La nostra valutazione su 360 pazienti (seguiti in media 7 anni) ha visto la possibilità di quattro tipi di risultati diagnostici diversi, e per ognuno dei quali il protocollo da seguire è chiaramente distinto.
La maggioranza dei casi da noi studiata presenta masse di tipo non funzionante, ben il 78,61 %. Questi pazienti, con una frequenza più rada nel tempo rispetto a coloro con chiara associazione
47 sindromica, sono stati comunque seguiti per capire se la lesione scoperta casualmente potesse presentare peculiari e significative evoluzioni nel tempo.
Nella maggior parte dei casi le dimensioni degli adenomi surrenalici non funzionati, misurate in corso della prima diagnosi, si sono mantenute stazionarie nel corso del tempo tramite le consecutive valutazioni strumentali. Non abbiamo assistito in nessun caso a crescite superiori al cm rispetto al valore di partenza, considerando il margine di errore di valutazione degli esami imaging.
Un aspetto particolare di questo studio è il riconoscimento di un paziente che ha verosimilmente mostrato un caso di regressione dimensionale della lesione con potenziale scomparsa totale del nodulo, non essendo stato più valutabile nei controlli consecutivi tramite esami strumentali.
Nessuno tra i 283 pazienti con adenoma non secernente ha sviluppato nel tempo forme funzionanti, verso qualche tipologia di secrezione ormonale anomala, neanche verso quelle subcliniche. Possiamo confermare dai nostri dati che queste lesioni si mantengono pressoché invariate e silenti sotto tutti i punti di vista finora presi in analisi. Si può proseguire con i controlli nel tempo anche se verosimilmente, la stabilità del nodulo per molti anni lascia dedurre che le possibilità di evoluzione in forme di neoplasia maligna siano molto basse.
L’altro gruppo di nostro interesse, secondo per frequenza dai risultati del nostro studio, comprende i pazienti che presentano adenoma con secrezione autonoma di cortisolo. Globalmente ci riferiamo ad un gruppo di 55 pazienti, il quale si suddivide ulteriormente per diagnosi di secrezione autonoma di cortisolo (SAC- 10 pazienti) e diagnosi di possibile secrezione autonoma di cortisolo (PSAC- 45 pazienti).
Anche qui le dimensioni del nodulo misurato durante la prima valutazione si mantengono stabili nel tempo, con variazioni minime e poco significative, in quasi tutti i pazienti. Un solo caso di questo gruppo ha mostrato un incremento dimensionale dell’adenoma nel tempo, passando da un diametro iniziale inferiore a 2 cm (rilievo TC 2009) fino a dimensioni attuali (aprile 2018) di 6.5 cm.
Per cui all’ interno di questo studio oltre alla paziente con feocromocitoma, subito trattata chirurgicamente, sono descritti:
-3 pazienti con secrezione autonoma di cortisolo da adenoma surrenalico sinistro complicato da sovrappeso, ipertensione, ridotta tolleranza glucidica che ha eseguito un intervento;
48 Nessuno dei pazienti con secrezione autonoma (SAC) o possibile secrezione autonoma (PSAC) ha mostrato nel tempo la normalizzazione della funzione surrenalica; in più nei pazienti con forme riconosciute di comorbidità il trattamento somministrato e i controlli nel tempo hanno dimostrato generalmente stabilizzazione clinica, ma senza alcun segno di regressione.
Riguardo ai pazienti con ipercortisolismo, si descrivono 17 pazienti con PSAC e 3 con SAC che hanno sviluppato ulteriori comorbidità rispetto al corrispettivo quadro clinico iniziale. I restanti 35 pazienti (28 PSAC e 7 SAC) si sono mantenuti stabili nel tempo non presentando altre patologie correlate.
In totale si parla di 20 pazienti su 55, quindi questo aspetto di patologie secondariamente sviluppate, si riscontra in un 36,36% dei casi.
Si riportano nella tabella sottostante solo i pazienti (sia SAC sia PSAC) che hanno sviluppato comorbidità e quali di esse:
Tabella 2: ogni colonna descrive ogni singolo paziente che ha sviluppato nel tempo una o più comorbidità
Volendo definire più nel dettaglio i risultati che si sono ottenuti a fine follow up si analizzano i soggetti qui sopra rappresentati schematicamente.
Tra i soggetti con diagnosi di secrezione autonoma di cortisolo (SAC) si descrive 1 solo paziente che nel tempo ha sviluppato obesità e nessuno che invece ha riportato condizioni di sovrappeso (25 ≤ BMI ≤ 30). Due mostrano ridotta tolleranza glucidica (IGT) con insulino-resistenza, ma nessuno ha sviluppato secondariamente DMT2. Allo stesso modo anche l’ipertensione arteriosa si è instaurata in 2 pazienti, considerando che già inizialmente 4 pazienti su 10 già ne erano affetti.
1 paziente su 10 ha mostrato alterazione del metabolismo lipidico e infine 2 di essi hanno sviluppato osteoporosi. COMORBIDITA’ SVILUPPATE SAC PSAC 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Obesità x Sovrappeso x x x x DMT2 x x IGT x x x x x x x x x Ipertensione arteriosa x x Dislipidemia x x x x x x x Osteoporosi x x x
49 Adesso si descrivono quali comorbidità hanno invece sviluppato i 17 pazienti con possibile secrezione autonoma di cortisolo (PSAC). Nessuno ha sviluppato obesità durante l’arco temporale del follow up, mentre ben 4 casi hanno sviluppato una condizione di sovrappeso. 2 sviluppano DMT2 mentre 7 sono quelli che mostrano alterazioni del metabolismo glucidico, talvolta con situazioni miste di IGT e insulino-resistenza da iperinsulinemia. Nessuno sviluppa ipertensione nel tempo anche se il gruppo all’inizio del follow up già presentava numeri molto elevati per questa patologia in associazione (33/45). 6 pazienti hanno sviluppato dislipidemia e infine, solo in 1 caso è stata diagnosticata osteoporosi al termine del follow up.
Ritornando alla valutazione originaria, trattiamo adesso i 21 pazienti che hanno ricevuto diagnosi di iperaldosteronismo primitivo. Sono stati seguiti nel tempo con un protocollo terapeutico di tipo conservativo che prevede la somministrazione di una terapia antipertensiva con azione di blocco sul sistema renina-angiotensina e a diretta attività anti-aldosteronica. Si documenta un caso di iperaldosteronismo primitivo che nel periodo del follow up ha sviluppato una forma di cardiopatia ipertensiva, tale per cui stato consigliato di sottoporsi ad intervento chirurgico.
Oltre a questo caso particolare, solo un altro paziente ha ricevuto indicazione al trattamento chirurgico, con asportazione completa del surrene sinistro contenente il nodulo producente non solo aldosterone ma anche cortisolo in eccesso determinando in questo modo la risoluzione di entrambi i quadri patologici sovrapposti.
I dati oggi ricavati dai follow up di questi pazienti sono tutti positivi con stabilizzazione del quadro, ma nessuno ha presentato forme di normalizzazione della secrezione ormonale spontanea o addirittura forme di regressione.
Ci risulta che 3 pazienti a fine follow up abbiano sviluppato come complicanza da iperaldosteronismo ipertrofia ventricolare sinistra. Quindi solo 3 pazienti su 21 (14,29%) hanno sviluppato comorbidità associate a questo quadro.
L’unico caso citato in questo studio che ha ricevuto diagnosi di feocromocitoma, è stato prontamente valutato e trattato chirurgicamente seguendo tutte le indicazioni precedentemente descritte. Ha raggiunto così la guarigione da questo stato patologico grazie all’approccio demolitivo, unico efficace e raccomandato in questo caso.
In ogni caso rimane importante continuare il monitoraggio nel tempo, con maggiore o minore assiduità a seconda dei casi, per valutare se ci sono evoluzioni sia in termini di miglioramento o nei casi più infausti di peggioramento, addirittura in casi rari di forme maligne.
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DISCUSSIONE
L’incidentaloma surrenalico è un nodulo occasionalmente rilevato tramite esami strumentali eseguiti in corso di altre valutazioni mediche. La prevalenza di questa condizione aumenta con l’età, per l’appunto la maggior parte dei pazienti con questa diagnosi rientra tra la quinta- settima decade di vita. Nello specifico gruppo preso in analisi nel nostro studio l’età media è di 51 anni.
L’obiettivo del presente studio è quello di caratterizzare gli incidentalomi surrenalici di 360 pazienti, tramite valutazione clinica, biochimica e strumentale. Abbiamo valutato se questi noduli producevano ormoni provocando sindromi cliniche, abbiamo misurato le variazioni dimensionali nel corso degli anni e valutato se nel gruppo con noduli secernenti ormoni venivano aggravate la condizioni cliniche dei pazienti con l’insorgenza di ulteriori comorbidità. Analizzando complessivamente le varie caratteristiche tenute in considerazione in questo studio, partiamo dal primo elemento valutato in tutti i pazienti, sia portatori di adenomi secernenti che non secernenti. La dimensione media campionata è di 22 mm, principalmente misurata con esame TC, o in alternativa tramite RMN o ecografia, ricordando che queste ultime due hanno un potere risolutivo minore rispetto alla TC. A tal proposito, in assenza di controindicazioni è comunque prevista l’esecuzione TC di conferma per una stima migliore della dimensione.
Considerando questa dimensione media, possiamo affermare che non ci sono state variazioni significative morfologiche dall’analisi da noi condotta: per essere più precisi nella categoria di adenomi non secernenti la stazionarietà sembra essere un elemento consolidato in tutti i pazienti, mentre nelle forme di adenomi secernenti si sono registrate alcune minime variazioni di diametro comunque tutte al di sotto del centimetro rispetto alla prima misura campionata. Questi dati concordano pienamente con quanto descritto nella letteratura.
L’unica eccezione descrivibile è quella di un caso di regressione completa di adenoma non secernente, che era stato inizialmente individuato ma che non è più stato apprezzabile da esami imaging eseguiti nel corso del periodo di follow up.
Seppur le dimensioni si mantengono pressoché invariate in tutti i casi, possiamo però specificare che il 14,55 % dei pazienti con ipersecrezione di cortisolo presenta adenomi di dimensioni superiori a 40 mm quindi circa il doppio delle dimensioni comuni riscontrate in tutte le altre varianti. Anche queste forme, con dimensioni originarie maggiori, rimangono morfologicamente invariate nel tempo. C’è stata una sola eccezione di un paziente con SAC, che
51 ha mostrato una notevole crescita morfologica fino a superare i 6 cm di diametro: anche se di istologia benigna ovviamente è stato indirizzato al trattamento chirurgico. Infine, nessuno tra il gruppo di pazienti con SAC e PSAC ha mostrato segni di regressione dimensionale.
Il fatto che le lesioni si mantengano generalmente invariate nel tempo lascia presuppore che le possibilità di evoluzione anche in senso neoplastico maligno a lungo termine siano veramente scarse. Da questi dati possiamo verosimilmente affermare che l’adenoma del surrene non è una lesione pre-neoplastica.
Su un totale di 360 pazienti arruolati in questo studio, 283 casi (78,61%) presentano noduli non funzionanti. Anche questi pazienti sono stati inseriti in un percorso di un follow up, con cadenza annuale nei primi due anni, per poi diradare i controlli ogni due. È stata eseguita una rivalutazione sotto il profilo ormonale, biochimico e una valutazione clinica di eventuali manifestazioni fenotipiche originariamente non presenti. L’obiettivo era quello di identificare precocemente i pazienti che in suddetto arco temporale avessero mostrato caratteristiche evolutive verso capacità secernenti e le implicazioni ad esse correlate.
Tuttavia, nel nostro studio nessun paziente con adenoma non producente ha sviluppato secondariamente capacità funzionanti.
Il restante 21,39 % dei soggetti studiati presenta incidentalomi surrenalici di tipo secernente: tra cui si riporta un 71,43 % con ipersecrezione di cortisolo (l’81,81% con forma di SAC e il 18,18% con forma di PSAC); Poi il 27,27 % presenta iperaldosteronismo primario e infine l’1,30 %, -un solo paziente tra quelli da noi osservati- ha ricevuto diagnosi di feocromocitoma e indicazione chirurgica immediata.
Riassumendo, si deduce che nella nostra coorte di incidentalomi surrenalici l’incidenza di lesioni producenti cortisolo si riscontra nel 15,27 % (55 casi su 360), in accordo con altri autori (5-20%), mentre l’incidenza di adenomi producenti aldosterone è del 5,83 % (21 casi su 360).
Focalizzandosi sulla quota più numerosa di soggetti con attività secernente, abbiamo approfondito la descrizione delle caratteristiche cliniche, metaboliche e le eventuali comorbidità dei pazienti affetti da possibile secrezione autonoma o secrezione autonoma di cortisolo. Questo è un argomento di recente interesse, data la assenza di linee guida e protocolli standardizzati su come procedere circa la gestione di queste patologie. Sicuramente la diagnosi precoce di PSAC offrirebbe l’opportunità di trattare i pazienti il prima possibile evitando le manifestazioni di comorbidità associate e complicanze più tardive.
52 A tal proposito risulta essere fondamentale il follow up in questo sottogruppo di pazienti dove si analizza lo spettro di possibili comorbidità principali annesse a ipersecrezione -anche lieve- di cortisolo quali l’obesità, la insulino-resistenza, il diabete mellito di tipo 2 (DMT2), la dislipidemia, l’ipertensione arteriosa, e l’osteoporosi.
Partendo dalle condizioni iniziali di questi pazienti prima di entrare nel programma di monitoraggio a lungo termine, possiamo descrivere che all’interno del sottogruppo PSAC: il 27% di pazienti con aspetti patologici legati al peso corporeo, che seppur con diversi gradi di gravità riportano tutti valori superiori alla norma (BMI ≥ 25). Il 73% soffre di ipertensione, per cui generalmente sono già seguiti con terapia medica; nessuno di questo gruppo ha mostrato un aggravamento su questa comorbidità, verosimilmente per buon controllo dei valori pressori sotto trattamento. Il 24% al momento della diagnosi è affetto da problemi sul metabolismo glucidico, specificando che nel 13% dei casi si parla di DMT2 mentre nel restante 11% di IGT. Il 36% è interessato da quadri di dislipidemia, tra cui il disturbo più frequente è l’ipercolesterolemia, mentre in altri casi si osservano forme di sola ipertrigliceridemia o forme miste. Infine, il 9% soffre già di osteoporosi.
Considerando le stesse patologie, tra il gruppo di SAC si specifica che nessuno è obeso e il 40% è sovrappeso. Il 40 % soffre di ipertensione arteriosa. Il 40% lamenta aspetti di alterazione del metabolismo glucidico (20% DMT2 e 20% IGT). Il 60% presenta alterazioni sul metabolismo lipidico e per concludere il 20 % ha l’osteoporosi.
Abbiamo pensato fosse utile fare un confronto tra i pazienti con ipercortisolismo (considerando insieme questi due sottogruppi di PSAC e SAC) e i pazienti con adenomi non funzionanti, per capire se ci fossero delle differenze significative riguardo l’incidenza di alcune patologie.
Il gruppo iniziale di pazienti studiati era abbastanza numeroso, trattandosi di 360 pazienti. Tuttavia, la rarità della sindrome di Cushing rende estremamente difficile per un singolo centro, per quanto di riferimento come il nostro, raggruppare un numero di pazienti adeguatamente grande. Tenendo in considerazione questo limite intrinseco alla condizione in oggetto di studio, abbiamo comunque analizzato le differenze tra i soggetti con lesioni funzionanti e non funzionanti. Alcune differenze pertanto potrebbero non essere risultate significative con i test utilizzati a causa del ridotto numero di soggetti con sindrome di Cushing rispetto a quelli con nodulo surrenalico non secernente.
53 Comunque, avendo valutato i risultati ottenuti dall’analisi statistica, dal nostro studio abbiamo dimostrato che che tra il gruppo di pazienti secernenti cortisolo il 67% soffriva di ipertensione rispetto al 36% dei pazienti con adenoma non funzionante (NF); così come il 13% di pazienti SC presentava un quadro di IGT in confronto al 4% dei pazienti NF. Pertanto, sia l’ipertensione arteriosa che la ridotta tolleranza glucidica sono risultate più frequenti tra la classe di pazienti aventi ipercortisolismo rispetto ai NF; verosimilmente possiamo considerarle come comorbidità associate a questo tipo di attività ormono-secernente.
Più particolare è la situazione emersa dallo studio della dislipidemia tra i due gruppi NF e SC. Nonostante il valore del χ2 test nel nostro campione non sia risultato significativo, il valore ottenuto si colloca poco al di sopra dei limiti di significatività, per cui si può comunque descrivere una tendenza del 40% nel gruppo con ipercortisolismo (considerando insieme le forme PSAC e SAC) verso la comorbidità della dislipidemia.
La maggior parte dei pazienti che hanno preso parte a questo studio, avendo spesso già altre patologie nella propria storia clinica sin dalla prima valutazione, erano già sottoposti a trattamento medico specifico per la cura dell’ipertensione, piuttosto che per il diabete o altre patologie. Per eventuali patologie di nuova insorgenza o diagnosi durante il follow up, sono state intraprese le necessarie terapie.
I risultati del nostro follow up clinico hanno dimostrato che la ridotta tolleranza glucidica si è manifestata in 7 pazienti su 45 con PSAC e in 2 su 10 pazienti con SAC. Tenendo in considerazione anche altri 2 soggetti con diagnosi di PSAC che nel tempo hanno sviluppato DMT2, possiamo generalizzare che le patologie riguardo il metabolismo glucidico sono state quelle maggiormente manifestatesi durante il monitoraggio dei pazienti con ipercortisolismo, sia lieve che franco. Al secondo posto troviamo la dislipidemia che ha interessato 6/45 pazienti con PSAC e 1/10 tra quelli con SAC. Non sembrano particolarmente significativi i dati circa il rischio di sviluppo nel tempo di ipertensione arteriosa in entrambi i gruppi di pazienti; presumibilmente il controllo che si ottiene con la terapia medica è sufficiente a normalizzare i parametri pressori evitando che ci siano progressioni di gravità. L’osteoporosi si è sviluppata in 2 pazienti su 10 tra quelli con SAC e in 1 paziente tra quelli con PSAC. I risultati che si ottengono riguardo il tessuto osseo sono troppo bassi per potersi sbilanciare su determinate affermazioni, ma ad oggi sembra che il rischio per questa comorbidità sia direttamente proporzionale per quantità crescenti di cortisolo superiori a 5,0 µg/dL e invece non rilevante per coloro che hanno solo un eccesso lieve. Infine, volendo commentare anche coloro che hanno sviluppato
54 sovrappeso si osserva questo disturbo in 4 pazienti con PSAC e 1 paziente con SAC che è progredito verso un quadro di obesità. È chiaro che non bisogna dimenticarsi, per quest’ultima comorbidità citata, che già 4/10 con SAC e 12/45 dei PSAC presentavano alla prima diagnosi problemi legati al peso, quindi già di base è una patologia abbastanza presente.
Figura 3. Prevalenza delle principali comorbidità mostrate a fine follow up dai 20 pazienti con ipercortisolismo che hanno subito variazioni del quadro clinico.
Ci risulta difficile fare nette distinzioni tra il gruppo con SAC e PSAC visto i pochi pazienti diagnosticati in queste categorie e ancor meno, per fortuna, quelli che nel tempo hanno sviluppato comorbidità. Se non altro possiamo riportare quanto visto, descrivendo che tra il nostro campione le patologie secondariamente più frequenti sono: la ridotta tolleranza glucidica e il diabete, poi le dislipidemie e i problemi di sovrappeso. Queste possono slatentizzarsi come forme nuove cliniche del paziente o come aggravamento di una condizione già presente in origine ma verosimilmente non correttamente controllata.
Per concludere questa valutazione sui dati ottenuti dal nostro follow, possiamo dire che sul totale di 55 pazienti SC del nostro campione: il 2% ha sviluppato obesità, il 7% sovrappeso, il 4% ha sviluppato DMT2, il 16 % ha mostrato IGT, il 4 % ipertensione arteriosa, il 13 % dislipidemia e infine il 6 % ha sviluppato osteoporosi. Infine, il 64 % (35/55) dei pazienti con adenoma O B E S I T A ' S O V R A P P E S O D M T 2 I G T I P E R T E N S I O N E D I S L I P I D E M I A O S T E O P O R O S I 5% 20% 10% 45% 10% 35% 15%