Punti generali

Negli studi analizzati, il fingolimod è generalmente ben tollerato. Il profilo di sicurezza complessivo era migliore per 0,5 mg, dose approvata, che 1,25 mg. Dato che l’efficacia dei due dosaggi rispetto al placebo e all’IFNβ-1a erano simili, il dosaggio di 0,5 mg presenta un rapporto rischio-beneficio migliore. Vi sono diversi eventi avversi associati al fingolimod quali mal di testa, influenza, diarrea, mal di schiena, tosse, dispnea, infezioni del tratto respiratorio inferiore, aumento degli enzimi epatici, bradicardia transitoria ed edema maculare [175,176].

4.6.1.1 Effetti epatici

Dopo la linfopenia, l’aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT) è l’anomalia più comunemente osservata in laboratorio; forme di aumento dell’aspartato transaminasi o della bilirubina sono invece più rari. Le anomalie erano generalmente lievi ed asintomatiche, con nessun caso di danno epatico sintomatico o segni di danni epatocellulari. Le anomalie erano reversibili, con ritorno alla normalità con la soppressione del trattamento. Il rischio di anomalie epatiche era di tipo dose- dipendente, così come per altre reazione avverse. In un’analisi integrata di tutti i pazienti coinvolti negli studi della sclerosi multipla, ALT≥3xULN (upper limit of normal), si è verificato in 94 dei 1172 (8,0%) trattati con fingolimod 0,5mg. Dopo la sospensione del farmaco, il tempo medio di recupero della normale concentrazione di ALT (≤2xULN) è di 64 giorni.

4.6.1.2 Effetti cardiaci

S1P regola la frequenza e la conduzione cardiaca [177]. S1P₁, S1P₂, S1P₃ sono i recettori dominanti nel sistema cardiovascolare [178], inclusi i miociti atriali [179]. Il fingolimod, legandosi all’S1PR_s nei miociti atriali, porta inizialmente all’attivazione dei canali del potassio colinergici proteina G-dipendenti (IKACh), suscitando una corrente di potassio, l’iperpolarizzazione della membrana e riduzione dell’eccitabilità delle cellule [180]. La desensibilizzazione del recettore rende questo effetto auto- limitante. Questo fenomeno è mediato dal recettore S1P₃ nei ratti e nei conigli [181- 182] e negli uomini da S1P₁. Negli studi clinici, il fingolimod induce un lieve effetto cronotropo negativo, raggiungendo il massimo 4-5 ore dopo la prima dose, attenuandosi nel tempo, pur continuando la terapia ed aumentando i livelli sanguigni [183]. In un’analisi globale di FREEDOMS and TRANSFORMS, vi erano riduzioni medie di ≈8bpm con la dose di 0,5 mg e di ≈11bpm con la dose di 1,25 mg [184]. La diminuzione della frequenza cardiaca di solito è asintomatica; negli studi di fase III, nei pazienti trattati con fingolimod sono stati riportati casi di vertigini, stanchezza, dolore al petto e palpitazioni <1% e non ci sono stati casi di sincope. Oltre le 24 ore, non si sono verificati dei casi di bradicardia sintomatica. Nell’arco di un mese, il trattamento cronico ha contribuito a portare la frequenza cardiaca ai valori basali. Il fingolimod può causare anche un rallentamento dose-dipendente della conduzione AV. In un’analisi condotta da FREEDOMS and TRANSFORMS, il blocco atrioventricolare di I grado era l’anomalia più comune, come un prolungamento dell’intervallo PR di 4,5 millisecondi con 0,5 mg e 11,3 millisecondi con 1,25mg. Il blocco di II grado era un evento raro ma anche frequente con il dosaggio di 1,25mg. L’incidenza di anomalie elettrocardiografiche era comparabile in gruppo di pazienti ai quali il farmaco era somministrato da almeno un mese.

4.6.1.3 Effetti vascolari

S1P ed il fingolimod hanno degli effetti complessi sulla funzione della barriera endoteliale, sul tono vascolare, sul flusso sanguigno e sulla pressione del sangue. Le cellule vascolari, linfatiche ed endoteliali esprimono alti livelli di S1P₁ e livelli più bassi di S1P₂ e S1P₃ [185,186,187]. Gli effetti di S1P e del fingolimod a livello delle cellule endoteliali sono eterogenei, poiché si ha un aumento della tenuta delle giunzioni e quindi un aumento dell’effetto barriera in alcuni letti vascolari, mentre possono aumentare la permeabilità a livello di altri tessuti [188,189,190,191]. Gli effetti diretti di S1P sulle cellule muscolari lisce a livello vascolare si attuano principalmente ad opera del sottogruppo S1P₃, che tende a causare vasocostrizione [192]. Tuttavia, S1P ed il fingolimod inducono l’espressione della ossido nitrico sintasi a livello endoteliale attraverso l’azione di S1P₃, inducendo indirettamente vasodilatazione [193,194].

Edema maculare

Negli studi clinici condotti su soggetti affetti da sclerosi multipla, l’edema maculare è stato osservato nello 0,3% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg e 1,1% dei pazienti trattati con il dosaggio di 1,25 mg. La maggior parte dei casi si sviluppa nei primi 3-4 mesi di trattamento. Circa la metà sono sintomatici, mentre i casi rimanenti sono identificati tramite un esame oftalmologico. Diversi casi sono migliorati o completamente risolti con l’interruzione del fingolimod. La patogenesi che induce lo sviluppo dell’edema maculare è sconosciuta, ma si ritiene che possa essere correlata agli effetti del composto sulla funzione di barriera dell’endotelio.

Pressione sanguigna

Nella fase di studio III, i pazienti affetti da sclerosi multipla sono stati trattati con fingolimod 0,5 mg ed hanno subito un lieve aumento della pressione arteriosa (≈2 mmHg della pressione sistolica e ≈1 mmHg della pressione diastolica), nel corso dei primi 6 mesi del trattamento; con la continuazione del trattamento la pressione non tendeva ad aumentare ulteriormente [195]. L’aumento della pressione arteriosa può avere degli effetti sulla muscolatura liscia a livello vascolare.

Eventi vascolari vari

Sono stati osservati rari o singoli casi di ictus ischemico ed emorragico, di malattie occlusive a livello delle arterie periferiche e rari casi di encefalopatia reversibile. La sindrome è stata riportata nei pazienti trattati con fingolimod a dosaggi di 1,25 mg o 5 mg, ma non in soggetti trattati con fingolimod 0,5 mg.

4.6.1.4 Effetti polmonari

S1Ps sono espressi dalle cellule muscolari lisce delle vie aeree e SP1 perciò può

mediare, in alcune condizioni patologiche, l’iper-reattività delle stesse [196,197,198]. L’epitelio alveolare esprime i recettori S1P₃, per cui la somministrazione di S1P modifica le attività e le funzioni della barriera epiteliale delle vie aeree. Negli studi di fase III nei soggetti affetti da sclerosi multipla, come reazione avversa è stata osservata la tosse nel 5-10% dei pazienti trattati con fingolimod contro il 4-8% dei casi evidenziati nei controlli. Un’altra reazione avversa osservata è la dispnea, segnalata nel 2-7% dei casi di pazienti trattati con fingolimod contro il 2-5% dei controlli [199]. Diversi pazienti hanno interrotto il trattamento con il fingolimod a causa dello sviluppo di forme inspiegabili di dispnea. In analisi condotte da FREEDOMS and TRANSFORMS, si osservava nel primo mese di trattamento una diminuzione della capacità di diffusione per il monossido di carbonio ed una riduzione, nell’espirazione forzata (FEV1), della concentrazione di fingolimod; questi valori nei periodi successivi si manteneva stabili. Nel FREEDOMS, dopo 24 mesi, era possibile osservare una riduzione della percentuale media basale del predetto FEV1 pari a 3,1% per il fingolimod 0,5 mg e del 2,0% per il placebo. Le riduzioni rispetto al DLCO basale erano del 3,8% con il fingolimod 0,5 mg e di 2,7% con il placebo. Nel momento in cui il farmaco veniva sospeso, gli effetti dell’FEV1 venivano invertiti. Attualmente non ci sono dati sufficienti per determinare la reversibilità della diminuzione del DLCO, dell’asma, della broncopneumopatia cronico ostruttiva o dell’ipertensione polmonare e per stabilire se questi siano dei rischi correlati con la somministrazione del fingolimod.

4.6.1.5 Infezione

Il fingolimod è un potente immunomodulatore, per cui i soggetti a cui viene somministrato sono più suscettibili ad infezioni. Tuttavia diversi fattori possono attenuare questo rischio. Il fingolimod sembra mantenere in particolare le cellule T che circolano regolarmente tra i linfonodi ed il sangue, rappresentate dalle cellule T naive e TCM (che includono le cellule T Th17), ma non le cellule T effettrici e TEM, che sono importanti per la sorveglianza e la memoria immunologica nei tessuti periferici. Molti aspetti della funzione immunitaria sono conservati con il trattamento farmacologico, tra cui il numero di linfociti nei linfonodi e nei tessuti, la capacità di generare anticorpi ed i meccanismi dell’immunità innata. Tuttavia, gli effetti preferenziali indotti sulla circolazione delle cellule naive T e TCM potrebbero influenzare le risposte immunitarie locali [200]. I volontari trattati con fingolimod per 1 mese potrebbero sviluppare delle risposte immunitarie mediate da IgG di tipo cellule T-dipendenti e cellule T-indipendenti, contro nuovi antigeni, anche se la risposta è leggermente diminuita e ritardata [201]. Le proporzioni di pazienti con eventi avversi di infezioni, anche gravi, sono risultate simili nei gruppi di trattamento in FREEDOMS ed in un approccio che integrava tutti gli studi riguardanti la sclerosi multipla, aumentate in parte dalla infezioni delle vie respiratorie inferiori (in particolare bronchite) tra i gruppi di trattamento. Nel complesso, le infezioni da herpes virus sono state diagnosticate nel 2-9% dei pazienti. In TRANSFORMS, si sono verificati, nel 5,5% dei pazienti trattati con fingolimod 1,25 mg, rispetto al 2,1% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg e 2,8% trattati con interferone β-1a. La maggior parte di queste infezioni era di lieve entità; 11 casi sono invece risultati gravi ed uno fatale, con lo sviluppo di varicella zoster disseminata primaria. Si è sviluppato anche un caso di herpes simplex encefalite fatale in TRANSFORMS. Non sono stati osservati dei casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva con il fingolimod. Non c’era alcuna relazione tra il livello di linfopenia e rischio di infezione nelle analisi FREEDOMS and TRANSFORMS. Non è stata osservata alcuna relazione netta tra i tassi di qualsiasi infezione dei linfociti per paziente all’anno, infezioni del tratto respiratorio inferiore o infezione indotta da herpes virus.

Neoplasie

Il fingolimod ha un’azione immunomodulante e degli effetti rilevanti anche sulla crescita cellulare, per cui può indurre un aumento del rischio di neoplasie. Negli studi TRANFORMS sono stati osservati tre casi di melanoma nel gruppo trattato con 0,5 mg di fingolimod e nessun caso negli altri gruppi. Tuttavia negli studi FREEDOMS è stato osservato un caso di melanoma in un soggetto trattato con fingolimod 1,25 mg e nel gruppo placebo. Non venne perciò delineata alcuna associazione chiara tra il melanoma o altre neoplasie con la sicurezza del fingolimod.

Bibliografia

1. M. Sidoryk-Wegrzynowicz, M. W. (2011). Role of Astrocytes in Brain Function and Disease. Toxicologic Pathology,39: 115-123.

2. J.T.Porter and K.D. McCarthy (1996). Hippocampal Astrocytes In Situ Respond to Glutamate Released from Synaptic Terminals. The J.of Neuroscience, 16(16): 5073-5081.

3. Fagg, G. E. and A. C. Foster (1983). Amino acid neurotransmitters and their pathways in the mammalian central nervous system. Neuroscience 9(4): 701-719.

4. P.R.Heath and P.J. Shaw (2002). Update on the glutamatergic neurotransmitter system and the role of excitotoxicity in amyotrophic later sclerosis . Muscle & Nerve, 26: 438-458.

5. S.Elkabes, E.M.DiCicco-Bloom,and I.B.Black (1996). Brain Microglia/Macrophage express Neurotrophins that Selectively Regulate Microglial Proliferatio and Fuction. The J. of Neuroscience; 16(18):2508-2521.

6. M.B.Graeber (2010). Changing Face of Microglia. Science; 330: 783-788.

7. D.A.Kirschner, A.L.Ganser. (1982).Myelin labeled with mercuric chloride: asymmetric localization of phosphatidylethanolamine plasmalogen. J.Mol Biol 157:635-658.

8. P.E.Braun.(1984) Molecular organization of myelin. In: Morell P, ed.Myelin. New York: Plenum Press; 97–116

9. van der Knaap MJ, Valk J. (1995). Myelin and white matter. In: van der Knaap MJ, Valk J, eds. Magnetic

Resonance of Myelin, Myelination,and Myelin Disorders. 2nd ed. Berlin: Springer;1–17. 10. J.Lee, J.A. Barry.( 1996). Influence of membrane lipid packing on T2- weighted magnetic resonance images: study of relaxation parameters in model membrane systems. Magn Reson Med; 36:420–426.

11. P.Morell , R.H.Quarles, W.T.Norton.(1994) Myelin formation, structure, and biochemistry. In: Siegel GJ, ed. Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular, and Medical Aspects. 5th ed. New York: Raven Press; 117–143.

12. M.Jacobson (1991) . Developmental Neurobiology. 3rd ed. New York: Plenum Press;776. 13. T.Weimbs, W.Stoffel.(1992), Proteolipid protein (PLP) of CNS myelin: positions of free, disulfide bonded, and fatty acid thioesterlinked cysteine residues: implications for the membrane topology of PLP. Biochemistry 1992;31:12289–12296.

14. P.E.Knapp.( 1996). Proteolipid protein: is it more than just a structural component of myelin? Dev Neurosci; 18:297–308.

15. T.Coetzee, K.Suzuki, B.Popko(1998). New perspectives on the functionof myelin galactolipids. Trends Neurosci; 21:126–130.

16. C.Li, M.B.Tropak , R.Gerlai, et al.(1994) Myelination in the absence of myelin-associated glycoprotein. Nature;369:747–750.

17. R.L.Schnaar, B.E.Collins, L.P.Wright, et al. (1998) Myelin-associated glycoprotein binding to gangliosides: structural specificity and functional implications. Ann N Y Acad Sci;845:92–105.

18. R.H.Quarles.(1985). Myelin-associated glycoprotein in development and disease. Dev Neurosci;6:285–303

19. B.D.Trapp.(1988)Distribution of the myelin-associated glycoprotein and P0 protein during myelin compaction in quaking mouse peripheral nerve. J Cell Biol ;107:675–685

20. G.W.Konat.(1996).Chromatin structure and transcriptional activity of MAG gene. Acta Neurobiol Exp (Warsz);56:281–285

21. A.J.Barkovich. (2000). Concept of Myelin and Myelination in Neuroradiology. AJNR Am J. Neuroradiol; 21: 1099-1109.

22. P.Morell, R.H.Quarles, W.T.Norton.(1994)Myelin formation, structure, and biochemistry. In: Siegel GJ, ed. Basic Neurochemistry: Molecular,Cellular, and Medical Aspects. 5th ed. New York: Raven Press117–143

23. A.J.Barkovich, B.O.Kjos, D.E. Jr Jackson, D.Norman.(1988) Normal maturation of the neonatal and infant brain: MR imaging at 1.5 T. Radiology;166:173–180

24. S.E.Poduslo, Y.Jang.(1984). Myelin development in infant brain. Biochem Res;9:1615–1626 25. W.Kucharczyk, P.Macdonald, G.Stanisz, R.M.Henkelman (1994) Relaxivity and magnetization transfer of white matter lipids at MR imaging: importance of cerebrosides and pH. Radiology 192:521– 529

26. SH Koenig, R.D.III Brown, M.Spiller, N.Lundbom.(1990). Relaxometry of the brain: why white matter appears bright on MRI. Magn Reson Med;14:482–495

27. C.Husted, B.Montez, C.Le, M.A.Moscarello, E.Oldfield.(1993) Carbon-13 ‘‘magic-angle’’ sample- spinning nuclear magnetic resonance studies of human myelin, and model membrane systems.Magn Reson Med;29:168–178

28. A.J.Barkovich.(1991). Brain development: normal and abnormal. In: Atlas SW, ed. Magnetic Resonance Imaging of the Brain and Spine. New York: Raven Press;129–175

29. D.M.Wimberger, T.P.Roberts, A.J.Barkovich, L.M.Prayer, M.E.Moseley, J.Kucharczyk.(1995). Identification of ‘‘premyelination’’ by diffusion-weighted MRI. J Comput Assist Tomogr;19:28–33

30. M.Dubois-Dalcq, V.Feigenbaum, P.Aubourg. (1999). The neurobiology of X-linked adrenoleukodystrophy, a demyelinating peroxisomal disorder. Trends Neurosci;22:4–12

31. J.K.Ho, H.Moser, Y.Kishimoto, J.A.Hamilton.(1995) Interactions of a very long chain fatty acid with model membranes and serum albumin: implications for the pathogenesis of adrenoleukodystrophy. J Clin Invest;96:1455–1463

32. V.Gieselmann, A.Polten, J.Kreysing, von K.Figura.(1994). Molecular genetics of metachromatic leukodystrophy. J Inherit Metab Dis;17:500–509

33. van der Knaap MS, J.Valk.(1995). Magnetic Resonance of Myelin, Myelination, and Myelin Disorders. 2nd ed. Berlin: Springer.

34. K.Woodward, S.Malcolm.(1999). Proteolipid protein gene: Pelizaeus-Merzbacher disease in humans and neurodegeneration in mice. Trends Genet; 15:125–129

35. E.A.Sistermans, I.J.de Wijs, R.F.de Coo, L.M.Smit, F.H.Menko, B.A.van Oost.(1996). A (G-to-A) mutation in the initiation codon of the proteolipid protein gene causing a relatively mild form of Pelizaeus-Merzbacher disease in a Dutch family. Hum Genet; 97:337–339

36. W.H.Raskind, C.A.Williams, L.D.Hudson, T.D.Bird.(1991). Complete deletion of the proteolipid protein gene (PLP) in a family with X-linked Pelizaeus-Merzbacher disease. Am J Hum

Genet;49:1355–1360

37. A.Gow, R.A.Lazzarini.(1996). A cellular mechanism governing the severity of Pelizaeus- Merzbacher disease. Nat Genet;13:422–428

38. A.Gow, C.M.Southwood, R.A.Lazzarini.(1998). Disrupted proteolipid protein trafficking results in oligodendrocyte apoptosis in an animal model of Pelizaeus-Merzbacher disease. J Cell Biol;140:925– 934

39. K.H.Chiappa, S.W.Parker, T.B.Shahani.(1985). Pathoneurophysiology of multiple sclerosis. In: Koetsier JC, ed. Handbook of Clinical Neurology.Amsterdam: Elsevier;31–145

40. A. Alonso, M.A. Hernán (2008). Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic review. Neurology; 71: 129–135.

41. B.D.Trapp, J.Peterson, R.M.Ransohoff, R.Rudick, S.Mörk, L.Bö.(1998) Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N. Engl. J. Med.; 338: 278–285.

42. J.H.Noseworthy, C.Lucchinetti, M.Rodriguez, B.G.Weinshenker.(2000) Multiple sclerosis. N. Engl. J. Med.; 343: 938–952.

43. A.Kutzelnigg, C.F.Lucchinetti, C. Stadelmann, W.Brück, H.Rauschka, M.Bergmann, et al.(2005). Cortical demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis. Brain; 128: 2705–2712. 44.H.F. McFarland and R. Martin. (2007). Multiple sclerosis: a complicated picture of autoimmunity. Nature Immunology 8; 913-919.

45. J.H.Noseworthy, C.Lucchinetti, M.Rodriguez, G.B.Weinshenker.(2000).Multiple sclerosis. N. Engl. J. Med.; 343: 938–952.

46. R.Srivastava, M.Aslam, S.R.Kalluri, L.Schirmer, D.Buck, B.Tackenberg, et al.(2012) Potassium channel KIR4.1 as an immune target in multiple sclerosis. N. Engl. J. Med.; 367: 115–123.

47. D.Brassat.(2010). [Pathophysiology of multiple sclerosis]. Presse Med; 39: 341–348

48. N.A.Patsopoulos, F.Esposito, J.Reischl, S.Lehr, D.Bauer, J.Heubach, et al.(2011). Genome-wide meta-analysis identifies novel multiple sclerosis susceptibility loci. Ann. Neurol.; 70: 897–912. 49. Compston Alastair, A.Coles.(2008) Multiple sclerosis. Lancet; 372: 1502–1517.

50. A.Fromont, C.Binquet, E.ASauleau, I.Fournel, A.Bellisario, J.Adnet, et al.(2010) Geographic variations of multiple sclerosis in France. Brain; 133: 1889–1899.

51. G.Dean, M.Elian.(1997) Age at immigration to England of Asian and Caribbean immigrants and the risk of developing multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr.; 63: 565–568.

52. M.Elian, S.Nightingale, G.Dean.(1990) Multiple sclerosis among United Kingdom-born children of immigrants from the Indian subcontinent, Africa and the West Indies. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr.; 53: 906–911.

53. I.P.Carlyle.(1997). Multiple sclerosis: a geographical hypothesis. Med. Hypotheses; 49: 477–486. 54. R.Alvarez-Lafuente, M. García-Montojo, V.De Las Heras, M.I. Domínguez-Mozo, M.Bartolome, M.S.Benito-Martin, et al. (2008) Herpesviruses and human endogenous retroviral sequences in the cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients. Mult. Scler.; 14: 595–601.

55. G.Mameli, V.Astone, G.Arru, S.Marconi, L.Lovato, C.Serra, et al.(2007) Brains and peripheral blood mononuclear cells of multiple sclerosis (MS) patients hyperexpress MS-associated

retrovirus/HERV-W endogenous retrovirus, but not Human herpesvirus 6. J. Gen. Virol.;88: 264–274. 56. A.M.Fillet, P.Lozeron, H.Agut, O.Lyon-Caen, R.Liblau.(1998). HHV-6 and multiple sclerosis. Nat. Med.; 4: 537; author reply 538.

57. R.A.Marrie.(2004) Environmental risk factors in multiple sclerosis aetiology. Lancet Neurol; 3: 709–718.

58. Fromont Agnes, Binquet Christine, Sauleau EA, Fournel Isabelle, Bellisario A, Adnet J, et al.(2010). Geographic variations of multiple sclerosis in France. Brain; 133: 1889–1899.

59. I.A.F.van der Mei, A.L. Ponsonby, T.Dwyer , L.Blizzard, R.Simmons, B.V.Taylor, et al. (2003)Past exposure to sun, skin phenotype, and risk of multiple sclerosis: case-control study. BMJ 2003; 327: 316.

60. K.M.Myhr, S.I.Mellgren.(2009). Corticosteroids in the treatment of multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand., Suppl.: 73–80.

61. C.Chanvillard, J.M. Millward, M. Lozano, I. Hamann, F. Paul, F. Zipp, J.Dörr , C. Infante-Duarte (2012) Mitoxantrone Induces Natural Killer Cell Maturation in Patients with Secondary Progressive Multiple Sclerosis. DOI: 10.1371/journal.pone.0039625

62. L.Michel, S.Vukusic, J.De Seze, F.Ducray, J.C.Ongagna, F.Lefrère, M. Jacq-Foucher, C. Confavreux, S.Wiertlewski, D.A.Laplaud (2013). Mycophenolate mofetil in multiple sclerosis: a multicentre retrospective study on 344 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry; 85(3):279-83.

63. C.Papeix, C.Lubetzki, O.Lyon-Caen. (2010). [Current treatment for multiple sclerosis]. Presse Med; 39: 381–388.

64. Dev KK, F.Mullershausen, H. Mattes , R.R.Kuhn, G.Bilbe, D.Hoyer, A.Mir. (2008). Brain sphingosine-1-phosphate receptors: implication for FTY720 in the treatment of multiple sclerosis. Pharmacol Ther; [PubMed: 17961662] 117(1):77–93

65. E.M.Frohman, M.K.Racke, C.S.Raine.(2006). Multiple sclerosis--the plaque and its pathogenesis. N Engl J

Med;354(9):942–955. [PubMed: 16510748]

66. F.Odoardi, N.Kawakami, W.E.Klinkert, H.Wekerle, A.Flügel.(2007). Blood-borne soluble protein antigen intensifies T cell activation in autoimmune CNS lesions and exacerbates clinical disease. Proc Natl Acad Sci USA;104:18625–18630. [PubMed: 18000062]

67. B.D.Trapp, J.Peterson, R.M.Ransohoff , R.Rudick, S.Mörk, L.Bö. (1998). Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med;338(5):278–285. [PubMed: 9445407]

68. L.K.Peterson, R.S Fujinami.(2007). Inflammation, demyelination, neurodegeneration and neuroprotection in the pathogenesis of multiple sclerosis. J Neuroimmunol; [PubMed: 17196667]; 184:37–44.

69. A.Compston, A.Coles.(2002) Multiple sclerosis. Lancet; [PubMed: 11955556] 359(9313):1221– 1231

70. E.M.Frohman, M.Filippi,O.Stuve, S.G.Waxman, J.Corboy, J.T.Phillips, C.Lucchinetti, J.Wilken, N.Karandikar, B.Hemmer, N.Monson, J.De Keyser, H.Hartung, L.Steinman, J.R.Oksenberg, B.A.Cree, S.Hauser, M.K.Racke.(2005).Characterizing the mechanisms of progression in multiple sclerosis: evidence and new hypotheses for future directions. Arch Neurol; [PubMed: 16157741] 62(9):1345– 1356.

71. M.Kerschensteiner, F.M.Bareyre, B.S.Buddeberg, D.Merkler, C.Stadelmann,W.Brück, T.Misgeld, M.E.Schwab. (2004). Remodeling of axonal connections contributes to recovery in an animal model of multiple sclerosis. J Exp Med; [PubMed: 15492125] 200(8):1027–1038

72. B.Hemmer, H.P.Hartung.(2007). Toward the development of rational therapies in multiple sclerosis: what

is on the horizon? Ann Neurol; [PubMed: 17969020] 62:314–326

73.D.J.Virley.(2005). Developing therapeutics for the treatment of multiple sclerosis. NeuroRx; [PubMed: 16489371] 2(4):638–649

74. L.Samuel, E.J.Lowenstein. (2006). Recurrent injection site reactions from interferon beta 1-b. J Drugs Dermatol; [PubMed: 16673806] 5(4):366–367

75. A.Langer-Gould, A.A.Moses, T.J.Murray.(2004). Strategies for managing the side effects of treatments for multiple sclerosis. Neurology; [PubMed: 15596735] 63(11):S35–S41

76. D.Cox, J.Stone. (2006) Managing self-injection difficulties in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurosci Nurs; [PubMed: 16817668] 38(3):167–171.

77. World Health Organization. Adherence to long-term therapies: evidence for action. 2003.

http://www.who.int/chp/knowledge/publications/adherence_introduction.pdf

78. B.A.Cohen, P.Rieckmann. (2007). Emerging oral therapies for multiple sclerosis. Int J Clin Pract; [PubMed: 17784852] 61(11):1922–1930

79. K.Adachi, K.Chiba.(2007). FTY720 Story. Its discovery and the following accelerated development of sphingosine 1-phosphate receptor agonists as immunomodulators based on reverse pharmacology. Perspectives in Medicinal Chemistry; [PubMed: 19812733] 1:11–23.

80. L.Kappos, J. Antel, G.Comi, X. Montalban , P.O'Connor , C.H.Polman , T.Haas , A.A.Korn, G.Karlsson , E.W.Radue ;(2006). Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis. NEngl J Med; [PubMed: 16971719] 355(11):1124–1140

81. W.I.McDonald, A.Compston ,G.Edan, D.Goodkin,H.P.Hartung, F.D.Lublin, H.F.McFarland, D.W. Paty,C.H.Polman, S.C.Reingold, M.Sandberg-Wollheim, W.Sibley, A.Thompson, S.van den Noort, B.Y.Weinshenker, J.S.Wolinsky.(2001). Recommended diagnosis criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol;50: 121-7. 82. J.F.Kurtzke.(1983). Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology;33:1444-52.

83. D.H.Miller, F.Barkhof, I.Berry, L.Kappos, G.Scotti, A.J.Thompson.(1991). Magnetic resonance imaging in monitoring the treatment of multiple sclerosis: concerted action guidelines. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54:683-8.

84. H.F.McFarland, F.Barkhof, J.Antel, D.H. Miller.(2002) The role of MRI as a surrogate outcome measure in multiple sclerosis. Mult Scler;8:40-51.

85. Evaluation Center Basel, Mercury Computer Systems GmbH. Interactive segmentation program, developed on the AMIRA platform: MS-MRI. (Accessed August 18, 2006, at

http://www.amiravis.com.)

86. S.M.Smith, Y.Zhang, M.Jenkinson, J.Chen, P.M.Matthews, A.Federico, N.De Stefano.(2002) Accurate, robust, and automated longitudinal and cross-sectional brain change analysis.

Neuroimage;17:479-89.

87. S.Spiegel, S.Milstien.(2003). Sphingosine-1-phosphate: an enigmatic signalling lipid. Nat Rev Mol Cell Biol; [PubMed: 12728273] 4(5):397–407.

88. N.Fukushima, I.Ishii, J.J.Contos, J.A.Weiner, J.Chun.(2001).Lysophospholipid receptors. Annu Rev Pharmacol Toxicol; [PubMed: 11264467] 41:507–534.

89. B.Anliker, J.Chun.(2004) Lysophospholipid G protein-coupled receptors. J Biol Chem; [PubMed: 15023998] 279(20): 20555–20558.

90. J.Chun. (2007) Immunology. The sources of a lipid conundrum. Science; [PubMed: 17431159] 316(5822):208–210.

91. S.Mandala, R.Hajdu, J.Bergstrom, E.Quackenbush, J.Xie, J.Milligan, R.Thornton, G.J.Shei, D.Card, C.Keohane, M.Rosenbach, J.Hale, C.L.Lynch, K.Rupprecht, W.Parsons, H.Rosen.(2002) Alteration of lymphocyte trafficking by sphingosine-1-phosphate receptor agonists. Science;[PubMed: