Trattamenti della sclerosi multipla recidivante remittente

L’efficacia del trattamento in questione viene giudicata in base alla sua capacità di diminuire la frequenza e l’intensità dell’attacco patologico, in un lasso di tempo di 3-6 mesi dall’inizio del trattamento stesso. I primi farmaci vennero messi in commercio negli anni 90; attualmente vi sono due grandi classi di trattamenti di fondo disponibili: gli immunomodulatori e gli immunosoppressori.

3.5.2.1 Tipi di trattamenti attuali e loro modalità d’azione

Le molecole attualmente a disposizione sono:  Immunomodulatori:

- Interferone beta-1a: (Avonex®, Rebif®)

Il principio attivo appartiene al gruppo degli interferoni, sostanze naturali prodotte dall’organismo in risposta alle infezioni virali e ad altri induttori biologici. L’interferone β è sintetizzato da vari tipi di cellule, inclusi i fibroblasti ed i macrofagi. L’interferone β-1a esercita i suoi effetti biologici legandosi a recettori specifici sulla superficie delle cellule del soggetto. Questo legame determina lo sviluppo di una complessa cascata di eventi intercellulari che conduce all’espressione di numerosi prodotti genetici e marcatori indotti dall’interferone. Il meccanismo di azione di Avonex nella cura della sclerosi multipla non è ancora noto, tuttavia sembra che l’interferone β sia in grado di regolare il sistema immunitario e di prevenire quindi le recidive della malattia. Viene somministrato nei trattamenti di pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante.

- Interferone beta-1b: (Betaferon®, Extavia®)

Questo composto possiede proprietà antivirali ed immunomodulanti. I meccanismi esercitati dall’interferone β-1b nella sclerosi multipla non sono chiaramente definiti; risulta noto che la proprietà di questo composto di modificare la risposta biologica è mediata dalla sua interazione con i recettori cellulari localizzati sulla superficie delle cellule dell’organismo. Il legame con questi recettori induce l’espressione di una serie di prodotti genici. Questo farmaco è in grado, infine, anche di potenziare l’attività soppressiva delle cellule mononucleate del sangue periferico. Viene utilizzato per il trattamento di pazienti che hanno manifestato un singolo evento demielinizzante, con un processo infiammatorio attivo abbastanza grave da giustificare il trattamento con corticosteroidi oppure di pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente, caratterizzata da due o più recidive nell’arco degli ultimi due anni oppure nel trattamento di pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva con malattia in fase attiva, evidenziata da recidive.

- Glatiramer acetato: (Copaxone®)

I meccanismi con i quali questo composto agisce nella sclerosi multipla non sono ancora completamente conosciuti. Tuttavia, si ritiene che il prodotto agisca alterando i diversi processi immunitari, ritenuti responsabili della patologia stessa. Questo composto viene utilizzato per ridurre la frequenza delle recidive in pazienti deambulanti affetti da sclerosi multipla recidivante, con fasi di remissione.

 Immunosoppressori: - Natalizumab: (Tysabri®)

Inibitore selettivo della molecola d’adesione e si lega alla subunità 𝛼₄ delle integrine umane, molto espresse sulla superficie dei leucociti, ad eccezione dei neutrofili. In particolare, il Natalizumab si lega all’integrina 𝛼₄𝛽₁, bloccando così l’interazione con il suo recettore complementare, VCAM-1 e, con i ligandi osteopontina e CS-1. Questo farmaco blocca l’interazione dell’integrina 𝛼4𝛽7 con MadCAM-1. L’alterazione di queste interazioni

molecolari impedisce la migrazione dei leucociti mononucleati attraverso l’endotelio fino al tessuto parenchimale infiammato. Un ulteriore meccanismo del Natalizumab consiste nella soppressione delle reazioni infiammatorie in atto nei tessuti alterati, attraverso l’inibizione dell’interazione dei leucociti che esprimono 𝛼4 con i loro ligandi nella

matrice extracellulare e sulle cellule del parenchima. Questo composto sopprime l’attività infiammatoria presente nella struttura malata ed inibisce un’ulteriore migrazione nei tessuti infiammati di cellule del sistema immunitario. Il Natalizumab è un farmaco di uso ospedaliero indicato nel trattamento del mieloma multiplo in progressione. Vi sono delle segnalazioni di grave danno epatico in pazienti trattati con questo farmaco. - Mitoxantrone:

Il Mitoxantrone è un farmaco immunosoppressore approvato negli Stati Uniti per il trattamento di alcune forme di sclerosi multipla avanzata. E’ un farmaco che ha dimostrato di dare benefici a pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva che avevano manifestato attacchi. Questo composto esercita la sua azione alterando la struttura del DNA; da ciò deriva la sua potente azione immunosoppressiva che interessa tutte le cellule immunocompetenti linfociti B, T e macrofagi [61].

- Micofenolato mofetile: (Cellcept®)

Inibitore reversibile dell’inosina monofosfato deidrogenasi e quindi della sintesi de novo delle purine. Il farmaco agisce in modo abbastanza selettivo sui linfociti che dipendono da questa via metabolica per la biosintesi delle purine. Stando ai risultati di uno studio presentato al 5° congresso congiunto degli European and Americas Committees for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS/ACTRIMS), il Micofenolato mofetile in monoterapia è ben tollerato e permette di ottenere un miglioramento significativo nel tasso annuale di recidive come terapia immunosoppressiva di prima linea o seconda linea nei pazienti con sclerosi multipla [62].

- Azatioprina: (Imuran®):

Ha un’azione immunosoppressiva; derivato imidazolico della 6- mercaptopurina (6-MP). Questa attraversa la membrana cellulare e, una volta all’interno, si converte in analoghi tiolici purinici, comprendenti il principale nucleotide attivo, l’acido tioinosinico. La percentuale di conversione varia in ogni soggetto. I nucleotidi, in effetti, non sono in grado di attraversare la membrana cellulare e pertanto non circolano nei fluidi corporei. La 6-MP viene eliminata principalmente come metabolita ossidato inattivo, ossia sotto forma di acido tiourico; il processo di ossidazione è indotto dalla xantina ossidasi. Si ritiene che il farmaco agisca sviluppando un blocco dei gruppi SH attraverso il processo di alchilazione, l’inibizione di molte vie della biosintesi degli acidi nucleici, che previene la proliferazione delle cellule coinvolte nella determinazione e nella amplificazione della risposta immune. Il danno del DNA, per mezzo dell’incorporazione dei tioanaloghi purini è evidente a livello sintomatologico solo dopo diverse settimane o meni di trattamento.

- Ciclofosfamide: (Endoxan®)

La Ciclofosfamide, come tutte le ossazafosforine, induce attivazione metabolica, attività citotossica ed antitumorale come dimostrato su un vasto spettro di tumori sperimentali.

- Fingolimod: (Gilenya®)  Sativex:

Il Sativex contiene gli estratti di Cannabis sativa Tetranabinex e Nabidiolex in concentrazioni rispettivamente di 27mg/ml per il delta-9-tetrahydrocannabinol

(THC), e 25mg/ml per il cannabidiol (CBD). Il Tetranabinex® è l’estratto di una varietà di Cannabis sativa caratterizzata chimicamente e geneticamente, contenente il delta-9-tetraidrocannabinolo come principale composto. Il Nabidiolex è l’estratto di un’altra varietà di Cannabis sativa caratterizzata chimicamente e geneticamente, contenente il cannabidiolo come principale composto (CBD). Il farmaco è assunto mediante spray orale e viene somministrato nella terapia del dolore nei soggetti affetti da artrite reumatoide e sclerosi multipla.

Secondo le ipotesi meccanicistiche descritte nella fisiopatologia della sclerosi multipla, i diversi trattamenti attualmente disponibili interessano diversi livelli della cascata di attivazione e di reclutamento delle cellule immunitarie. Gli interferoni beta permettono di diminuire la secrezione degli interferoni gamma e di TNF (Tumor Necrosis Factor) coinvolti nella risposta infiammatoria, ristabilendo così un certo equilibrio citochinico nel sistema immunitario. Il Glatiramer acetato ha un ruolo di richiamo del sistema immunitario, inducendo una tolleranza immunitaria grazie alla sua omologia strutturale con le proteine basiche della mielina. Il Natalizumab impedisce la penetrazione dei linfociti attraverso la BEE, anormalmente permeabile. Il Fingolimod, in quanto agonista dei recettori della sfingosina-1-fosfato presenti sulla superficie dei linfociti, provoca il sequestro di questi a livello dei gangli linfoidi, impedendone così la migrazione verso il sistema nervoso centrale. Gli altri immunosoppressori inibiscono la sintesi ematopoietica dei linfociti [63].

3.5.2.2 Strategie terapeutiche

Nel caso della sclerosi multipla recidivante remittente, gli interferoni beta o Glatiramer acetato possono essere proposti come terapia di prima linea. Queste due classi terapeutiche sono considerate globalmente equivalenti per tolleranza ed efficacia. In caso di inefficacia, dopo un trattamento ben condotto, della durata di circa un anno, può essere eseguito un trattamento di seconda linea utilizzando il Fingolimod oppure il Natalizumab, per i quali l’efficacia è superiore ma i rischi possono essere potenzialmente gravi. I progressi nella comprensione dei meccanismi implicati nelle diverse tappe della patologia hanno permesso e permettono ancora lo sviluppo di nuovi bersagli e strategie terapeutiche.

Capitolo 4

Fingolimod

Il Fingolimod (FTY720) è il primo composto orale ad aver dimostrato efficacia negli studi clinici più avanzati per il trattamento della sclerosi multipla. In vivo, questo composto viene fosforilato per formare una molecola di fingolimod-fosfato, molto simile alla molecola naturale della sfingosina-1-fosfato (S1P), un mediatore lipidico extracellulare, i cui effetti principali sono mediati da recettori accoppiati alla proteina G. Esistono almeno cinque sottotipi di recettori S1P, noti come S1P1−5, quattro dei

quali in grado di legarsi con il fingolimod-fosfato. Questi recettori sono espressi in una vasta gamma di cellule, coinvolte in molti processi biologici relativi alla sclerosi multipla. S1P₁ ha un ruolo chiave nella regolazione delle attività del sistema immunitario così come nel sistema di regolazione del riversamento nel circolo sanguigno dei linfociti, a partire dai tessuti linfoidi. Il fingolimod-fosfato, interagendo con il recettore S1P₁ad alta affinità di legame, attiva inizialmente i linfociti, ma in un secondo momento induce la downregulation dello stesso recettore, impedendo l’uscita dei linfociti dal tessuto linfoide; questo processo determina una riduzione delle infiltrazioni autoaggressive linfocitarie nel sistema nervoso centrale. I recettori S1P sono espressi anche da diverse cellule del SNC ed è stato osservato che possono influenzare la proliferazione, la morfologia e la migrazione delle cellule. Il fingolimod attraversa la barriera ematoencefalica e può avere, perciò, degli effetti diretti sul SNC; questa caratteristica fa si che questo composto possa essere distinto dalle terapie immunologicamente mirate contro la sclerosi multipla. In questa patologia la disabilità riflette una miriade di sequele e comprende menomazioni fisiche e cognitive, così come la fatica, il dolore, la depressione e disfunzioni vescicali. Non trattata tale patologia, può progredire in modo significativo, interferendo con lo stile di vita, accorciandone anche la durata. È stata osservata nei capitoli precedenti una correlazione tra l’attivazione dei linfociti autoimmuni nella periferia e lo sviluppo dello stato patologico. Queste cellule proliferano e maturano all’interno dei tessuti

linfoidi; raggiungono il circolo sanguigno e possono così attraversare la barriera ematoencefalica entrando nel sistema nervoso centrale, nel quale la loro natura aggressiva provoca infiammazione, demielinizzazione, danno assonale, gliosi ed in ultima analisi, neurodegenerazione [64,65,66,67,68,69]. Il danno tissutale precoce dovuto all’infiammazione, nel corso della malattia, può essere superato, in una certa misura, dai meccanismi endogeni di riparazione del sistema nervoso centrale (tra cui la rimielinizzazione, rigenerazione e ripristino di un’adeguata conduzione nervosa). Tuttavia questi meccanismi forniscono un recupero solo parziale, per cui a causa degli attacchi infiammatori ricorrenti non è possibile bloccare l’evoluzione della patologia. La disabilità nei pazienti affetti da sclerosi multipla è causata da un recupero incompleto da recidive infiammatorie e progressiva neurodegenerazione irreversibile [70]. Di conseguenza, il grado di disabilità nella sclerosi multipla riflette un equilibrio tra danno a livello del sistema nervoso centrale e la misura in cui la patologia si contrappone ai processi di riparazione endogeni [71]. Sono stati elaborati nuovi trattamenti che non agiscono solo a livello del sistema immunitario per ridurre l’infiammazione, ma anche a livello del SNC per promuovere la neuroprotezione e la riparazione [72-73]. La maggior parte delle attuali terapie contro la sclerosi multipla agiscono principalmente a livello della componente infiammatoria immunologica, senza agire direttamente sul sistema nervoso centrale; queste terapie si sono dimostrate però parzialmente efficaci. Tutti i trattamenti attualmente approvati contro la sclerosi multipla sono somministrati attraverso iniezioni sottocutanee oppure intramuscolari, che riducono la compliance del paziente [74,75,76,77,78]. I nuovi trattamenti mirano a superare i limiti correlati alle somministrazioni parenterali, ricorrendo così alla formulazione di preparati che possono essere somministrati per via orale. Diversi agenti orali sono attualmente in fase di sviluppo tra cui Cladribina, Laquinimod, Teriflunomide, BG-12 e Fingolimod (FTY720). Il fingolimod è attualmente in fase di valutazione in uno degli studi di fase 3 mai intrapresi contro la sclerosi multipla [79]; tutto questo è possibile poiché negli studi di fase 2 è stato osservato che i pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante e trattati con fingolimod presentavano una riduzione significativa delle recidive annualizzato e dell’attività infiammatoria, rispetto al placebo [80]