Le small molecules sono farmaci caratterizzati dall’avere una dimensione molecolare piccola. Rispetto alla terapia biologica, la loro produzione è meno costosa e
consente una somministrazione orale o topica. Queste terapie sono in grado di neutralizzare gli effetti delle citochine o dei loro recettori bloccando bersagli intracellulari come fattori di trascrizione o enzimi. Inoltre, questi prodotti potrebbero superare molte delle sfide associate ai prodotti biologici, ovvero il prezzo, la difficoltà di produzione, le controindicazioni cliniche, il metodo di
somministrazione e la difficoltà a produrre una controparte significativamente meno costosa. Diversi gruppi di piccole molecole sono in fase di valutazione per il
31 trattamento della psoriasi, tra cui: inibitori JAK, agonisti dei recettori A3
dell'adenosina (AArs) e agonisti S1P.32
Inibitori della JAK
Questi inibitori agiscono bloccando l’attività della JAK, una famiglia di tirosin chinasi non recettoriali costituita da JAK1, JAK2 e JAK3. Queste kinasi svolgono un ruolo fondamentale nelle vie di trasduzione del segnale delle citochine infiammatorie coinvolte nella psoriasi; in particolare, le JAKs fosforilano i fattori di trascrizione che danno il via all’espressione genica delle citochine. Gli inibitori JAK sono quindi capaci di bloccare la fosforilazione e di conseguenza la generazione dello stato
infiammatorio tipico della patologia. Tra questi inibitori troviamo: Tofacitinib e Ruxolitinib.
Tofacitinib è un inibitore del percorso di trasduzione del segnale regolato da JAK1 e
JAK3. È stato uno dei primi farmaci di questa classe ad essere usato nel trattamento della psoriasi. Uno studio comparativo con Etanercept ha dimostrato la sua efficacia. In particolare, è stato osservato che 10 mg di Tofacinib due volte al giorno mostra la stessa efficacia di 50 mg due volte a settimana dell’anticorpo monoclonale. Dallo studio è inoltre emerso che gli effetti avversi sono molto simili con i due trattamenti e consistono principalmente nelle infiammazioni delle vie aere superiori.33 L’efficacia
di Tofacitinib è stata confermata anche nelle formulazioni topiche che promuovono un miglioramento delle lesioni in 4 settimane.34 Sebbene questo farmaco
rappresenti un’alternativa valida nel trattamento della psoriasi, la FDA nel 2015 ha negato l’approvazione di Tofacitinib in quanto il rapporto rischi-benefici non è stato ritenuto adeguato. Attualmente il farmaco è approvato per il trattamento
dell’artrite psoriasica, con il divieto di prescrizione della dose più alta nei soggetti ad alto rischio di embolia polmonare e insufficienza cardiaca.
32 L’altro inibitore della JAK è Ruxolitinib che inibisce preferenzialmente JAK1 e JAK2. Esso è ancora in fase di studio ed è stato sperimentato nella formulazione topica con creme al 0,5%, 1% e 1,5%, dimostrando di essere sicuro ed efficace nel
miglioramento delle lesioni psoriasiche. Un ultimo inibitore JAK è Baricitinib anch’esso ancora in fase di studio per il trattamento della psoriasi, mentre attualmente viene utilizzato per l’artrite reumatoide.
Agonisti AARs
Gli AARs sono agonisti dei recettori A3 dell’adenosina. Tali recettori sono accoppiati a proteine G e sembrano essere coinvolti in molte vie di segnalazione
intracellulare e numerose funzioni fisiologiche. Tali recettori sono altamente espressi nelle cellule
periferiche mononucleate del sangue dei pazienti con psoriasi. La loro attivazione con uno specifico agonista, CF101, diminuisce l’attività della via di segnalazione nucleare del fattore-KB, inibisce la proliferazione di specifici linfociti T e induce l'apoptosi delle cellule
infiammatorie. Questi effetti provocano la downregulation delle citochine pro-infiammatorie, come TNF alfa, IL-6 e IL-12.
CF101
Baricitinib
33 Recentemente è stato condotto uno studio su pazienti affetti da psoriasi a placche da moderata a severa. In tale studio i pazienti sono stati trattati con CF101 (1 mg, 2 mg o 4 mg) o con placebo somministrato per via orale per 12 settimane. Nel gruppo trattato con CF101 da 2 mg, è stato osservato un progressivo miglioramento della patologia con il 35,3% dei pazienti che ha raggiunto la risposta PASI 50, purtroppo non è stato raggiunto un tasso di risposta più elevato, mentre gli effetti indesiderati segnalati sono stati considerati lievi. 35
Agonisti sfingosina 1 fosfato (S1P)
Gli agonisti S1P sono delle molecole, con una struttura simile alla sfingosina, che si legano al recettore di questo sfingolipide bloccando così a valle l’attivazione delle citochine tipiche dello stato infiammatorio della psoriasi. Ponesimod è un
immunomodulatore selettivo per il recettore 1 della sfingosina 1-fosfato, attivo per via orale. Esso impedisce ai linfociti di lasciare i linfonodi,
riducendo la conta dei linfociti circolanti nel sangue e prevenendo l'infiltrazione dei linfociti nei tessuti
bersaglio. Il farmaco non causa linfotossicità in quanto non distrugge i linfociti e non interferisce né con la loro funzione cellulare, né con le altre cellule del sangue, come le cellule del sistema immunitario innato.
Ponesimod è quindi considerato un nuovo agente orale promettente per il trattamento di una varietà di disturbi
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Resistenza farmacologica
La National Psoriasis Foundation (NPF) ha stabilito che l'obiettivo attuale del
trattamento della psoriasi è l’eliminazione delle lesioni quasi completa entro 3 mesi dall'inizio dei trattamenti, con l'1% o meno del coinvolgimento della superficie corporea (BSA)36. Il mancato rispetto di questo o altri obiettivi del trattamento può
essere definito come resistenza al farmaco. Esistono indicazioni limitate per la psoriasi recalcitrante e non esiste uno schema preciso di trattamento che si basi su efficaci strategie farmaco-terapeutiche per superare tale resistenza e migliorare i risultati per i pazienti. Quindi si può ricorrere ad una strategia di trattamento step- by-step per cercare di superare tale resistenza. L’approccio è differente a seconda della terapia topica o sistemica.