Pazienti
In questi studi sono stati selezionati dei pazienti con età compresa tra i 18 e 60 anni, con diagnosi di sclerosi multipla recidivante [81] e che presentavano almeno una delle seguenti condizioni:
- Due o più episodi di recidive negli ultimi due anni; - Una o più ricadute nell’anno prima dell’iscrizione;
- Una o più lesioni rilevate attraverso la risonanza magnetica.
Ulteriori criteri di ammissibilità, incluso un punteggio da 0 a 6 sulla Expanded Disability Status Scale (EDSS, nel quale i punteggi vanno da 0 a 10, in cui i punteggi più alti indicano un maggior grado di disabilità [82]), consisteva nel fatto che il soggetto fosse in condizioni neurologicamente stabili, senza evidenza di recidive da almeno 30 giorni prima dello screening. I possibili criteri di esclusione consistevano l’utilizzo di corticosteroidi (fino a 30 giorni primi), la terapia immunomodulante (fino a 3 mesi prima) oppure il trattamento immunosoppressivo (fino a 6 mesi prima per Azatioprina; fino a 12 mesi prima per la Ciclofosfamide); a tutti questi fattori si aggiungo anche una condizione cardiaca del paziente che potrebbe aumentare il rischio della diminuzione della frequenza cardiaca ed un conteggio dei linfociti inferiore a 800/mm3.
Disegno dello studio e Randomizzazione
Lo studio si è sviluppato in un periodo di 6 mesi in doppio cieco, con una proroga di altri 6 mesi (mesi 0-6), durante i quali i ricercatori ed i pazienti erano a conoscenza delle assegnazioni dei trattamenti (mesi 7-12). Nello studio di base, in cui i farmaci venivano somministrati in capsule, i pazienti sono stati trattati in modo casuale, in rapporto 1:1:1, con 1,25 mg di fingolimod, 5,0 mg di fingolimod o un placebo, una volta al giorno. In base al decorso della malattia (sclerosi multipla recidivante- remittente è stata stratificata la randomizzazione o secondariamente progressiva), è stata stratificata la randomizzazione, con l’uso di un sistema automatizzato centralizzato, che ha fornito i pacchetti randomizzati dello studio del farmaco. Dopo lo studio di base, i pazienti potevano, così proseguire con lo studio di estensione. I
pazienti, partecipanti hanno ricevuto una serie di farmaci, senza essere a conoscenza della cessione del trattamento; i soggetti che avevano ricevuto il trattamento attivo e quelli che avevano ricevuto il placebo sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 1,25 mg o 5.0 mg di fingolimod. Le visite in studio si sono svolte allo screening al primo e settimo giorno e poi in maniera mensile per 6 mesi. Nello studio di estensione, queste visite sono state effettuate il primo giorno e poi nei mesi 9 e 12. La risonanza magnetica del cervello è stata effettuata all’inizio dello studio, dopo 6 e 12 mesi, con l’utilizzo di standard di impostazioni ed acquisizioni predefinite. Prima della somministrazione di gadolinio sono stati ottenuti una serie di valori, tra cui le immagini T1 e T2, protoni e densità; in particolare sono state monitorate le immagini T1 anche dopo la somministrazione del gadolinio. Ad ogni visita, i segni vitali sono sempre stati misurati e valutati, effettuando delle analisi ematologici e di laboratorio al giorno 1 e nei mesi 1, 3, 6, 9 e 12. All’inizio, nei giorni 1 e 7 è stato effettuato l’elettrocardiogramma ai diversi soggetti, i cui valori veniva confrontati con quelli osservati al mese 3. I test di analisi della funzione polmonare, che includevano il volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1), la capacità vitale forzata (FVC) e la capacità di diffusione dell’ossido di carbonio, sono stati eseguiti in screening nei mesi 6 e 12. Questi test sono stati introdotti mediante una modifica del protocollo quindi sono stati eseguiti solo in un sottogruppo di pazienti. All’inizio sono state effettuate anche delle valutazioni neurologiche, così come ogni 3 mesi successivi con l’uso della EDSS e MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite). Le ricadute sono state confermate dal medico curante sulla base di un esame effettuato da un valutatore EDSS, che non era coinvolto nelle cure del paziente. Le recidive sono state gestite dal medico curante secondo uno schema standard, con una massimo di 1000 mg di metilprednisolone al giorno da somministrare per via endovenosa da 3 a 5 giorni.
Punti e procedure di studio finali
Come suggerito dagli studi di fase 2 della sclerosi multipla recidivante [83-84], il punto di primaria efficacia degli studi era il numero totale di lesioni captanti il gadolinio, per ogni paziente che era già stato sottoposto all’immagine T1 attraverso la risonanza magnetica, ad intervalli di 6 mesi. Le variabili secondarie della risonanza magnetica comprendevano il volume totale delle lesioni captanti il gadolinio per paziente, la proporzione dei pazienti con lesioni captanti il gadolinio, il numero totale di nuove lesioni per paziente sulle immagini T2, variazioni di volume delle lesioni
sulle immagini T2 ed il volume del cervello dall’inizio al mese 6. Gli studi clinici
finali hanno incluso anche il numero di pazienti senza recidiva, il tasso di recidive annualizzato ed il tempo per la prima ricaduta. La ricaduta è stata definita come la presenza di nuovi sintomi o il peggioramento della precedente stabilità oppure miglioramento dei sintomi e dei segni non associati con febbre, con durata superiore a 24 ore ed accompagnata da un aumento di almeno mezzo punto nel punteggio EDSS o un punto nel punteggio di almeno uno dei sistemi funzionali (esclusi il sistema intestinale, mentale e vescicale). Il degrado neurologico è stato classificato dal medico curante come una ricaduta. Nello studio principale, sono state effettuate delle valutazioni esplorative di disabilità confrontando i punteggio del MSFC e quelli dell’EDSS, con i risultati del conteggio al mese 6. Per lo studio di estensione, i valori iniziali e quelli del mese 6 sono stati confrontati con i valori del mese 12. Sono stati valutati anche i risultati ottenuti dalla risonanza magnetica; i volumi delle lesioni, in particolare sono stati misurati con un programma interattivo di analisi digitali [85]. Il volume del cervello era stato misurato, invece, con il programma Structural Image Evaluation Using Normalisation of Atrophy (SIENA) [86]. Neurologici esperti, a conoscenza dei compiti del trattamento, non coinvolti nelle cure quotidiane dei pazienti e privi delle conoscenze delle diverse cartelle cliniche, hanno effettuato delle valutazioni. Gli eventi avversi sono stati valutati e riportati, ad ogni visita, ad opera del medico curante, mentre le valutazioni di laboratorio sono state intraprese in un laboratorio centrale. Ai medici curanti sono stati resi noti i valori di laboratorio che potevano rivelare l’assegnazione del trattamento, a meno che non superavano i limiti di sicurezza pre-specificati. In caso di eventi avversi clinici o anomalie di laboratorio di rilevo, la dose di farmaco in studio è stato ridotto oppure interrotto, in base al tipo di trattamento neurologico. Il rechallenge dopo il miglioramento è stato effettuato a discrezione del neurologo curante.
Risultati degli studi
I pazienti sono stati reclutati dai ricercatori da 32 centri, localizzati in 10 paesi europei ed in Canada da maggio 2003 ad aprile 2004. Durante la fase di studio di estensione, la valutazione dell’ultimo paziente è stata completata nel mese di aprile del 2005. In figura 17 è possibile osservare un numero di pazienti che sono stati assegnati in maniera casuale a tre gruppi di studio e che hanno completato il trattamento. Le caratteristiche iniziali tra i tre gruppi sono simili (fig.17,18)
Figura 17: Numero di pazienti che hanno subito randomizzazione e hanno completato il trattamento (Oral Fingolimod (FTY720) for Relapsing Multiple Sclerosis)
Dei 255 pazienti che hanno completato i 6 mesi di trattamento, il 98% ha deciso in modo volontario di prendere parte allo studio di estensione. I pazienti che nei primi 6 mesi sono stati trattati con placebo sono stati randomizzati a ricevere fingolimod 1,25mg oppure 5,0 mg, per altri 6 mesi. I pazienti che, invece, stavano già assumendo il farmaco hanno continuato ad assumerlo senza alcun cambiamento di dosaggio. Lo studio ha mostrato che fingolimod ha prodotto significativi e rapidi miglioramenti nell’attività di malattia infiammatoria, misurata dal numero delle lesioni captanti il gadolinio. E’ stata osservata una riduzione fino all’80% ( p<0,001 per fingolimod 1,25 mg e p<0.006 per fingolimod 5,0 mg) rispetto al placebo nell’arco di 6 mesi di trattamento. A sei mesi, la percentuale di pazienti senza lesioni captanti il gadolinio è risultata maggiore nei gruppi di pazienti trattati con fingolimod rispetto a placebo (p<0,001 per entrambi i gruppi ). La percentuale di recidive si è ridotta del 55% nel gruppo fingolimod 1,25 mg/die (p=0,009) e del 53% nel gruppo fingolimod 5,0 mg/die (p=0,014) rispetto al placebo. Il tempo alla prima recidiva è risultato significativamente più prolungato in entrambi i gruppi trattati con fingolimod rispetto al placebo (p=0,007 per fingolimod 1,25 mg; p=0,01 per fingolimod 5,0 mg). I pazienti trattati con Fingolimod sia al dosaggio di 1.25mg che di 5,0 mg che hanno presentato una riduzione nella percentuale di recidiva annualizzata superiore al 50%, rispetto al placebo, durante i primi 6 mesi dello studio, hanno mantenuto questa bassa percentuale di recidive durante i successivi 6 mesi dello studio di estensione. Più dell’80% dei pazienti che hanno ricevuto fingolimod per 12 mesi non presentava lesioni mostranti infiammazione attiva alla risonanza magnetica per immagini, senza alcun riferimento al dosaggio assunto. Nei pazienti che sono passati dal placebo a fingolimod dopo 6 mesi, la percentuale di recidiva annualizzata si è ridotta di almeno il 70% durante il periodo di estensione di 6 mesi rispetto al periodo in cui i pazienti hanno assunto il placebo. I più comuni eventi avversi riportati per fingolimod sono stati: nasofaringite, dispnea, diarrea, nausea (fig.19) Nella fase iniziale di trattamento con fingolimod è stata osservata una riduzione dose-dipendente della frequenza cardiaca e del flusso espiratorio. Sono stati osservati anche aumenti clinicamente asintomatici dell’alanina aminotransferasi e aumenti della pressione sanguigna. Sulla base dei positivi risultati dello studio di fase II, Novartis ha deciso di avviare un programma di studi clinici di fase III denominato FREEDOMS ( FTY720 Research Evaluating of Daily Oral Therapy in Multiple Sclerosis ).