMDA, e solo in maniera marginale su quella rapida, mediata dai non-NMDA (AMPA).

Il recettore NMDA è alla base dei meccanismi di apprendimento, memoria e percezione del dolore, dunque il blocco da parte dello xenon spiega alcuni effetti quali amnesia, riduzione del dolore, euforia.

L’interazione con il recettore NMDA suggerisce l’idea che lo xenon possa intervenire nella riduzione del danno eccitotossico, caratteristico delle condizioni di sofferenza cerebrale, ricoprendo così il ruolo di neuroprotettore,63 argomento sul quale si accumulano rapidamente nuove conoscenze.