La valutazione della resistenza della psoriasi ai trattamenti sistemici può essere difficile a causa dei problemi legati al trattamento stesso e all’aderenza. Le problematiche legate al trattamento comprendono un'adeguata efficacia del farmaco e la formazione di anticorpi anti-farmaco (ADA), che possono portare a inefficacia primaria e secondaria. I problemi di aderenza alle terapie sistemiche sono simili ai problemi di aderenza ai trattamenti topici, incluse la non aderenza primaria e secondaria.
La sopravvivenza del farmaco, ovvero il tempo che intercorre tra l’inizio e la sospensione del trattamento, può servire come misura indiretta della resistenza, tuttavia, questa dipende da problemi sia di trattamento che di aderenza. Se un
paziente non raggiunge una risposta adeguata ad un farmaco sistemico a causa di un dosaggio insufficiente o della formazione di ADA, interromperà la terapia.
Analogamente, se un paziente non assume il farmaco seguendo la prescrizione, non avrà una risposta adeguata e ciò comporterà l’interruzione della terapia. Le
percentuali di interruzione del trattamento annuale variano dal 15 al 25% tra le terapie sistemiche tradizionali e la fototerapia.40
Anche alcuni farmaci biologici hanno una perdita progressiva dell'efficacia del
trattamento che porta all’interruzione della terapia da parte dei pazienti. Le indagini condotte su pazienti trattati con etanercept hanno evidenziato che l’interruzione del farmaco è legata alla perdita di efficacia.41 In particolare, i dati raccolti dallo studio
38 dovuta alla mancanza di efficacia (22,5%), seguita da adalimumab (14,3%), infliximab (14,3%) e infine ustekinumab (3,3%).37
Cause
Come per i farmaci topici, l'inefficacia primaria alla terapia sistemica può essere dovuta alla non aderenza primaria. In uno studio è stato visto che solo il 47% dei pazienti che devono assumere farmaci biologici iniettabili segue la prescrizione entro un mese. Anche con i trattamenti sistemici, i pazienti affetti da psoriasi mostrano una vasta gamma di comportamenti di mancata aderenza. I tassi di aderenza dei pazienti affetti da psoriasi diminuiscono nel tempo, con un'aderenza complessiva del 67% per i farmaci biologici iniettabili.42 L’efficacia dei farmaci
biologici nel trattamento della psoriasi è fortemente correlata all’aderenza alla terapia. L'inefficacia può essere anche dovuta alla non aderenza secondaria, che consiste nello sviluppo di ADA e nel dosaggio insufficiente.
Gli ADA causano una reazione immunitaria contro un composto terapeutico precedentemente efficace. Questi sono stati identificati in pazienti trattati con etanercept, infliximab, adalimumab e ustekinumab e la loro presenza è stata correlata a una diminuzione della concentrazione sierica del farmaco e a una
peggiore risposta clinica. Sono disponibili dati limitati specifici per la psoriasi, ma in altre malattie immuno-infiammatorie si ritiene che l'uso concomitante di prodotti biologici e metotrexato si traduca in una minore formazione di ADA e resistenza.39
Il dosaggio del farmaco si basa su studi clinici condotti su specifiche popolazioni di pazienti. Nella pratica clinica invece i pazienti variano considerevolmente,
soprattutto per le proprietà farmacocinetiche e per questo motivo il dosaggio iniziale approvato potrebbe non essere sufficiente, e potrebbe portare ad un trattamento inadeguato. In uno studio, il 39% dei pazienti affetti da psoriasi ha manifestato la necessità di aumentare la dose dopo 12 mesi dall'inizio del
trattamento. I tassi di escalation della dose risultano più comuni con etanercept, il cui dosaggio è stato aumentato nel 41% dei casi, seguito dal adalimumab (36,6%) e dall’ ustekinumab (35,9%).43
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Strategia
Valutazione dell’aderenza
Cambiare i farmaci sistemici di un paziente può essere difficile a causa della copertura sanitaria, del lavoro di laboratorio diagnostico e dell'informativa sui farmaci. Pertanto, nel valutare la resistenza al trattamento, bisogna valutare
innanzitutto l'aderenza da parte del paziente. Dunque, il medico deve assicurarsi che il paziente possa permettersi il farmaco e deve istruirlo su come deve essere
somministrato. Bisogna prendere in considerazione l'idea di iniziare un biologico di lunga durata come l'ustekinumab, che sembra avere un vantaggio di aderenza, soprattutto se somministrato in ambulatorio. In uno studio è stato visto che
l'aderenza media complessiva per ustekinumab era del 100%, infatti il farmaco che in genere deve essere somministrato ogni 12 settimane, veniva assunto ogni 13 settimane.44
Aumento della dose
L'aumento dei dosaggi del farmaco può essere un'alternativa al passaggio ad un’altra classe di farmaci sistemici. Le varie classi di trattamento sistemico hanno tassi diversi di aumento della dose che devono essere considerati quando si gestisce la psoriasi refrattaria al trattamento di prima linea. È stato visto che nei pazienti con risposta inadeguata al dosaggio standard iniziale di un farmaco biologico
(etanercept, adalimumab e ustekinumab), l'aumento della dose ha portato ad una maggiore efficacia.45 Il 75% dei pazienti trattati con etanercept 50 mg due volte alla
settimana ha raggiunto un indice PASI di 50, valore non raggiunto invece dopo 12 settimane con etanercept 50 mg settimanali.46 Il 17% dei pazienti trattati con
adalimumab 40 mg settimanali ha raggiunto PASI 75 e il 40% ha raggiunto PASI 50, mentre la somministrazione con 40 mg ogni due settimane non ha raggiunto
nemmeno il PASI 50.47Il 68,8% dei pazienti trattati con ustekinumab 90 mg ogni 8
settimane ha raggiunto PASI 75 rispetto al 33,3% della dose standard di 12
settimane.48 Tuttavia, nel caso del farmaco infliximab è stato visto che l'aumento
della dose non ha migliorato le risposte dei pazienti, in quanto l'82% dei pazienti trattati con la dose standard di 5 mg / kg ha raggiunto il PASI 75 rispetto al 73% dei pazienti trattati con dose intensificata di 10 mg / kg di infliximab.49 In linea generale
possiamo quindi concludere evidenziando che l'aumento della dose del farmaco biologico generalmente comporta un risultato migliore in termini di efficacia.
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Terapia combinata
La terapia combinata viene utilizzata quando la monoterapia biologica non fornisce una risposta adeguata, sia a causa dell’inefficacia primaria che secondaria (Figura 8). L'NPF (fondazione nazionale psoriasi) raccomanda il seguente ordine di
combinazione terapica con i farmaci biologici: prima metotrexato (MTX), poi
acitretina (farmaco che riduce la formazione delle scaglie cutanee, l'arrossamento e l'ispessimento delle lesioni
tipiche della malattia) e poi fototerapia (Figura 3). Alcuni studi dimostrano che l’impiego di MTX in terapia combinata ha la massima efficacia quando è somministrato con etanercept (PASI 75).50,51 Gli studi
riguardanti invece, la terapia di combinazione tra biologici e acitretina o ciclosporina sono limitati. Il 44% dei pazienti in trattamento con terapia combinata di etanercept e acitretina ha raggiunto PASI 75, rispetto al 45% dei pazienti trattati con etanercept in
monoterapia e al 30% in monoterapia con acitretina.52 La terapia di combinazione di
farmaci biologici e fototerapia ha invece mostrato solo effetti modesti nel ridurre la superficie corporea totale affetta da psoriasi. Uno studio clinico randomizzato condotto su pazienti in cui la monoterapia con etanercept per 12 settimane era risultata fallimentare, è stata studiata la combinazione di etanercept con la terapia UVB a banda stretta. I risultati indicano che solo il 16% dei pazienti è riuscito a raggiungere PASI 90 a 24 settimane di trattamento. Ma è comunque necessario evidenziare che in tale studio solo il 22% dei pazienti è risultato aderente all'80% dei trattamenti UVB.53,54 Esiste la possibilità di aggiungere acidi grassi omega-3 ai regimi
di trattamento, assunti come integratori o usati per via topica. L'uso di sostanze bioattive naturali come gli acidi grassi omega-3 in modo dose-dipendente può inibire i mediatori pro-infiammatori che sono presenti nella psoriasi.55,56
41
Variazioni terapeutiche
Passare da un farmaco biologico ad un altro all'interno della stessa classe è una strategia spesso utilizzata per ridurre o prevenire l'inefficacia primaria e secondaria (Figura 8). Diversi studi clinici hanno mostrato che se la terapia di prima linea è effettuata con il farmaco ustekinumab la probabilità di passare ad un'altra terapia biologica è molto bassa (6%) mentre se il farmaco di prima linea è infliximab tale probabilità aumenta fino al 44%.57 L’efficacia di ustekinumab è risultata elevata
anche quando tale farmaco è stato impiegato come farmaco biologico di seconda linea. Tra i farmaci biologici impiegati in seconda linea, Infliximab risulta il farmaco meno efficace.37
Sebbene il passaggio da un farmaco biologico all’altro è comunemente usato per il superamento della resistenza al trattamento, i dati sono in conflitto sulla migliore efficacia del nuovo farmaco. Negli studi condotti da PSOLAR, la sopravvivenza del farmaco diminuisce tra i pazienti riceventi la terapia biologica di seconda o terza linea rispetto ai farmaci biologici di prima linea. Dunque, la risposta al trattamento è significativamente più bassa nei pazienti con esperienza biologica rispetto ai pazienti senza esperienza. Uno studio, condotto su pazienti che sono passati da farmaci inibitori del TNF-α a Ustekinumab, ha dimostrato che il 60% ha raggiunto un indice PASI 75 rispetto al 72% dei pazienti mai trattati in precedenza con farmaci
biologici.58 Di contro in un altro studio, circa il 39% dei pazienti affetti da psoriasi ha
riportato condizioni migliori dopo il passaggio a secukinumab e ixekizumab da precedenti farmaci biologici.59