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IPARTIMENTO DIF
ARMACIACorso di Laurea Magistrale in Farmacia
TESI DI LAUREA
TRATTAMENTI TERAPEUTICI PER LA PSORIASI:
FARMACI BIOLOGICI E SMALL MOLECULES
Relatore
:
Simona Rapposelli
Candidata:
Enza Genoese
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Indice
Introduzione... 3 Capitolo 1 ... 4 Epidemiologia... 4 Genetica ... 4 Fattori scatenanti ... 5 Classificazione ... 7 Immunopatogenesi ... 9 Comorbilità ... 12 Capitolo 2 ... 15 Sistemi terapeutici ... 15 Farmaci Topici ... 15 Corticosteroidi topici ... 16Analoghi della vitamina D ... 17
Retinoidi ... 18
Fototerapia ... 18
Farmaci sistemici orali ... 19
Apremilast ... 19 Metotrexato ... 20 Ciclosporina ... 21 Acitretina... 22 Capitolo 3 ... 23 Terapia biologica ... 23 Farmaci Biologici ... 24 Inibitori TNF alfa ... 24 Inibitori IL-12/23 ... 26 Inibitori IL-17 ... 27 Inibitori IL-23 ... 28 Aspetti futuri ... 29 Small molecules ... 30
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Resistenza farmacologica ... 34
Resistenza nella terapia topica ... 34
Resistenza nella terapia sistemica ... 37
Aspetto economico ... 41
Conclusioni ... 45
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Introduzione
La psoriasi è una patologia che colpisce il 2/3% della popolazione mondiale ed è dovuta ad un alterato funzionamento del sistema immunitario.
Questo porta alla liberazione di una serie di citochine infiammatorie che a loro volta determinano lo stato infiammatorio generalizzato tipico della malattia.
Le principali citochine responsabili dello stato patologico sono l’IL-12, IL-23, IL-17, e il TNF alfa.
La terapia farmacologica per il trattamento della malattia comprende:
• farmaci topici tra cui corticosteroidi, analoghi della vitamina D e retinoidi; • fototerapia con raggi UVB e PUVA;
• farmaci sistemici classici tra cui Apremilast, Metotrexato, Ciclosporina e Acitretina;
• farmaci sistemi biologici tra cui vi sono: inibitori del TNF-alfa, inibitori di IL-12/23, inibitori di IL-17 e infine inibitori di IL-23.
I farmaci che assicurano una maggiore efficacia sono i biologici, ma considerato il loro elevato costo di produzione e di vendita, la ricerca sta valutando nuove molecole come le small molecules, tra cui vi sono gli inibitori JAK, gli agonisti dei recettori A3 dell’adenosina e infine gli agonisti della sfingosina 1 fosfato, i quali hanno un minor costo e una valida efficacia.
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Capitolo 1
Epidemiologia
La psoriasi è una malattia che colpisce circa il 2% -3% della popolazione mondiale ma nonostante ciò, la prevalenza differisce significativamente tra le diverse etnie e posizioni geografiche. In generale, studi sulla popolazione dei Paesi Occidentali indicano tassi oscillanti tra 1,4% e il 4,82%, con valori superiori nei Paesi dell'Europa del Nord rispetto a quella del Sud; mentre in Asia orientale ci sono i tassi più bassi di insorgenza della malattia. Dal punto di vista del genere, la psoriasi è una patologia che colpisce sia uomini che donne, tuttavia nelle donne la condizione tende ad insorgere in età precoce. Essa può presentarsi a qualsiasi età e può essere classificata, in base all'età di esordio, in due tipologie:
-psoriasi di tipo 1 -psoriasi di tipo 2
La forma maggiormente diffusa è quella di tipo 1 (ad esordio precoce) che si verifica prima dei 40 anni con un picco di insorgenza tra i 16 e i 22 anni. Mentre la
psoriasi di tipo 2 (ad insorgenza tardiva) si verifica dopo i 40 anni e presenta un picco osservato a 57-60 anni.
Istologicamente, queste due classificazioni non hanno caratteristiche distinguibili, ma a livello genetico ci sono differenze significative.
Genetica
La psoriasi è una malattia complessa con un'eziologia multifattoriale. A livello genetico diversi studi hanno identificato loci genetici implicati nella patologia. In particolare, studi di linkage genetico hanno identificato 10 loci come potenziali regioni di suscettibilità alla psoriasi, tra questi vi è il PSORS1 che è una regione contenente 11 geni tra cui l'antigene leucocitario umano HLA-C, e si ritiene che questo loco rappresenti il 35% -50% della natura ereditaria della psoriasi. Inoltre, studi di sequenziamento del DNA hanno identificato l'allele HLA-Cw6 come l'ultimo allele di rischio di suscettibilità localizzato nella regione PSORS1 che è presente nel 55-80% dei pazienti affetti dalla malattia. In particolare, è stato visto che nella psoriasi ad esordio precoce (tipo 1), si trova espresso HLA-Cw6 e l'allele di rischio; invece nei pazienti con psoriasi ad insorgenza tardiva (tipo 2) si trova espresso
5 soltanto l'allele di rischio. 1 Da un punto di vista ereditario, una storia familiare
positiva è presente nella maggioranza dei pazienti con diagnosi di malattia. Uno studio ha indicato che quando entrambi i genitori sono affetti da psoriasi, il rischio di procreare un bambino affetto da psoriasi è pari al 41%. Tale valore scende
significativamente (14%) quando solo un genitore risulta affetto dalla patologia.2
In conclusione si può dunque affermare che la psoriasi di tipo 1 presenta un esordio precoce, una storia familiare positiva e l'espressione dell'allele HLA-Cw6, mentre la psoriasi di tipo 2 comprende pazienti con psoriasi ad insorgenza tardiva, una storia familiare negativa e la mancata espressione di HLA-Cw6.
Fattori scatenanti
Il passaggio tra la forma latente, genotipica, e la forma clinicamente evidente, fenotipica, della psoriasi si realizza per l'intervento di una serie di fattori scatenanti endogeni ed esogeni ben noti sul piano clinico ma il cui meccanismo d'azione spesso non è ben conosciuto. Tra i principali fattori scatenanti vi sono:
I traumi: la distribuzione caratteristica delle lesioni sulle superfici estensorie di
gomiti, ginocchia e regioni sacrali, è spiegata dal fenomeno di Koebner ovvero dalla comparsa di lesioni nelle zone dei traumi dovute ad un continuo attrito subito dalla pelle con conseguente danno epidermico. Questa rottura dell'epidermide induce una risposta infiammatoria, che a sua volta porta allo sviluppo di lesioni psoriasiche.
Obesità: il tessuto adiposo bianco non è solo un deposito di energia inerte. È infatti
ormai noto che questo tessuto rappresenta un organo endocrino essenziale capace di secernere una vasta gamma di mediatori solubili coinvolti nell'immunità,
nell'infiammazione e nella regolazione metabolica e dell'appetito. 3I mediatori
solubili rilasciati dal tessuto adiposo bianco possiedono azioni proinfiammatorie e contribuiscono allo stato infiammatorio di basso grado negli individui obesi. Questo stato pro-infiammatorio generato dall'obesità può essere un fattore chiave
nell'associazione tra adiposità e numerose malattie infiammatorie / autoimmuni che includono l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la sclerosi multipla, il diabete mellito e anche la psoriasi. 4
Infezioni: nella psoriasi, è stato dimostrato che varie infezioni hanno un effetto
induttore o esacerbante della malattia. In particolare, le infezioni da streptococco hanno dimostrato una forte relazione con l'improvviso sviluppo della patologia. Il meccanismo d'azione sembra sia legato all’attivazione delle cellule T batteriche che promuovono un incremento dell'espressione dell'antigene dei linfociti cutanei. Tale
6 effetto promuove processi infiammatori a carico della pelle con conseguenti lesioni psoriasiche in individui geneticamente predisposti. Altre infezioni che possono causare l'attivazione della psoriasi sono lo Staphylococcus aureus, la Malassezia, la Candida e virus, come il Papilloma virus umano e il virus dell'immunodeficienza umana.
Farmaci: i farmaci che possono indurre la psoriasi in pazienti con suscettibilità alla
malattia o che possono aggravare il quadro clinico sono: i beta-bloccanti, il litio, i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e gli agenti antimalarici.
Alcol e fumo: il consumo di alcol e il fumo sono due fattori che svolgono un ruolo
nello sviluppo e nel peggioramento della psoriasi. Uno studio eseguito in Italia ha rilevato che le probabilità di avere la psoriasi sono più alte nei pazienti fumatori ed ex fumatori. 5 Inoltre, l'esame su questi ultimi ha rivelato una diminuzione del rischio
con l’aumentare del periodo di astinenza.
Anche l’eccessivo consumo di alcol è stato associato all'insorgenza della psoriasi e alla gravità della malattia, infatti i pazienti che bevono più pesantemente hanno maggiori probabilità di avere una malattia più grave ed estesa, oltre a livelli più elevati di infiammazione sistemica.
Sistema endocrino: gli ormoni coinvolti nell’insorgenza della patologia sono gli
androgeni, la prolattina e gli ormoni tiroidei; questi subiscono dei cambiamenti in prossimità dell’età puberale e della menopausa, periodi in cui si hanno i picchi di manifestazione della psoriasi. Anche in gravidanza si hanno squilibri ormonali che possono portare all’insorgenza della malattia, ad un miglioramento o ad un
peggioramento di essa. Nella maggior parte dei casi, durante la gestazione si ha un miglioramento e nella fase postparto si presenta un’esacerbazione.
Stress: gli eventi stressanti possono condizionare la storia della malattia, infatti in
oltre il 70% dei casi le recidive o le esacerbazioni sono dovute allo stress.
Nonostante tutto si ritiene che non esistono particolari devianze psicologiche o psichiatriche nei soggetti malati.
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Classificazione
La psoriasi presenta diverse forme cliniche che differiscono per aspetto, estensione, distribuzione ed evoluzione delle lesioni. 6
Fig. 1. Placche con una spessa squama argentea caratteristica della psoriasi volgare
Psoriasi volgare
La psoriasi volgare, più comunemente chiamata psoriasi a placche, è caratterizzata da papule eritematose che si uniscono in placche rotondeggianti o ovalari con bordi ben definiti (figura 1). Queste placche presentano una squama bianca argentea, caratteristica della malattia, la cui rimozione può causare un sanguinamento noto come segno di Auspitz. Questa è una conseguenza dell'aumento della
vascolarizzazione all'interno del derma papillare. Le lesioni tendono a trovarsi su superfici estensorie e su gomiti e ginocchia (figura 2).
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Psoriasi guttata
La psoriasi guttata è caratterizzata dall'insorgenza acuta, spesso generalizzata, di numerose lesioni di piccole dimensioni che appaiono come goccioline e che si sviluppano sul tronco e sulle estremità (figura 3). Essa è stata fortemente associata alle infezioni delle vie respiratorie superiori, in particolare a quelle dello
streptococco, rendendo questo fenotipo comune nei bambini e negli adolescenti, nei quali queste infezioni sono più prevalenti. Inoltre, questa forma tende ad essere auto-limitata, ma in alcuni pazienti si può sviluppare la psoriasi a placche cronica.
Fig.3. Piccole lesioni sul tronco
Psoriasi pustolosa
La psoriasi pustolosa è caratterizzata da numerose pustole sovrastanti una base eritematosa, tali pustole sono amicrobiche e quindi non sono il risultato di una fonte infettiva. Essa può apparire in una distribuzione localizzata o essere generalizzata; ad esempio la psoriasi pustolosa palmoplantare è una forma di malattia localizzata. Sfortunatamente, la condizione è notoriamente difficile da trattare a causa di un impatto significativo sulla qualità della vita dei pazienti per via della localizzazione.
Psoriasi eritrodermica
Questa condizione morbosa, in genere, si osserva per errori terapeutici, più frequentemente per la sospensione improvvisa della terapia steroidea sistemica; raramente rappresenta l’esordio della malattia. La cute è intensamente eritematosa, finemente desquamata ed è presente una linfoadenite superficiale generalizzata, e spesso si riscontrano febbre, astenia e malessere generale.
Psoriasi invertita
Questa forma è detta invertita rispetto alla forma volgare perché le lesioni si
9 interglutea e inguinale. Le placche tendono ad essere eritematose, lisce, lucenti, spesso macerate e prive di squame a causa dell'umidità presente in queste zone.
Psoriasi ungueale
La psoriasi ungueale può presentarsi come caso isolato, ma più comunemente è una caratteristica dei pazienti che hanno altre forme di psoriasi, in particolare è molto
frequente nella psoriasi artropatica. Le mani sono colpite più dei piedi e le alterazioni più frequenti sono le
depressioni cupoliformi sulla superficie della lamina ungueale, e le chiazze a macchia d’olio che si presentano come aree a contorni irregolari di colore giallo visibili attraverso la lamina ungueale. Il letto ungueale è quindi caratterizzato da onicolisi, macchie, ipercheratosi ed emorragie da scheggia (figura 4).
Fig.4. Macchie d’olio sul letto ungueale
Immunopatogenesi
Gli studi degli ultimi anni hanno sostenuto come causa primaria della psoriasi un alterato funzionamento del sistema immunitario. In particolare, la psoriasi è una malattia mediata da cellule T con un'elaborata interazione tra le cellule del sistema immunitario innato e quello acquisito. La patogenesi inizia con l'attivazione del sistema immunitario innato, in particolare con l'attivazione delle cellule dendritiche. All'interno delle placche psoriasiche, è stato visto che le cellule dendritiche
dermiche mieloidi compaiono in grandi quantità implicandole quindi nel processo patologico. Dopo l'attivazione del sistema immunitario innato, l'immunità acquisita viene coinvolta e le cellule dendritiche attivate determinano la produzione di
numerose citochine, tra cui IL-12 e IL-23.
• IL-12 è una glicoproteina pro-infiammatoria eterodimerica che interagisce con un recettore situato sulle cellule T stimolando la loro differenziazione a cellule T helper di classe 1 (Th1). Queste cellule Th1 sono responsabili del rilascio di numerose citochine infiammatorie comprendenti interferone-γ (IFN-γ), IL-2 e
10 TNF. Inoltre, esse sono responsabili della sintesi di chemochine che
perpetuano la risposta infiammatoria reclutando altre cellule (figura 5).
Fig. 5. Differenziazione delle cellule T
• IL-23 è un’altra glicoproteina pro-infiammatoria eterodimerica che si lega al recettore IL-23R e promuove la differenziazione delle cellule T a cellule T helper della classe Th17, queste cellule sono al centro dell'immuno-patogenesi della psoriasi, in quanto producono diverse citochine infiammatorie tra cui IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-26, IL-6, IL-21, TNF-α e
interferone-γ (figura 5); di queste le principali coinvolte nella patologia sono il TNF-α e IL-17A.
11 ➢ TNF-α (fattore di necrosi tumorale) è una citochina pro-infiammatoria
secreta principalmente da macrofagi e cellule T attivate. Nella sua forma attiva esiste come trimero prima del legame con il recettore. Esso può legarsi a due tipi di recettori: TNF recettore 1 (TNFR1), che si trova nella maggior parte dei tessuti, e TNF recettore 2 (TNFR2) che è espresso principalmente nelle cellule immunitarie. L'attivazione di TNFR1 è al centro del processo infiammatorio, in quanto la formazione del complesso TNF-α / TNFR1 determina il rilascio del fattore nucleare NF-KB, il quale trasloca nel nucleo e regola l'espressione genica delle citochine infiammatorie. Il TNF-α è stato definito il regolatore principale per quanto riguarda il suo ruolo nella cascata di produzione di
citochine, perché non solo esso attiva l'infiammazione, ma la perpetua anche stimolando il rilascio di interferone-β che a sua volta produce un effetto sinergico esprimendo geni aggiuntivi che codificano per
l'infiammazione. TNF-α ha una serie di altri ruoli, che influenzano l'aterosclerosi e l'osteolisi. Queste patologie sono particolarmente importanti per la popolazione affetta da psoriasi che registra un aumento della mortalità cardiovascolare e di malattie ossee come nell'artrite psoriasica.
➢ L’interleuchina 17A è una glicoproteina omodimerica pro-infiammatoria che legandosi al proprio recettore stimola l’attività dell’adattore
proteico ACT1; questo è in grado di interagire con il fattore 6 associato al recettore del fattore di necrosi tumorale (TRAF6) che
successivamente attiva il NF-Kb, che porta all’attivazione dello stesso processo infiammatorio visto precedentemente (figura 6). Per questo motivo IL-17, insieme al IL-23, è attualmente l’obiettivo principale per la ricerca e la terapia della malattia.
Infine, alcune citochine infiammatorie prodotte dalle cellule Th17, come IL-6, agiscono nuovamente sulle cellule dendritiche causando un ciclo a feedback positivo.
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Comorbilità
La psoriasi spesso è accompagnata da altre patologie, infatti le comorbilità che si possono presentare sono diverse ed importanti. Qui di seguito vi sono le principali tipologie.
Artrite psoriasica
L'artrite psoriasica (PsA) è una spondiloartropatia sieronegativa che si verifica in pazienti con psoriasi e molto raramente in pazienti senza la patologia. PsA può verificarsi in pazienti giovani e anziani, e l’età di insorgenza più frequente è compresa tra i 30 i 50 anni. Clinicamente i pazienti possono presentare disturbi assiali, infiammazione delle articolazioni periferiche e dattilite, nota anche come "dita a salsicciotto". Come la psoriasi, la PsA prevede la presenza di geni di
suscettibilità che mettono a rischio un individuo. Tra questi geni vi è lo stesso allele che pone gli individui a rischio di psoriasi, cioè HLA-Cw6; nei pazienti che presentano questo allele le malattie muscoloscheletriche tendono a comparire molto più tardi dopo le iniziali manifestazioni cutanee di psoriasi. Altri alleli responsabili della patologia sono HLA-B27 e HLA-B39 e negli individui che presentano questi alleli di rischio, l'insorgenza di PsA è più probabile che si verifichi in concomitanza con le manifestazioni cutanee. L’artrite è dovuta alla presenza di elevati livelli di citochine quali, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, nella matrice sinoviale dell’articolazione colpita, queste determinano uno stato infiammatorio che a lungo andare porta alla
distruzione articolare. Dunque, una diagnosi precoce di PsA è fondamentale per prevenire danni articolari permanenti e migliorare la qualità di vita dei pazienti.
Sindrome metabolica
La sindrome metabolica è un insieme di anomalie associate allo sviluppo di malattie cardiovascolari e di diabete mellito di tipo 2. La diagnosi clinica della patologia ha permesso di identificare alcuni criteri specifici quali: circonferenza della vita sopra i valori normali, elevati livelli di trigliceridi e di glucosio a digiuno, e infine elevata pressione sanguigna. Uno studio condotto su circa 1,5 milioni di pazienti provenienti da 20 paesi diversi, ha evidenziato una forte correlazione tra insorgenza della
patologia psoriatica e la sindrome metabolica.7 L’associazione tra questa patologia e
la psoriasi è dovuta al grosso quantitativo di citochine, rilasciate dalle cellule Th1 e Th17, che influenzano numerosi processi fisiopatologici. Per esempio, è stato dimostrato che il TNF induce difetti nella secrezione dell'insulina, riduce la
produzione di adiponectina (importante per la regolazione del glucosio e degli acidi grassi), stimola l'espressione delle molecole di adesione sulle cellule endoteliali e
13 riveste un ruolo importante nell'ipertensione. Infine, esiste una componente
genetica condivisa che può spiegare l’associazione tra la psoriasi e la sindrome metabolica. PSOR2, PSOR3 e PSOR4 sono noti loci di suscettibilità per lo sviluppo della psoriasi e sono associati anche alla suscettibilità allo sviluppo della sindrome metabolica, del diabete di tipo 2 e delle malattie cardiovascolari.8
Malattie cardiovascolari
Come già accennato, i pazienti psoriasici presentano un aumentato rischio di sviluppare malattie cardiovascolari. Il legame tra queste due patologie è dovuto sempre al ruolo delle cellule Th1 e Th17; è stato visto che le cellule Th1, attivate da IL-12, rilasciando il TNF-α, portano alla disfunzione endoteliale e al ritorno delle cellule T nei siti di aterosclerosi. Simultaneamente, IL-17 rilasciata dalle cellule Th17, può interagire con i recettori sulla muscolatura liscia vascolare e le cellule endoteliali creando un circuito di feedback pro-infiammatorio secondario a una varietà di
citochine, chemochine e molecole di adesione. Questi due processi insieme determinano l'instabilità della placca aterosclerotica.
Obesità e diabete mellito di tipo 2
Molte di queste comorbilità si sovrappongono; l'obesità, il diabete di tipo 2 e le malattie cardiovascolari sono strettamente correlate e ognuna di esse rappresenta una componente della sindrome metabolica. Quindi, è logico che un paziente con una di queste comorbidità abbia probabilmente le altre. L'obesità può insorgere come conseguenza della psoriasi e al tempo stesso, essa può rappresentare un fattore scatenante la malattia. Alcuni studi hanno dimostrato la correlazione tra le due patologie, in particolare in uno studio italiano è stato rilevato che il rischio di psoriasi era direttamente correlato all’elevato indice di massa corporea, mentre un secondo studio ha dimostrato che i pazienti affetti da psoriasi erano più propensi all’obesità rispetto ai controlli non psoriasici.9 Si può quindi evidenziare che le
comorbilità hanno implicazioni importanti sul trattamento terapeutico; ad esempio alcuni studi hanno rilevato che l'efficacia di diverse terapie è influenzata
negativamente da un aumento dell’indice di massa corporea.
Malattie infiammatorie intestinali
Come nella psoriasi, un sistema immunitario disfunzionale è il fondamento su cui si basano la malattia di Crohn e la colite ulcerosa. Diversi studi hanno dimostrato la concomitanza di queste patologie nei pazienti affetti da psoriasi. Queste malattie hanno una forte componente genetica, infatti gli studi hanno dimostrato che la
14 malattia di Crohn e la psoriasi condividono 7 diversi loci di suscettibilità. 10Oltre a
questa sovrapposizione genetica, le citochine che guidano tali malattie sono anche abbastanza simili a quelle che caratterizzano la psoriasi. In particolare, IL-23, IL-12, IL-17 e TNF-α sono i principali mediatori condivisi. Non ci sono linee guida o
raccomandazioni per proteggere i pazienti con psoriasi dalle malattie infiammatorie intestinali, in quanto tale terapia potrebbe essere costosa e inefficiente.
Neoplasie
Dato che la psoriasi è una malattia associata a un sistema immunitario alterato, è stato valutato anche il rischio di sviluppo di neoplasie nei pazienti. In particolare, i tumori come il linfoma sono stati considerati gli stati patologici più preoccupanti. Il più grande studio disponibile basato su oltre 900.000 pazienti di cui 153.197 con diagnosi di psoriasi, ha mostrato che i pazienti con psoriasi presentavano un rischio più elevato di avere il linfoma.11 L'associazione più forte è stata riscontrata nel
linfoma di Hodgkin e nel linfoma cutaneo delle cellule T. Un altro tumore riscontrato con maggiore frequenza nei pazienti affetti da psoriasi è il carcinoma a cellule
squamose (SCC) della pelle. Studiare i tassi di neoplasie è difficile, e numerosi fattori devono essere controllati per ottenere un quadro accurato. Ad esempio, il fumo, il consumo di alcol e il trattamento con terapie potenzialmente cancerogene, come la fototerapia, rendono questa associazione difficile da accertare.
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Capitolo 2
Sistemi terapeutici
La scelta dell’appropriato sistema terapeutico per il trattamento della psoriasi e della terapia farmacologica dipende principalmente dalla gravità della malattia. I trattamenti disponibili sono: farmaci topici, fototerapia, farmaci sistemici non biologici, prodotti biologici e small molecules. In generale, per la malattia da lieve a moderata dovrebbero essere utilizzati trattamenti topici, mentre in soggetti affetti da forme moderate o gravi di psoriasi generalmente si impiegano farmaci sistemici o la fototerapia. Infine, nella scelta della terapia adatta è necessario considerare
anche le comorbilità e la sicurezza del farmaco.
Farmaci Topici
I farmaci topici sono usati da soli nei casi di lieve e moderata entità e spesso in associazione a farmaci sistemici limitatamente a soggetti affetti da una forma più grave della patologia. I vantaggi della terapia topica rispetto agli altri trattamenti sono: gli effetti collaterali ridotti, costi inferiori e somministrazione semplice e non invasiva. Di contro gli svantaggi comprendono: richiesta di molto tempo per
l’applicazione, sensazioni spiacevoli quali unto e odore sgradevole, fattori che possono portare ad una scarsa aderenza da parte del paziente.
Tra i farmaci ad uso topico più utilizzati si ritrovano: corticosteroidi, analoghi della vitamina D (calcipotriolo,tacalcitolo, calcitriolo), retinoidi (tazarotene), inibitori della calcineurina (tacrolimus), antralina e catrame.
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Corticosteroidi topici
I corticosteroidi sono di gran lunga i più comuni farmaci topici usati.La loro azione si esprime con vasocostrizione superficiale a livello dermico e diminuzione della
permeabilità capillare, migrazione a livello tissutale dei leucociti, diminuzione della fagocitosi, sintesi e rilascio di varie citochine con effetto antinfiammatorio,
antiproliferativo e immunosoppressivo. L’attività antinfiammatoria si esplica su vari tipi di reazioni
immunologiche, con inibizione della degranulazione dei
mastociti, indotta dalle IgE, ed inibizione della produzione di IL1 da parte delle
cellule epidermiche. Questi farmaci quindi diminuiscono eritemi, desquamazione e
prurito. Essi sono disponibili in svariate formulazioni con potenza differente, e ciò consente di selezionare il trattamento farmacologico più adeguato all’entità delle lesioni. Questi variano da corticosteroidi poco potenti e da banco come
l'idrocortisone all’1%, a corticosteroidi estremamente potenti, come il Clobetasol propionato, l'Halobetasol propionato, il Betametasone dipropionato e il Diflorasone diacetato. Questi farmaci sono disponibili in numerose forme farmaceutiche, tra cui polveri, spray, lozioni, soluzioni, creme emollienti, unguenti e gel, che vengono utilizzati su diversi siti del corpo. Ad esempio, il cuoio capelluto e altre aree portanti i peli sono più facilmente trattati con schiume, soluzioni e gel. Gli effetti collaterali dei corticosteroidi topici, soprattutto quelli a potenza più elevata, comprendono atrofia cutanea e una serie di altri effetti cutanei locali come la formazione di
un'eruzione acneiforme nota come dermatite periorale sul viso. Un altro importante effetto collaterale è la soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) che può verificarsi con l'uso prolungato di quantità eccessive di corticosteroidi topici, in particolare se sono aree occluse o se il farmaco viene usato continuamente su
Clobetasol propionato Diflorasone diacetato Halobetasol propionato
17 ampie aree del corpo. Una delle caratteristiche più problematiche dell’uso dei
corticosteroidi topici consiste nel fatto che i pazienti sviluppano la tachifilassi, un fenomeno per cui i farmaci che inizialmente sono altamente efficaci, a seguito dell’uso prolungato perdono efficacia. Per evitare tale effetto e anche gli altri effetti collaterali dei corticosteroidi topici, sono stati sviluppati regimi terapeutici
controllati in cui i corticosteroidi potenti vengono applicati due volte al giorno per due settimane, dopodiché vengono applicati solo nei fine settimana. Si dovrebbe evitare l’uso di forti corticosteroidi topici sul viso e sui siti intertriginosi, aree in cui solitamente si manifestano più facilmente gli effetti collaterali degli steroidi; inoltre dovrebbero essere evitati o usati con cautela nei bambini.
Analoghi della vitamina D
Il secondo gruppo di farmaci più comunemente usato è costituito dagli analoghi della vitamina D. Questi farmaci hanno un’azione ipoproliferativa sulle cellule epidermiche e sono in grado di normalizzare i cheratinociti. Tra questi il
Calcipotriolo, disponibile in unguenti, crema e soluzioni, viene applicato due volte al giorno e spesso viene utilizzato in combinazione con corticosteroidi topici per
aumentare l’efficacia e diminuire gli effetti avversi. Esso in particolare agisce sulle lesioni riducendone lo spessore e la desquamazione. Il suo più comune effetto collaterale è l'irritazione, principalmente sul viso e sui siti intertriginosi; inoltre l’assorbimento di grandi quantità di Calcipotriolo può provocare ipercalcemia. Di conseguenza, la dose settimanale consigliata è di 120 g massimo. Altri analoghi della vitamina D come il Tacalcitolo e il Calcitriolo vengono utilizzati per la psoriasi, in particolare il calcitriolo può essere meno irritante sul viso e nei siti intertriginosi rispetto al Calcipotriolo. Alcuni analoghi della vitamina D sono instabili e di
conseguenza, devono essere combinati solo con altri farmaci che hanno dimostrato di non influenzare la loro stabilità. Ad esempio, la fototerapia può inattivare gli analoghi della vitamina D e, al contrario, questi possono bloccare l’attività
terapeutica della luce ultravioletta; quindi questi agenti topici dovrebbero essere applicati dopo la fototerapia, e non prima.
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Retinoidi
L'applicazione topica di retinoidi di prima generazione come l'acido trans retinoico (tretinoina) e il 13-cis acido retinoico (isotretinoina) ha mostrato un'efficacia
limitata nella psoriasi. Il primo tra i retinoidi acetilenici di nuova generazione sviluppati per il trattamento topico della psoriasi è il Tazarotene. Questo farmaco
agisce diminuendo l'infiammazione e normalizzando la
proliferazione e la differenziazione dei cheratinociti. In particolare, esso si usa per ridurre l’ispessimento delle placche nei casi di psoriasi da lieve a moderata,
generalmente in combinazione con una terapia a base di corticosteroidi topici. In studi clinici controllati, randomizzati, a gruppi paralleli che coinvolgono più di 2600 pazienti con psoriasi a placche, è stato determinato che i gel di tazarotene allo 0,1% e allo 0,05% erano efficaci e avevano un profilo di sicurezza accettabile.12 La
monoterapia con Tazarotene ha dimostrato significativi benefici clinici, tra cui l'inizio dell'azione già alla prima settimana, tassi di successo del trattamento fino al 70% e un effetto di post-trattamento prolungato in alcuni pazienti. Gli eventi avversi
correlati al trattamento sono irritazione locale da lieve a moderata, prurito, bruciore o eritema. Uno studio condotto su 299 pazienti in un periodo di 12 settimane ha dimostrato la compatibilità e l'utilità della terapia combinata con Tazarotene e i corticosteroidi.13 I benefici dell'aggiunta di corticosteroidi consistevano nella
riduzione delle squame e dell'eritema. Inoltre, i retinoidi topici possono invertire una parte dell'atrofia cutanea causata da corticosteroidi topici, pertanto, vengono spesso prescritti in combinazione.
Fototerapia
La fototerapia prevede l'uso della radiazione ultravioletta (UVR) come modalità di trattamento. Le lunghezze d'onda UVR vanno da 100 a 400 nm con la gamma
terapeuticamente rilevante da 290 nm in su. Il suo uso nella psoriasi tende ad essere più vantaggioso nei pazienti con lesioni estese che rendono impossibile il
trattamento con farmaci topici. La fototerapia comprende l’ultravioletto B (UVB), il PUVA, l’ultravioletto A1 (UVA1) e il laser ad eccimeri, ossia una sorgente UVB monocromatica a 308 nm. Il PUVA, ovvero la fotochemioterapia, prevede
19 l’associazione di sostanze fotoattive, gli psoraleni, e l’UVA. Gli psoraleni hanno il compito di legarsi al DNA provocando un effetto antimitotico sui cheratinociti, impedendo così l’iperplasia epidermica; inoltre agiscono anche sui linfociti. Ad oggi, il PUVA è usato raramente a causa di un aumentato rischio cancerogeno cutaneo nei soggetti trattati per lunghi periodi. Per quanto riguarda gli UVB, la banda stretta UVB (NB-UVB, che per lo più fornisce la radiazione a 311 nm) è attualmente la modalità fototerapeutica più diffusa, poiché il suo spettro è il più efficace tra le fonti UVB nel trattamento della psoriasi. La fototerapia funziona molto probabilmente sulla base dell'espressione di citochine alterate, dell'apoptosi dei linfociti e della promozione dell'immunosoppressione cutanea. Circa il 40% -80% dei pazienti trattati con terapia con UVB raggiunge una riduzione del 75% dell’area di estensione e della gravità. 14
Purtroppo, la fototerapia è un trattamento intensivo che richiede 2-3 visite cliniche settimanali durante la fase di clearance di alcune settimane. Questo impegno in termini di tempo e la distanza da un centro di fototerapia potrebbero rappresentare degli ostacoli che impediscono ai pazienti di accedere alla fototerapia.
Farmaci sistemici orali
I farmaci sistemici non biologici possono essere utilizzati nel trattamento della psoriasi da moderata a grave e sono riservati ai pazienti che non raggiungono un buon risultato con i farmaci topici. I principali farmaci sistemici orali sono:
Apremilast, Metotrexato, Ciclosporina e Acitretina.
Apremilast
Apremilast è un derivato ftalimmidico usato per il trattamento della psoriasi artritica e della psoriasi a placche da moderata a severa. Esso è un inibitore selettivo della fosfodiesterasi 4 (PDE4), un enzima deputato alla degradazione di adenosina monofosfato ciclico (cAMP).
Il conseguente aumento del cAMP determina una riduzione della produzione delle citochine infiammatorie come TNF-α, IFN-γ, IL- 2, IL-12 e IL-23 e aumenta la
20 • diarrea e vomito, in particolare la diarrea si verifica in circa il 25% dei pazienti
che assumono Apremilast, e i sintomi gastrointestinali gravi iniziano in genere entro le prime settimane di trattamento;
• cambiamenti dell'umore, depressione, pensieri suicidi; • perdita di peso.
La specialità medicinale in cui possiamo trovarlo è Otezla (R). È stato dimostrato che
l'uso concomitante di forti induttori enzimatici del citocromo P450 diminuisce l'esposizione ad Apremilast e può comportare una riduzione o perdita della sua efficacia. Non è quindi raccomandato l'uso simultaneo di potenti induttori enzimatici come Rifampicina, Fenobarbitale, Carbamazepina e Fenitoina.
Metotrexato
Il metotrexato è un farmaco antitumorale utilizzato da decenni, che funziona nel trattamento della psoriasi grazie alle sue azioni antinfiammatorie, antiproliferative e immunosoppressive. Esso è un inibitore competitivo e reversibile della diidrofolato reduttasi, enzima responsabile della sintesi di purine e pirimidine necessarie per la sintesi del DNA, dunque questa inibizione porta ad una diminuzione di proteine, DNA e RNA. In particolare, nella psoriasi l’inibizione enzimatica porta anche ad una diminuzione dell'iperplasia dell'epitelio e induce l'apoptosi delle cellule T. Esso è impiegato in particolare nella psoriasi associata ad artropatia. I dati di uno studio comparativo hanno rilevato che il 41,9% (n = 90) dei soggetti randomizzati al metotrexato ha raggiunto un abbassamento del PASI (indice di gravità e area
psoriasica) del 75% alla sedicesima settimana. 15 La principale limitazione di questo
farmaco è la tossicità epatica che si verifica con l'uso a lungo termine, dunque è controindicato in presenza di alterata funzionalità epatica, renale e midollare, di immunodeficienza e alcolismo. Altri effetti collaterali sono nausea e anemia megaloblastica che può essere evitata con la prescrizione concomitante di acido
21 folico (1-5 mg al giorno), sebbene ciò possa interferire con l'efficacia del farmaco. Il metotrexato è prescritto in dosi fino ad un massimo di 30 mg a settimana per la psoriasi cutanea; all’inizio viene prescritta una dose di prova di 2,5-7,5 mg
somministrata una volta nella prima settimana; se questa è ben tollerata, vengono prescritti 15 mg di metotrexato a settimana, e infine la dose viene aggiustata in accordo con la risposta clinica e gli effetti collaterali.
Ciclosporina
Come il metotrexato, anche la ciclosporina è stata usata per decenni nei pazienti con psoriasi. Essa è un immunosoppressore che agisce inibendo la calcineurina e un risultato di questa inibizione è la diminuzione della produzione di IL-2, citochina infiammatoria coinvolta nella patologia. I maggiori effetti
collaterali sono l'ipertensione e la nefrotossicità, e pertanto la ciclosporina non è una buona scelta per la gestione a lungo termine della psoriasi ed è controindicata in presenza di nefropatia, ipertensione non controllata, gravidanza e
immunodeficienza. Essa è indicata nelle forme di psoriasi estesa che non rispondono alle altre terapie, nelle forme eritrodermica, artropatica e pustulosa. Le specialità medicinali più comuni sono Equoral e Sandimmun. Se somministrata per lunghi periodi di tempo, la nefrotossicità si verifica nella maggior parte dei pazienti, quindi le linee guida per il trattamento della psoriasi con ciclosporina negli Stati Uniti hanno suggerito che non deve essere somministrata per più di un anno. La dose massima efficace e sicura della ciclosporina per il trattamento della psoriasi è di 5 mg / kg al giorno.
22
Acitretina
Infine, l'acitretina è un retinoide derivato dalla vitamina A che ha solo effetti modesti sulla psoriasi. Per questo motivo, viene spesso utilizzata come terapia di combinazione piuttosto che in monoterapia. Essa è infatti prescritta in dosi da 10-50 mg al giorno oppure a dosi di 10-25 mg in combinazione con fototerapia UVB o PUVA. L'acitretina funziona nel trattamento della psoriasi interferendo con la
crescita e la differenziazione delle cellule epidermiche. Per quanto riguarda gli effetti collaterali, l'uso di questo farmaco può portare alla caduta di capelli, alla cheilite e ad un aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi.
23
Capitolo 3
Terapia biologica
I farmaci biologici sono glicoproteine complesse prodotte a partire da un organismo vivente, e la loro capacità di colpire e influenzare bersagli altamente specifici del sistema immunitario, ha portato al loro utilizzo in diverse cure mediche. Questi farmaci comprendono una varietà di classi tra cui anticorpi monoclonali, citochine, proteine di fusione, RNA, oligonucleotidi antisenso e inibitori della chinasi. Le classi più comunemente usate nella psoriasi sono gli anticorpi monoclonali e le proteine di fusione.
Gli anticorpi monoclonali (MAB) sono molecole prodotte in laboratorio, a partire dai linfociti B estratti dalla milza del topo, capaci di legarsi ad un epitopo specifico
dell’antigene, e fuse con cellule tumorali del sangue (cellule di mieloma) che hanno la caratteristica di essere immortali. Queste cellule fuse, chiamate ibridomi, sono coltivate singolarmente, ovvero sono clonate. La singola cellula divenuta immortale successivamente si divide formando un clone di cellule identiche capaci di produrre quantità illimitate dello stesso anticorpo monoclonale che può, successivamente, essere purificato. Gli anticorpi monoclonali sono progettati per riconoscere in modo specifico un determinato antigene e si legano ad esso neutralizzandolo. Esistono quattro tipi di anticorpi monoclonali (MAB):
• murini (-omab), interamente derivati da cellule di topo. Possono portare a una reazione allergica negli esseri umani;
• chimerici (-ximab), ottenuti mediante tecniche di biologia molecolare che consentono di sostituire alcune parti dell’anticorpo monoclonale derivato da cellule di topo (la regione costante) con la corrispondente parte di proteina di origine umana. Possono causare allergia;
• umanizzati (-zumab), derivati principalmente da cellule umane ad eccezione della parte dell'anticorpo che si lega all'antigene bersaglio;
• umani (-umab), interamente derivati da cellule umane.
I bersagli di questi anticorpi monoclonali sono numerosi e possono comprendere recettori o ligandi di superficie cellulare. Interagendo con i recettori di superficie, gli anticorpi vietano il legame dei ligandi nativi al loro recettore bloccando così la
segnalazione a valle. In alternativa, il blocco diretto sui ligandi raggiunge lo stesso obiettivo ma in modo diverso e più diretto.
24 Gli anticorpi monoclonali utilizzati in terapia possono essere suddivisi in base alla loro attività: antinfiammatoria, immunosoppressiva e antitumorale. L’azione che questi svolgono nella cura della psoriasi è quella antinfiammatoria, in quanto l'anticorpo monoclonale colpisce e interferisce con l'azione di alcune sostanze chimiche coinvolte nello sviluppo della malattia.
Le proteine di fusione, invece, sono create usando l'ingegneria genetica combinando insieme due proteine uniche. Questi sono spesso costituiti da una catena peptidica fusa con una regione Fc di IgG umane. Solitamente, questa classe di agenti biologici agisce come un inibitore competitivo e quindi impedisce il legame del ligando al suo recettore o si lega direttamente al recettore bloccando le interazioni
pro-infiammatorie delle cellule.
Farmaci Biologici
I prodotti biologici utilizzati nella psoriasi variano in classe e obiettivo, di
conseguenza, ogni molecola si comporta in modo diverso e produce un risultato a valle diverso. Le classi di farmaci che vengono principalmente utilizzate sono: inibitori del TNF alfa, inibitori di IL-12/23, inibitori di IL-17 e inibitori di IL-23.
Inibitori TNF alfa
Gli inibitori del TNF-alfa sono stati i primi prodotti biologici introdotti per il
trattamento della psoriasi. Essi agiscono legandosi al TNF alfa, impedendo il legame di questo ai suoi recettori TNF 1 e 2. Questo blocca l’azione pro-infiammatoria della citochina che se attivata determina il rilascio del fattore nucleare NF-KB, il quale, dopo essere traslocato nel nucleo, regola l'espressione genica di altre citochine infiammatorie. I farmaci appartenenti a questa classe sono Etanercept, Infliximab, Adalimumab e Certolizumab pegol.
Etanercept è una proteina di fusione del recettore del TNF ed è stato approvato per
il trattamento dell'artrite psoriasica nel 2002, successivamente, nel maggio del 2004 è stato approvato dalla FDA anche per il trattamento della psoriasi a placche negli adulti. Più recentemente, è stata concessa l'approvazione per l'uso nei bambini di
25 età compresa tra 4 e 17 anni per la psoriasi a placche cronica, diventando così il primo trattamento biologico approvato per questa fascia d’età. L’efficacia del
farmaco è stata dimostrata con alcuni studi clinici in cui sono stati confrontati diversi dosaggi del farmaco. Da tali studi è emerso che i pazienti trattati con la dose più alta danno una risposta PASI 75/90 (indice di gravità e area psoriasica) del 59/30%, ciò vuol dire che lo stato patologico migliora del 75-90%, su una percentuale di soggetti trattati che corrisponde al 59 o 30% rispettivamente. Tali valori sono stati
confermati anche con la terapia di mantenimento impiegando un dosaggio più basso. 16,17 Dunque, la dose raccomandata per Etanercept consiste in iniezioni da 50
mg due volte alla settimana per tre mesi, seguite da iniezioni di mantenimento di 50 mg settimanali. La specialità medicinale presente in commercio è Enbrel®.
Infliximab è un anticorpo monoclonale chimerico anti-TNF che è stato approvato
per il trattamento dell'artrite psoriasica nel 2005 e successivamente nel 2006 ha ottenuto l'approvazione per il trattamento della psoriasi a placche cronica.
Infliximab è somministrato come infusione piuttosto che come iniezione e la dose iniziale raccomandata è di 5 mg / kg endovena alle settimane 0, 2 e 6 seguita da 5 mg / kg di infusioni di mantenimento ogni 8 settimane. La specialità medicinale presente in commercio è Remicade®.
Adalimumab è un altro anticorpo monoclonale che, oltre ad essere usato per il
trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave e per la psoriasi artritica. Nel 2017 ha ottenuto l'approvazione per l'uso nella psoriasi ungueale, diventando così il primo farmaco biologico valido su questa forma patologica difficile da trattare. Uno studio dimostra che l’efficacia di Adalimumab rimane costante anche nel lungo periodo registrando punteggi PASI 75/90/100 del 76/50/31%, rispettivamente.18
Sono consigliate iniezioni di 80 mg di farmaco seguite da una dose più bassa di 40 mg per le restanti settimane. La specialità medicinale presente in commercio è Humira®.
Certolizumab pegol è un frammento PEGilato di un anticorpo umanizzato approvato
per il trattamento della malattia di Crohn, dell'artrite reumatoide, dell'artrite psoriasica e della spondilite anchilosante. La porzione di PEG prolunga la vita della molecola in circolazione. Nel maggio 2018, il farmaco è stato approvato dalla FDA per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa negli adulti. In particolare, la terapia con questo farmaco viene eseguita per il trattamento di donne in gravidanza e in allattamento che presentano la psoriasi a placche e che
26 richiedono un trattamento sistemico. È stato infatti dimostrato, che il certolizumab pegol, a differenza di altri prodotti biologici, non viene trasferito attraverso il latte materno nè attraverso la placenta (studi CRIB e CRADLE).19,20 Questa sicurezza nei
confronti del feto sembra essere dovuto alle caratteristiche intrinseche della molecola stessa. In effetti il farmaco risulta privo della Fc (regione costante delle immunoglobuline) e di conseguenza non può legarsi al recettore Fc neonatale per l’immunoglobulina IgG responsabile del trasferimento attraverso la placenta. L'attuale dosaggio approvato è di 400 mg (2 iniezioni da 200 mg ciascuna) a settimane alterne. La specialità medicinale presente in commercio è Cimzia®.
Per quanto riguarda gli effetti collaterali di questi farmaci, si possono evidenziare le infezioni delle vie aeree superiori, quali sinusite e faringite; reazioni avverse al sito di iniezione per Etanercept e Adalimumab, e al sito di infusione per Infliximab; mal di testa e aumento del peso corporeo. Più raramente si possono avere neoplasie, infezioni opportunistiche e reazioni allergiche.
Inibitori IL-12/23
Gli inibitori dell’interleuchina 12 e dell’interleuchina 23 hanno un meccanismo d’azione che si basa su una doppia inibizione in quanto legano la subunità p40 che è condivisa tra IL-23 e IL- 12. Questo legame impedisce a ciascuna interleuchina di interagire con il proprio recettore, bloccando lo sviluppo delle cellule T helper di classe Th1, nel caso dell’IL-12, e delle cellule T helper della classe Th17, nel caso di IL-23, entrambe responsabili del rilascio di numerose citochine infiammatorie presenti nello stato patologico.
Il principale esponente di questa classe di farmaci è Ustekinumab. Esso è stato approvato dalla FDA per il trattamento degli adulti con psoriasi nel settembre 2009 e più recentemente, è stato approvato per l'uso negli adolescenti dai 12 anni in su, con psoriasi a placche. Il dosaggio di Ustekinumab è basato sul peso corporeo in quanto esso esercita un'influenza marcata sulla farmacocinetica alterando la clearance del farmaco e il volume di distribuzione. Dunque, i pazienti con peso inferiore o pari a 100 kg devono ricevere 45 mg alle settimane 0, 4 e
successivamente ogni 12 settimane; mentre i pazienti di peso superiore a 100 kg devono ricevere una dose di 90 mg durante lo stesso periodo di tempo. La specialità medicinale presente in commercio è Stelara ®. L’efficacia del farmaco è stata
27 dimostrata dagli studi clinici PHOENIX-1 e PHOENIX-2, che hanno riportato valori di PASI 75 del 67% dei pazienti trattati con la dose di 45 mg e del 75% dei pazienti trattati con 90 mg portando ad un netto miglioramento della patologia. È stato evidenziato che per i soggetti che danno risposte parziali al trattamento con
ustekinumab, l’aumento del dosaggio è ininfluente sulla patologia. Questo risultato fa ipotizzare una possibile forma di resistenza al trattamento.21,22 In un altro studio,
ACCEPT, è stata messa a confronto l’efficacia di Ustekinumab con quella di
Etenercept, rivelando che i gruppi di 45 e 90 mg di ustekinumab hanno entrambi dimostrato un’efficacia superiore rispetto ai soggetti trattati con etanercept.23
Gli effetti collaterali principali sono: infezioni delle vie aree, mal di testa e
nasofaringite. Più raramente si hanno invece reazioni al sito di iniezione, diverticoli ed Herpes Zoster. Ustekinumab è controindicato in gravidanza e durante
l’allattamento, nei pazienti che seguono una terapia antitumorale e nei soggetti con infezioni gravi quali epatite B, C e HIV.
Inibitori IL-17
Gli inibitori dell’interleuchina 17 agiscono legandosi al recettore dell’IL-17A e
impedendo il legame della citochina, bloccando l’attività dell’adattore proteico ACT1 responsabile dell’attivazione e della liberazione del fattore nucleare NF-Kb. Tra questi farmaci i più importanti sono: Secukinumab, Ixekinumab e Brodalumab.
Secukinumab è un anticorpo monoclonale IgG umanizzato che è stato approvato
dalla FDA nel gennaio 2015, diventando così il primo anticorpo anti-IL-17 sul
mercato per il trattamento della psoriasi negli adulti. Inoltre, esso è stato approvato per l'uso nell'artrite psoriasica e nella psoriasi grave del cuoio capelluto. Il dosaggio raccomandato del farmaco prevede una fase di induzione con una dose di 300 mg una volta alla settimana per 4 settimane, seguita da una fase di mantenimento di 300 mg al mese a partire dall’ottava settimana. L’efficacia del farmaco è stata dimostrata in diversi studi, in particolare il trial FIXTURE ha messo in evidenza la maggiore efficacia di Secukinumab a confronto con Etanercept registrando un punteggio del 54% di PASI 90 rispetto al 21% di Etanercept.24 Inoltre, nello studio
SCULPTURE è stato visto che estendendo la somministrazione del farmaco nel lungo periodo (3anni), la risposta risulta leggermente più alta con un PASI 90 del 64%.25 La
28
Ixekizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato approvato nel marzo 2016 per
il trattamento degli adulti con psoriasi a placche. Il dosaggio raccomandato per questo farmaco include una dose di carico di 160 mg, una fase di induzione di 80 mg ogni 2 settimane per 3 mesi e una fase di mantenimento di 80 mg al mese.
L’efficacia del farmaco è dimostrata dallo studio UNCOVER 1, dove è stato osservato che la somministrazione a brevi intervalli di tempo (ogni 2 settimane) dà esiti
migliori rispetto ad intervalli più lunghi (ogni 4 settimane), registrando un punteggio PASI 90 del 71% contro il 65%.26 La specialità medicinale presente in commercio è
Taltz®.
Brodalumab è un altro anticorpo monoclonale approvato nel febbraio 2017 dalla
FDA per il trattamento della psoriasi a placche. L’attuale dose raccomandata è di 210 mg una volta alla settimana per 3 settimane, seguita da 210 mg ogni 2
settimane. L’efficacia del farmaco è stata dimostrata principalmente negli studi AMAGINE 2 e 3 dove è stato visto che i gruppi trattati con Brodalumab davano risultati migliori rispetto ad Ustekinumab, un altro farmaco biologico molto efficace.27 La specialità medicinale presente in commercio è Kyntheum®.
Gli effetti collaterali di questi farmaci sono: rinofaringite, mal di testa, diarrea e reazioni al sito di iniezione; in particolare Brodalumab causa un effetto molto
importante quale la tendenza suicida. Gli inibitori del IL-17 non vanno somministrati nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale, in quanto questa interleuchina svolge un ruolo importante nell’eliminazione dei batteri extracellulari e
intracellulari. Pertanto, il blocco dell’IL-17 peggiorerebbe il quadro clinico dell’infezione intestinale.
Inibitori IL-23
Gli inibitori dell’interleuchina 23 agiscono legandosi alla subunità p19 dell'IL-23 consentendo il targeting selettivo di IL-23. In questo modo viene bloccato il legame della citochina al proprio recettore, e di conseguenza viene impedita la cascata di eventi che porta allo stato infiammatorio. Di questa classe fanno parte Guselkumab e Tildrakizumab.
29
Guselkumab è un anticorpo monoclonale approvato dalla FDA nel luglio 2017 per il
trattamento della psoriasi negli adulti. Il dosaggio raccomandato del farmaco è di 100 mg alle settimane 0, 4, seguito dallo stesso dosaggio ogni 8 settimane.
L’efficacia del farmaco è stata valutata mettendolo a confronto con Adalimumab nello studio VOYAGE 1. In tale studio è emerso che Guselkumab mostra un effetto migliore riportando un punteggio PASI 90 del 76% contro il 48% di Adalimumab.28 La
specialità medicinale presente in commercio è Tremfya ®.
Tildrakizumab è un anticorpo umanizzato IgG approvato dalla FDA nel marzo 2018
per il trattamento di adulti con psoriasi a placche da moderata a severa. Il dosaggio per tildrakizumab è di 200 mg ogni 12 settimane dopo le iniezioni di induzione alla settimana 0 e 4. L’efficacia di questo farmaco è così elevata che è in grado di mantenere una risposta costante anche in caso di sospensione e
ri-somministrazione del dosaggio con un punteggio PASI 75 del 57%.29
La specialità medicinale presente in commercio è Ilumya®.
Tra gli eventi avversi di questi farmaci la rinofaringite risulta essere l’effetto collaterale più comune.
Aspetti futuri
Nuovi prodotti biologici sono attualmente in fase di studio e hanno mostrato dati preliminari promettenti. Molti di questi farmaci condividono meccanismi di azione simili a quelli descritti in precedenza, altri invece hanno nuovi meccanismi di azione. Un paio di questi farmaci attualmente in fase di studio sono bimekizumab e
risankizumab.
Bimekizumab è attualmente in fase 3. Il farmaco è un inibitore di IL-17, ma a
differenza degli attuali inibitori IL-17 che legano solo IL-17A, il bimekizumab inibisce sia IL-17A che IL-17F. Sebbene IL-17F sia un agente infiammatorio molto meno potente dell'IL-17A, gli studi su bimekizumab hanno dimostrato una maggiore efficacia e una rapida insorgenza di azione con questa duplice inibizione. Nello studio BE ABLE1 di fase 2, il farmaco ha fornito miglioramenti clinici rapidi e
30 sostanziali nei pazienti con psoriasi, senza risultati di sicurezza imprevisti o correlati alla dose. 30
Risankizumab, è un altro inibitore della subunità p19 di IL-23. Esso ha dimostrato
sicurezza ed efficacia in più studi di fase 3 che devono ancora essere pubblicati. In uno studio comparativo di fase 2 con ustekinumab, è stato visto che risankizumab è più efficace nel trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa, con un PASI 90 del 75% rispetto al 42% dato da ustekinumab.31
Oltre ai farmaci biologici citati finora, che interagiscono con le citochine implicate nella malattia, sono anche in fase di studio altri farmaci nuovi con differenti
meccanismi di azione:
• Neihulizumab, è un anticorpo con un meccanismo d'azione particolare, esso agisce inducendo l'apoptosi delle cellule T attivate in stadio avanzato. Agisce essenzialmente eliminando la popolazione di linfociti T patogeni per la
psoriasi, ma mantenendo le cellule T immature dell'ospite.
• Tregaliumab è un altro anticorpo che agisce attivando le cellule T regolatorie. Compie questa azione come un anticorpo anti-CD4 che lega e
successivamente attiva le cellule T. Fino a quando non verranno effettuati gli studi clinici su pazienti con psoriasi non è chiaro se questo farmaco diventerà una valida alternativa alle attuali terapie per la malattia.
Small molecules
Le small molecules sono farmaci caratterizzati dall’avere una dimensione molecolare piccola. Rispetto alla terapia biologica, la loro produzione è meno costosa e
consente una somministrazione orale o topica. Queste terapie sono in grado di neutralizzare gli effetti delle citochine o dei loro recettori bloccando bersagli intracellulari come fattori di trascrizione o enzimi. Inoltre, questi prodotti potrebbero superare molte delle sfide associate ai prodotti biologici, ovvero il prezzo, la difficoltà di produzione, le controindicazioni cliniche, il metodo di
somministrazione e la difficoltà a produrre una controparte significativamente meno costosa. Diversi gruppi di piccole molecole sono in fase di valutazione per il
31 trattamento della psoriasi, tra cui: inibitori JAK, agonisti dei recettori A3
dell'adenosina (AArs) e agonisti S1P.32
Inibitori della JAK
Questi inibitori agiscono bloccando l’attività della JAK, una famiglia di tirosin chinasi non recettoriali costituita da JAK1, JAK2 e JAK3. Queste kinasi svolgono un ruolo fondamentale nelle vie di trasduzione del segnale delle citochine infiammatorie coinvolte nella psoriasi; in particolare, le JAKs fosforilano i fattori di trascrizione che danno il via all’espressione genica delle citochine. Gli inibitori JAK sono quindi capaci di bloccare la fosforilazione e di conseguenza la generazione dello stato
infiammatorio tipico della patologia. Tra questi inibitori troviamo: Tofacitinib e Ruxolitinib.
Tofacitinib è un inibitore del percorso di trasduzione del segnale regolato da JAK1 e
JAK3. È stato uno dei primi farmaci di questa classe ad essere usato nel trattamento della psoriasi. Uno studio comparativo con Etanercept ha dimostrato la sua efficacia. In particolare, è stato osservato che 10 mg di Tofacinib due volte al giorno mostra la stessa efficacia di 50 mg due volte a settimana dell’anticorpo monoclonale. Dallo studio è inoltre emerso che gli effetti avversi sono molto simili con i due trattamenti e consistono principalmente nelle infiammazioni delle vie aere superiori.33 L’efficacia
di Tofacitinib è stata confermata anche nelle formulazioni topiche che promuovono un miglioramento delle lesioni in 4 settimane.34 Sebbene questo farmaco
rappresenti un’alternativa valida nel trattamento della psoriasi, la FDA nel 2015 ha negato l’approvazione di Tofacitinib in quanto il rapporto rischi-benefici non è stato ritenuto adeguato. Attualmente il farmaco è approvato per il trattamento
dell’artrite psoriasica, con il divieto di prescrizione della dose più alta nei soggetti ad alto rischio di embolia polmonare e insufficienza cardiaca.
32 L’altro inibitore della JAK è Ruxolitinib che inibisce preferenzialmente JAK1 e JAK2. Esso è ancora in fase di studio ed è stato sperimentato nella formulazione topica con creme al 0,5%, 1% e 1,5%, dimostrando di essere sicuro ed efficace nel
miglioramento delle lesioni psoriasiche. Un ultimo inibitore JAK è Baricitinib anch’esso ancora in fase di studio per il trattamento della psoriasi, mentre attualmente viene utilizzato per l’artrite reumatoide.
Agonisti AARs
Gli AARs sono agonisti dei recettori A3 dell’adenosina. Tali recettori sono accoppiati a proteine G e sembrano essere coinvolti in molte vie di segnalazione
intracellulare e numerose funzioni fisiologiche. Tali recettori sono altamente espressi nelle cellule
periferiche mononucleate del sangue dei pazienti con psoriasi. La loro attivazione con uno specifico agonista, CF101, diminuisce l’attività della via di segnalazione nucleare del fattore-KB, inibisce la proliferazione di specifici linfociti T e induce l'apoptosi delle cellule
infiammatorie. Questi effetti provocano la downregulation delle citochine pro-infiammatorie, come TNF alfa, IL-6 e IL-12.
CF101
Baricitinib
33 Recentemente è stato condotto uno studio su pazienti affetti da psoriasi a placche da moderata a severa. In tale studio i pazienti sono stati trattati con CF101 (1 mg, 2 mg o 4 mg) o con placebo somministrato per via orale per 12 settimane. Nel gruppo trattato con CF101 da 2 mg, è stato osservato un progressivo miglioramento della patologia con il 35,3% dei pazienti che ha raggiunto la risposta PASI 50, purtroppo non è stato raggiunto un tasso di risposta più elevato, mentre gli effetti indesiderati segnalati sono stati considerati lievi. 35
Agonisti sfingosina 1 fosfato (S1P)
Gli agonisti S1P sono delle molecole, con una struttura simile alla sfingosina, che si legano al recettore di questo sfingolipide bloccando così a valle l’attivazione delle citochine tipiche dello stato infiammatorio della psoriasi. Ponesimod è un
immunomodulatore selettivo per il recettore 1 della sfingosina 1-fosfato, attivo per via orale. Esso impedisce ai linfociti di lasciare i linfonodi,
riducendo la conta dei linfociti circolanti nel sangue e prevenendo l'infiltrazione dei linfociti nei tessuti
bersaglio. Il farmaco non causa linfotossicità in quanto non distrugge i linfociti e non interferisce né con la loro funzione cellulare, né con le altre cellule del sangue, come le cellule del sistema immunitario innato.
Ponesimod è quindi considerato un nuovo agente orale promettente per il trattamento di una varietà di disturbi
34
Resistenza farmacologica
La National Psoriasis Foundation (NPF) ha stabilito che l'obiettivo attuale del
trattamento della psoriasi è l’eliminazione delle lesioni quasi completa entro 3 mesi dall'inizio dei trattamenti, con l'1% o meno del coinvolgimento della superficie corporea (BSA)36. Il mancato rispetto di questo o altri obiettivi del trattamento può
essere definito come resistenza al farmaco. Esistono indicazioni limitate per la psoriasi recalcitrante e non esiste uno schema preciso di trattamento che si basi su efficaci strategie farmaco-terapeutiche per superare tale resistenza e migliorare i risultati per i pazienti. Quindi si può ricorrere ad una strategia di trattamento step-by-step per cercare di superare tale resistenza. L’approccio è differente a seconda della terapia topica o sistemica.
Resistenza nella terapia topica
La psoriasi da lieve a moderata viene spesso trattata con un trattamento localizzato che include terapie topiche con o senza fototerapia. Uno studio osservazionale internazionale in corso, PSOLAR (Psoriasi Longitudinal Assessment and Registry) segue i pazienti con psoriasi che ricevono o possono beneficiare di terapie
sistemiche. Dall’analisi di tali soggetti risulta che prima di iscriversi a PSOLAR, il 28% aveva seguito una precedente terapia farmacologica; in particolare nel 97.3% dei casi la terapia era quella topica seguita dalla fototerapia (54,6%).37 Tra le terapie
topiche maggiormente utilizzate sono stati riscontrati trattamenti con
corticosteroidi topici (95%), e in particolare l'81% dei soggetti è stato trattato con steroidi ad alta potenza, il 59% con potenza media e il 38% con corticosteroidi a bassa potenza; tali farmaci si sono rivelati inefficaci.37 Data l’ampia percentuale di
pazienti che non risponde adeguatamente alle terapie localizzate con
corticosteroidi, è importante poter valutare l’esistenza di fenomeni di resistenza ai trattamenti e impiegare strategie per migliorare la risposta prima di passare alle terapie sistemiche. Questo è particolarmente importante considerando l'aumento dei costi e degli effetti collaterali associati alle terapie sistemiche.
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Cause
La resistenza al trattamento può essere dovuta ad un’inefficacia primaria o un’inefficacia secondaria (tabella 1).
L'inefficacia primaria è definita come una mancanza di risposta iniziale alla terapia
che può derivare dalla inadeguata efficacia dei farmaci prescritti o dalla mancanza di aderenza. Tra i due fattori quello che sembra contribuire in modo maggiore
all’inefficienza primaria è la frequenza impropria dell'applicazione o l'interruzione precoce dei farmaci.
L'inefficacia secondaria, definita anche come resistenza acquisita, è lo sviluppo della
resistenza a seguito di una risposta iniziale alla terapia.
Soprattutto nell’applicazione topica l’inefficacia secondaria è fortemente legata a quella primaria, cioè alla non-aderenza al regime di trattamento, che si ha quando i pazienti iniziano il trattamento ma non riescono a seguirlo come prescritto. In uno studio è stato visto che il 40% dei pazienti con psoriasi non segue il trattamento con corticosteroidi topici secondo le istruzioni ma probabilmente il vero tasso di non-aderenza è molto più alto. Inoltre, è stato osservato che l’non-aderenza è peggiore in quei pazienti che hanno un regime di prescrizione di due volte al giorno, e nei lunghi periodi di trattamento. Uno studio di oltre un anno condotto su un gruppo di
pazienti con psoriasi da lieve a moderata ha infatti mostrato che il 50% dei soggetti esaminati ha interrotto i trattamenti topici. 38
36 L'aderenza è multifattoriale in quanto molteplici fattori, come la somministrazione del trattamento, il dosaggio, la frequenza, gli effetti collaterali, la soddisfazione, il costo, le comorbilità e la dimenticanza, giocano un ruolo fondamentale. Diversi motivi portano alla non aderenza, ad esempio la paura degli effetti collaterali e la mancanza di una spiegazione chiara sulla prescrizione sono stati entrambi citati, dalla metà dei pazienti intervistati, come ragioni per la non aderenza alle terapie topiche. L'aumento della frequenza di applicazione, l'uso di più farmaci, e la bassa efficacia dei farmaci topici sono altre motivazioni che portano alla non aderenza. È fondamentale valutare l'aderenza dei pazienti alle terapie localizzate prima di intensificare i regimi di trattamento con i farmaci sistemici.
Strategia
Per affrontare la resistenza al
trattamento con terapie localizzate, i medici dovrebbero in primo luogo affrontare le ragioni della mancata adesione. Al momento della
prescrizione essi dovrebbero fornire ai pazienti informazioni sulla psoriasi e sull’efficacia del trattamento proposto per rafforzare la convinzione nel
paziente che i farmaci prescritti daranno un risultato. Inoltre, i medici dovrebbero informarsi sulle preferenze dei pazienti sulla scelta della forma farmaceutica, generalmente si prediligono le schiume e le soluzioni perché creme, gel e unguenti possono avere un'applicazione più difficoltosa. Inoltre, la semplificazione dei regimi di trattamento e l’utilizzo di una dose giornaliera potrebbe ridurre il carico terapeutico e aumentare quindi
37 l'aderenza al trattamento.
Oltre al trattamento topico, altre terapie consistono nell’impiego di cheratolitici e fototerapia. La combinazione delle terapie topiche con i cheratolitici potrebbe
favorire la penetrazione dei corticosteroidi topici, mentre la fototerapia rappresenta un meccanismo d'azione alternativo e additivo alle terapie topiche. Tuttavia, la combinazione dei trattamenti, se da un lato potrebbe migliorare l’efficacia dall’altro potrebbe contribuire ad aggravare ulteriormente la scarsa aderenza. Se i pazienti continuano ad avere psoriasi persistente anche dopo aver attuato queste semplici strategie, i medici dovrebbero rivalutare la resistenza al trattamento e se la terapia locale non riesce a raggiungere gli obiettivi prefissati, dovrebbero essere avviate le terapie sistemiche (Figura 7).39
Resistenza nella terapia sistemica
La valutazione della resistenza della psoriasi ai trattamenti sistemici può essere difficile a causa dei problemi legati al trattamento stesso e all’aderenza. Le problematiche legate al trattamento comprendono un'adeguata efficacia del farmaco e la formazione di anticorpi anti-farmaco (ADA), che possono portare a inefficacia primaria e secondaria. I problemi di aderenza alle terapie sistemiche sono simili ai problemi di aderenza ai trattamenti topici, incluse la non aderenza primaria e secondaria.
La sopravvivenza del farmaco, ovvero il tempo che intercorre tra l’inizio e la sospensione del trattamento, può servire come misura indiretta della resistenza, tuttavia, questa dipende da problemi sia di trattamento che di aderenza. Se un
paziente non raggiunge una risposta adeguata ad un farmaco sistemico a causa di un dosaggio insufficiente o della formazione di ADA, interromperà la terapia.
Analogamente, se un paziente non assume il farmaco seguendo la prescrizione, non avrà una risposta adeguata e ciò comporterà l’interruzione della terapia. Le
percentuali di interruzione del trattamento annuale variano dal 15 al 25% tra le terapie sistemiche tradizionali e la fototerapia.40
Anche alcuni farmaci biologici hanno una perdita progressiva dell'efficacia del
trattamento che porta all’interruzione della terapia da parte dei pazienti. Le indagini condotte su pazienti trattati con etanercept hanno evidenziato che l’interruzione del farmaco è legata alla perdita di efficacia.41 In particolare, i dati raccolti dallo studio
38 dovuta alla mancanza di efficacia (22,5%), seguita da adalimumab (14,3%), infliximab (14,3%) e infine ustekinumab (3,3%).37
Cause
Come per i farmaci topici, l'inefficacia primaria alla terapia sistemica può essere dovuta alla non aderenza primaria. In uno studio è stato visto che solo il 47% dei pazienti che devono assumere farmaci biologici iniettabili segue la prescrizione entro un mese. Anche con i trattamenti sistemici, i pazienti affetti da psoriasi mostrano una vasta gamma di comportamenti di mancata aderenza. I tassi di aderenza dei pazienti affetti da psoriasi diminuiscono nel tempo, con un'aderenza complessiva del 67% per i farmaci biologici iniettabili.42 L’efficacia dei farmaci
biologici nel trattamento della psoriasi è fortemente correlata all’aderenza alla terapia. L'inefficacia può essere anche dovuta alla non aderenza secondaria, che consiste nello sviluppo di ADA e nel dosaggio insufficiente.
Gli ADA causano una reazione immunitaria contro un composto terapeutico precedentemente efficace. Questi sono stati identificati in pazienti trattati con etanercept, infliximab, adalimumab e ustekinumab e la loro presenza è stata correlata a una diminuzione della concentrazione sierica del farmaco e a una
peggiore risposta clinica. Sono disponibili dati limitati specifici per la psoriasi, ma in altre malattie immuno-infiammatorie si ritiene che l'uso concomitante di prodotti biologici e metotrexato si traduca in una minore formazione di ADA e resistenza.39
Il dosaggio del farmaco si basa su studi clinici condotti su specifiche popolazioni di pazienti. Nella pratica clinica invece i pazienti variano considerevolmente,
soprattutto per le proprietà farmacocinetiche e per questo motivo il dosaggio iniziale approvato potrebbe non essere sufficiente, e potrebbe portare ad un trattamento inadeguato. In uno studio, il 39% dei pazienti affetti da psoriasi ha manifestato la necessità di aumentare la dose dopo 12 mesi dall'inizio del
trattamento. I tassi di escalation della dose risultano più comuni con etanercept, il cui dosaggio è stato aumentato nel 41% dei casi, seguito dal adalimumab (36,6%) e dall’ ustekinumab (35,9%).43
