U
NIVERSITÀ DI
P
ISA
Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove Tecnologie
in Medicina e Chirurgia
CORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIA
Tesi di laurea
Valutazione morfologica, clinica e ormonale a lungo termine
in una coorte di 360 pazienti con incidentaloma surrenalico
Relatore
Prof. Massimo Tonacchera
Candidata
Elena Guiggi
1
Sommario
RIASSUNTO ANALITICO ...2
INTRODUZIONE ...4
D
EFINIZIONE DI INCIDENTALOMA SURRENALICO... 4
EPIDEMIOLOGIA ... 4
CLASSIFICAZIONE: TIPOLOGIE DI NODULI E LESIONI SURRENALICHE... 5
INCIDENTALOMI FUNZIONANTI ... 7
SINDROME DI CUSHING ... 7
IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO ... 10
FEOCROMOCITOMA ... 11
I
NCIDENTALOMI NON FUNZIONANTI... 12
PATOLOGIE E COMORBIDITÀ DA IPERFUNZIONE ... 14
RISCHIO DI CRESCITA, DI ACQUISIZIONE DI FUNZIONE O DI EVOLUZIONE MALIGNA ... 21
DIAGNOSI ... 23
Diagnosi biochimica ... 23
Diagnosi strumentale ... 28
TRATTAMENTO ... 31
F
OLLOW UP... 35
SCOPO DELLO STUDIO ... 37
PAZIENTI ... 38
MATERIALI E METODI ... 39
RISULTATI ... 43
RISULTATI AD INIZIO STUDIO ... 43
RISULTATI ALLA FINE DEL FOLLOW UP ... 46
DISCUSSIONE ... 50
CONCLUSIONI ... 59
OBIETTIVI FUTURI ... 59
2
RIASSUNTO ANALITICO
Per incidentaloma surrenalico si intende una massa surrenalica di diametro uguale o maggiore a 1 cm, clinicamente asintomatica diagnosticata tramite esami strumentali eseguiti occasionalmente a livello addominale, per accertamenti o valutazioni non correlate allo studio del surrene. Oggi, sono dei reperti di riscontro sempre più frequenti nella pratica clinica, in parte anche per gli avanzamenti tecnologici che hanno permesso una migliore acquisizione delle immagini con capacità discriminative sempre più precise e definite. In questo studio retrospettivo, abbiamo valutato un gruppo di 360 pazienti con incidentaloma surrenalico (131 M e 229 F; con età media di 51 anni) analizzando l’aspetto morfologico, ormonale e clinico in un arco temporale compreso tra 1 a 15 (media ponderata di 7 anni). L’obiettivo di questa ricerca mira a definire nuovi sviluppi e conoscenze dai soggetti seguiti nel nostro ambulatorio DSA al fine di chiarire quali siano gli aspetti principali riguardo i portatori di incidentaloma surrenalico e le complicanze derivanti soprattutto nelle forme con secrezione autonoma di cortisolo.
MODELLO SPERIMENTALE: La diagnosi di secrezione autonoma di cortisolo (SAC) si definisce tale per valori > 5,0 µg/dL al test di soppressione con 1 mg di Desametasone. Per valori di cortisolo dopo soppressione compresi tra 1,8 e 5,0 µg/dL si parla di possibile secrezione autonoma di cortisolo (PSAC). La diagnosi di iperaldosteronismo primario si basa su valori plasmatici elevati del rapporto aldosterone/renina (> 40). La misurazione delle metanefrine urinarie frazionate raccolte nelle 24 h è eseguita per diagnosticare quadri di feocromocitoma. Sono state studiate la presenza di complicanze metaboliche/cardiovascolari/del tessuto osseo. RISULTATI: - La dimensione media di tutti gli adenomi repertati è di 22 mm. Le masse surrenaliche si sono mantenute stazionarie durante periodo di follow up, con eventuali minime variazioni tutte al di sotto del cm, non significative.
- Nessuno tra gli adenomi surrenalici non funzionanti (NF), repertati nei 283 pazienti, ha acquisito capacità secretive, né clinicamente evidenti, né di tipo subclinico. Durante tutto il follow up le rivalutazioni morfologiche, biochimiche e cliniche non hanno mostrato alcun tipo di evoluzione.
- Tra i restanti 77 pazienti con adenoma secernente, il 71 % presenta ipercortisolismo (PSAC e SAC).
All’inizio del follow up nel gruppo secernente cortisolo (SC) abbiamo repertato la seguente prevalenza di comorbidità: l’11% erano sovrappeso, il 18% obesi, il 67% soffrivano di ipertensione, il 9% avevano IGT, 15% DMT2, il 40% aveva diagnosi per dislipidemia e infine 11% presentava osteoporosi. Dal confronto con il gruppo di pazienti con nodulo NF, i risultati
3 ottenuti dell’analisi statistica, con valori significativi di p < 0,05, hanno dimostrato che il 67% dei pazienti del gruppo SC soffre di ipertensione rispetto al 36 % dei pazienti con nodulo NF, così come il 13% dei pazienti SC presentava un quadro di IGT in confronto al 4% del gruppo NF: verosimilmente possiamo considerarle come comorbidità associate a questo tipo di attività ormono-secernente. Si descrive nel gruppo con ipercortisolismo (SC) una prevalenza del 40% vs il 28% tra i NF per quanto riguarda la comorbidità della dislipidemia, che mostra una tendenza alla significatività statistica, senza raggiungerla (p-value di 0,06). Presumibilmente con un campione più numeroso tale differenza potrebbe diventare statisticamente significativa.
Durante il follow up si sono sviluppate secondariamente alcune comorbidità nel 36% di pazienti con ipercortisolismo (3 SAC e 17 PSAC, quindi 20 pazienti su 55) con maggiore frequenza di comparsa della sindrome da insulino-resistenza e IGT rispetto alle altre probabili patologie. In particolare, tra i 20 pazienti che sono stati interessati da questa evoluzione clinica: il 20% ha mostrato sovrappeso, il 5% obesità, il 45% IGT, il 10% DMT2, il 10% ipertensione, il 35% dislipidemia e infine il 15% osteoporosi.
-Infine, si osservano anche complicanze nel 14% dei pazienti con iperaldosteronismo primario poiché sviluppano ipertrofia ventricolare sinistra.
CONCLUSIONI: La maggior parte degli incidentalomi surrenalici sono non funzionanti e l’ipercortisolismo rappresenta il quadro più frequentemente riscontrato in caso di secrezione ormonale anomala. Il rischio evolutivo nel tempo dal punto di vista dimensionale, metabolico o della secrezione ormonale sembra essere globalmente basso, tale da consigliare un approccio terapeutico di tipo conservativo. Tuttavia, poiché il rischio cardiovascolare è molto elevato, tutti i pazienti dovrebbero essere arruolati in programmi di follow up in modo da identificare o controllare sia le complicanze cardiovascolari che quelle metaboliche.
4
INTRODUZIONE
Definizione di incidentaloma surrenalico
Per incidentaloma surrenalico si intende una massa surrenalica di diametro uguale o maggiore a 1 cm, clinicamente asintomatica diagnosticata tramite esami strumentali eseguiti occasionalmente a livello addominale, per accertamenti o valutazioni non correlate allo studio del surrene1. Oggi, sono dei reperti di riscontro sempre più frequenti nella pratica clinica, in parte anche per gli avanzamenti tecnologici che hanno permesso una migliore acquisizione delle immagini con capacità discriminative sempre più precise e definite2.
Epidemiologia
Le masse surrenaliche sono fra i tumori più frequenti nell’ambito della popolazione generale. La prevalenza degli incidentalomi surrenalici calcolata tra gli esami autoptici è inferiore all’1% in pazienti più giovani di 30 anni, si sale ad 3% in soggetti sui 50 anni3, fino ad un 7-10% nei pazienti con età uguale o superiore ai 70 anni4.
Secondo i dati campionati dal Mayo Clinic5 si parla di un 3,4 % di riscontri occasionali da esami strumentali TC eseguiti nell’ambito di un vasto campionamento di pazienti che si sono sottoposti a questa scansione negli anni ‘90. In uno studio più recente che ha utilizzato scansioni ad alta risoluzione, la percentuale di prevalenza delle diagnosi è salita a 4,4%6. Anche l’ampio utilizzo dell’ecografia addominale, della TC addome e della risonanza magnetica (RMN) hanno incrementato il numero di diagnosi di incidentalomi surrenalici in questi ultimi anni, con una percentuale di reperti ritrovati che oscilla tra l’1 e il 6% a seconda delle diverse fasce d’età tra la popolazione generale.7-10
La fascia principalmente interessata è quella compresa tra la quinta e la settima decade di vita11
con graduale aumento di casi diagnosticati per età superiore a 70 anni; di conseguenza, così come l’età media di sopravvivenza della popolazione sta aumentando negli anni, anche il riscontro di questi reperti occasionali è sempre più frequente e incide sulla salute e qualità di vita dei pazienti. Sia da valutazioni in ambito clinico che quelle ricavate da reperti diagnostici occasionali, possiamo enunciare che questo quadro patologico si fa più marcato nei soggetti con età avanzata. Per cui possiamo dire che i tassi di incidenza salgono notevolmente nelle classi di pazienti con età superiore ai 50 anni mentre il problema è molto più raro nei giovani.
5 Sono estremamente rari in bambini ed adolescenti (0,3 - 0,4 % dei tumori dell’infanzia); in questo scenario troviamo un elevato rischio di malignità, per cui notevole attenzione deve essere posta su tali lesioni12.
Sono più frequenti nel sesso femminile con un rapporto M:F=1:1,7, (anche se questo dato mostra delle discrepanze tra i vari studi condotti da autori distinti, non c’è risultato univoco). Per quanto riguarda la diversa distribuzione della lesione tra i due sessi, ad oggi non ci sono ancora risultati molto chiari. Inizialmente dai campionamenti autoptici sembrava che il rapporto tra l’incidenza M:F fosse paritario, invece oggi la maggioranza degli studi vede un numero di donne coinvolte superiore rispetto agli uomini. Se sia un dato attendibile o meno ancora non si può certificare, certo è che un numero maggiore di soggetti femmine ricorre ad esami strumentali addominali in quanto lamenta dolore o possibile sintomatologia da patologie gastrointestinali, rispetto alla controparte maschile. Questo di fatto potrebbe rappresentare un artefatto di indagine, dato che le donne valutate sono numericamente superiori e di conseguenza aumentano le possibilità di riscontro di incidentalomi.
Sono più tipici tra l’etnia Caucasica con tendenza a prediligere come sede di insorgenza il surrene sinistro9,13. La prevalenza di incidentaloma surrenalico aumenta tra il gruppo di soggetti obesi, diabetici, ipertesi.9
Classificazione: tipologie di noduli e lesioni surrenaliche
Gli incidentalomi surrenalici non si identificano in una singola entità patologica, ma includono un ampio spettro di disordini clinici. Possono insorgere sia a livello della corticale del surrene sia a livello della parte midollare e possono dare o meno segni evidenti di sovraproduzione ormonale autonoma oppure evolvere sotto il profilo dimensionale con altri possibili disturbi associati, come l’effetto massa.
Dalla combinazione e dal confronto dei risultati di più studi, l’eziologia viene descritta dai seguenti valori ricavati tramite una media matematica: il 73,9 % presenta adenomi non funzionanti, il 7 % riceve diagnosi di sindrome di Cushing subclinica, l’1,2 % adenoma producente aldosterone, il 4,7 % sono casi di feocromocitoma, il 4,8% carcinomi della corticale del surrene e infine il 2,3 % rappresentano casi di metastasi14.
6 Principalmente si tratta di masse benigne non secernenti. In ogni caso, tutti i pazienti con adenoma devono essere valutati attentamente a livello clinico e biochimico considerando segni e sintomi di eccessi ormonali.
Le lesioni occasionali riscontrabili possono presentare diverse caratteristiche che le distinguono l’una dall’altra, sia per composizione istologica, comportamento biochimico, potenziale di evoluzione maligna e ripercussione sullo stato di salute del paziente. Indubbiamente i reperti principalmente diagnosticati sono rappresentati da masse surrenaliche a localizzazione corticale, che a sua volta si suddividono tra: adenomi, iperplasia uni o multinodulare -tutte di aspetto benigno- e dall’altra parte lesioni tipicamente maligne come il carcinoma adrenocorticale. A prescindere dall’impatto clinico che possono avere, suddette lesioni possono produrre e secernere ormoni in quantità variabili, con quadri di eccesso che possono rendersi fenotipicamente evidenti. Si descrivono anche quadri misti, causati dalla sovrapposizione di più secrezioni ormonali anomale. Tuttavia, riguardo i carcinomi adrenocorticali, trattandosi di forme maligne, indubbiamente la valutazione ormonale passa in secondo piano, l’obiettivo si concentra sulla eradicazione della massa il prima possibile15.
Le lesioni surrenaliche invece localizzate nella porzione interna del surrene, sono tumori che possono determinare a sua volta distinti quadri patologici quali feocromocitoma, ganglioneurinoma e infine neuroblastoma. In questo caso la caratterizzazione per forme benigne o meno si basa sulla valutazione di parametri quali la cellularità della lesione, velocità proliferativa (MIB1), estensione della massa e la sua invasione di capsula o vasi.
7 Altri tumori meno frequenti, che cito per completezza sono: mielolipoma, amartoma, ematoma, lipoma, teratoma, linfoangioma, adenomi corticali surrenalici. Tra quelli ad esito più infausto perché maligni, troviamo: metastasi, linfoma surrenalico primitivo e melanoma surrenalico primitivo.
Queste masse non per forza sono di natura neoplastica, ma possono essere conseguenza di processi infettivi. Anche qui possiamo parlare di infezioni micotiche (Histoplasma coccidioidomycosis, Blastomycosis), infezioni virali (Cytomegalovirus), forme parassitarie (Echinococcosis) e infine infezioni batteriche (tubercolosi e sifilide).
Lesioni derivanti da quadri patologici sottostanti come malattie infiltrative, quali la sarcoidosi e l’amiloidosi. Infine, ma non per ultimo possiamo identificare: cisti a contenuto variabile, o anche pseudocisti, emorragie, ematomi a raccolta saccata e forme non primitivamente surrenaliche secondarie ad esempio a schwannoma, leiomiosarcoma e lipomi retroperitoneali.
Incidentalomi funzionanti
L'iperfunzione del surrene causa specifiche sindromi cliniche in base all'ormone coinvolto:
L'ipersecrezione di glucocorticoidi induce la sindrome di Cushing.
L'ipersecrezione di aldosterone induce l'iperaldosteronismo primario.
Dall'ipersecrezione di adrenalina e noradrenalina deriva il feocromocitoma. Queste sindromi spesso presentano caratteristiche sovrapposte.
SINDROME DI CUSHING
È una condizione patologica determinata dall’eccesso di produzione e secrezione di ormoni glucocorticoidi, in particolare ipersecrezione di cortisolo.
Il cortisolo ha un importante ruolo pleiotropico per l’omeostasi ormonale ed è fondamentale per il corretto funzionamento di altri processi metabolici: interviene sulla regolazione del metabolismo intermedio di carboidrati, proteine e lipidi, stimola la secrezione di glucagone (con effetto finale di aumento della glicemia), è in grado di ridurre la sintesi proteica e la captazione degli aminoacidi nei tessuti periferici favorendo invece l’azione anabolizzante su tessuti vitali, quali fegato e cervello. Infine, il cortisolo stimola la lipolisi periferica.
L’esposizione prolungata ad alti livelli di corticosteroidi endogeni porta ad uno stato catabolico a bilancio azotato negativo, con debolezza dei muscoli prossimali, diabete mellito o
insulino-8 resistenza, ridistribuzione del grasso corporeo con obesità troncale e deplezione periferica. L’ipercortisolismo cronico è descrivibile fino ad un 20% tra tutti i casi di adenomi surrenalici. I dati relativi alla sua incidenza risalgono a 2-3 casi/106 abitanti, con un rapporto M:F di 1/5.
Interessa lo 0,2 - 2% della popolazione generale adulta16. Principalmente (nell’85% dei casi) le lesioni surrenaliche con secrezione autonoma di cortisolo sono localizzate sulla corteccia cortico-surrenalica. Rari, ma comunque descritti alcuni casi di mielolipomi producenti cortisolo17, così come anche i casi di iperplasia macro o micro-nodulare e alcuni carcinomi surrenalici18.
Presentazione clinica
I sintomi più tipici sono: obesità centripeta, gibbo bufalino e facies lunaris. È presente atrofia e astenia muscolare. La cute è sottile e atrofica, con scarso potere di cicatrizzazione e suscettibile alle ecchimosi. Sull'addome possono comparire smagliature purpuree dette strie rubre. Sono caratteristiche comuni l'ipertensione, i calcoli renali, l'osteoporosi, l'intolleranza al glucosio, una ridotta resistenza alle infezioni e i disturbi psichiatrici. Nei bambini si osserva caratteristicamente un blocco dell'accrescimento in altezza. Le donne, di solito, presentano irregolarità mestruali o più raramente un aumento della produzione di androgeni con ipertricosi, calvizie temporale e ad altri segni di virilismo.
Oggi si parla di possibile secrezione autonoma di cortisolo (PSAC) per definire la condizione dei pazienti che presentano adenomi surrenalici clinicamente silenti ma con secrezione anomalaed autonoma del cortisolo, il quale si slatentizza dalla normale regolazione centrale per cui si vengono a costituire conseguenti alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene19.
Fino a poco tempo fa questo disturbo veniva definito con il termine “subclinico” appunto per sottolineare come i caratteristici segni e sintomi descritti nelle forme di ipercortisolismo franco fossero invece assenti in questa variante. In realtà possiamo considerare la forma subclinica come se fosse uno stato preclinico dell’eccesso di secrezione di ormoni glucocorticoidi. Tuttavia, seppur si tratti di un concetto largamente diffuso, in tempi odierni questa definizione sta diventando obsoleta e il miglior modo per definire questa situazione secondo National Institutes of Health (NIH) dovrebbe citare “ipersecrezione autonoma subclinica di glucocorticoidi” o più semplicemente “secrezione autonoma di cortisolo”3.
Nonostante tutta la discussione semantica, la definizione di possibile secrezione autonoma di cortisolo (PSAC) è basata sul riconoscimento di due criteri principali: 1) il paziente non deve presentare chiare caratteristiche fenotipiche della sindrome di Cushing, anche se possono esserci alcuni tratti fisici particolarmente suggestivi di ipercortisolismo che si possono
9 riconoscere con una consecutiva valutazione del paziente secondariamente al riscontro della massa20. 2) Il paziente deve essere portatore di una massa scoperta casualmente tramite indagini radiologiche.
È possibile che la valutazione da parte di clinici poco esperti e non specializzati nello studio di questa sindrome possa sottovalutare alcuni segni che in realtà sono associati alla forma subclinica, non così facilmente riconoscibile. Secondo l’esperienza di alcuni autori, certi pazienti con incidentaloma surrenalico effettivamente presentano delle forme lievi di quadri che sembrano anticipare la sindrome di Cushing franco, si parla di habitus cushingoide spesso non riconosciuto.
L’adenoma corticosurrenalico è di gran lunga la causa principale di secrezione autonoma di cortisolo; ad ogni modo ci sono dei casi limitati in cui l’eccesso di cortisolo dipende da carcinomi corticosurrenalici21 ed eccezionalmente da masse non corticali come i mielolipomi17.
È importante identificare questi pazienti sin dalle condizioni più precoci di secrezione autonoma di cortisolo poiché sono da valutarsi i rischi ad esso connessi come: diabete, obesità, ipertensione, osteoporosi ed eventi cardiovascolari e non da meno anche maggiori tassi di mortalità rispetto alla popolazione generale3,22.
I dati relativi alla prevalenza della PSAC in pazienti con nodulo surrenalico sono abbastanza controversi, poiché ad oggi manca ancora un criterio standardizzato di selezione biochimica precisa e soprattutto, le metodiche diagnostiche utilizzate nei vari centri sono ancora abbastanza diverse da una sede all’altra, quindi non garantiscono l’uniformità dei risultati ottenuti.23
Anche se il concetto fisiopatologico della secrezione autonoma di cortisolo da adenoma surrenalico è ormai chiaro e definito, la dimostrazione del quadro di possibile secrezione autonoma rimane ancora un obiettivo sfuggente. La diagnosi risulta quindi una sfida sia per i medici che per i pazienti che spesso hanno difficoltà a capirne la presenza vista la notevole tendenza asintomatica. Nelle forme di ipercortisolismo subclinico si deve tenere di conto che il grado di sovrapproduzione di cortisolo è lieve rispetto alla normale quota di produzione giornaliera tale da rendere difficile la discriminazione tra le forme normali ai limiti alti dei cutoff piuttosto che forme iperproducenti tendenzialmente con secrezione continua.
La continuità del rilascio ormonale è una caratteristica tipica dei pazienti portatori di adenoma secernente, mentre le forme dal dosaggio ormonale biochimico discontinuo sono verosimilmente più tipiche dei pazienti portatori di adenoma non funzionante24. Per questo si
10 ricorre all’esecuzione del test di soppressione con 1 mg di Desametasone che sicuramente aiuta a classificare i pazienti, considerando quelli con risultati compresi tra 1,8 e 5,0 µg/dL conformi al quadro di possibile secrezione autonoma di cortisolo (PSAC) e per valori > 5,0 µg/dL con evidenza di sindrome di Cushing25.
IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO
L’iperaldosteronismo primario è una condizione dovuta ad un’eccessiva ed inappropriata secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenalica. Tale ormone appartiene alla categoria dei mineralcorticoidi e principalmente regola la concentrazione di sodio e potassio nel volume extracellulare. La regolazione avviene a livello renale, attraverso il riassorbimento di ioni sodio, l’eliminazione di ioni potassio ed idrogenioni.
La prevalenza di questa patologia nella popolazione ipertesa è di circa 8-10 %. Può essere determinato dalla presenza di masse, anche di modeste dimensioni, definite appunto adenomi secernenti aldosterone (condizione più frequente), da iperplasia surrenalica bilaterale, carcinoma surrenalico secernente aldosterone o altre forme secondarie.
La produzione e secrezione autonoma di aldosterone si caratterizza per l’instaurarsi di un quadro di ipertensione, tossicità e danno d’organo, con incremento di potassio eliminato per via urinaria tale da poter causare un quadro di ipokaliemia (descritto solo nel 10-40% dei pazienti con iperaldosteronismo).
La secrezione dell'aldosterone è regolata dal sistema renina-angiotensina e, in misura minore, dall'ormone adrenocorticotropo. La renina, un enzima proteolitico, viene depositata nelle cellule iuxtaglomerulari del rene. La secrezione della renina è indotta dalla riduzione del volume e del flusso nelle arteriole afferenti renali. La renina trasforma l'angiotensinogeno, di provenienza epatica, in angiotensina I, che viene a sua volta trasformato in angiotensina II dall'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). L'angiotensina II provoca la secrezione di aldosterone e, in misura molto minore, di cortisolo e deossicorticosterone; essa presenta, peraltro, un'azione pressoria. La ritenzione di sodio e la ritenzione di acqua, derivante dall'aumentata secrezione di aldosterone, induce un aumento della volemia e riduce la secrezione reninica.
L'iperaldosteronismo primario è causato da un adenoma, di solito monolaterale, formato da cellule della zona glomerulare della corteccia surrenale o, più raramente, da un carcinoma o da un'iperplasia surrenalica. Gli adenomi sono estremamente rari nei bambini, ma
11 l'iperaldosteronismo primario si manifesta talvolta nel carcinoma surrenalico o nell'iperplasia surrenalica dell'infanzia. Nell'iperplasia surrenalica, che è più diffusa tra gli uomini anziani, entrambi i surreni sono iperattivi e non è presente nessun adenoma. L'iperplasia come causa di iperaldosteronismo primario può essere più frequente di quanto precedentemente riconosciuto, ma rimane una causa infrequente in presenza di ipokaliemia26,27.
Presentazione clinica
I sintomi più caratteristici di presentazione sono: ipertensione arteriosa refrattaria alle comuni terapie antipertensive, astenia, poliuria e polidipsia, ipernatremia e ipervolemia, cefalea, ritenzione idrosalina, ipokaliemia, alcalosi metabolica e tetania/parestesie. In molti casi l’unico sintomo è un’ipertensione da lieve a moderata; l’edema è poco frequente.
Tuttavia, a prescindere dalla clinica suddetta, l’eccesso di aldosterone è correlato ad un danno d’organo importante che si instaura nel tempo comportando tossicità metabolica e alterazioni sull’endotelio con consecutiva attivazione dei processi infiammatori e fenomeni di fibrosi.
FEOCROMOCITOMA
È un tumore originato dalle cellule cromaffini della midollare del surrene capace di secernere catecolamine. Tipicamente localizzato a livello dei surreni, nel 10% dei casi può anche essere localizzato in sede extrasurrenalica - paraganglioma- comunque originato da tessuti di derivazione dalla cresta neurale. I dati sulla sua incidenza sono stimati per 0,8 per 100000 individui /anno.
Si sta facendo sempre più forte la convinzione, che questo tumore non sia determinato da una singola mutazione genetica, vista la complessità del quadro clinico che ne deriva, ma piuttosto derivi da una moltitudine di fattori combinati ed elementi predisponenti. Per cui diversamente dall’idea comune che descrive la maggioranza di casi ad eziologia sporadica, oggi si nota una forte predisposizione e suscettibilità in pazienti affetti da sindromi familiari quali la MEN 2A e 2B, Sindrome di Von Hipple Lindau, S. di von Reklingausen, paragangliomatosi familiare. Si crede che circa il 25-30% sia dovuto a mutazioni della linea germinale.
I feocromocitomi localizzati nella midollare del surrene colpiscono in egual misura i due sessi, sono bilaterali nel 10% dei casi (nel 20% nei bambini), sono maligni in < 10%. Dei tumori extra-surrenalici, il 30% è maligno. Sebbene i feocromocitomi possano presentarsi a qualunque età, il picco d'incidenza si trova tra i 20 e i 50 anni.
12 Presentano dimensioni variabili, ma la media oscilla tra i 5 e i 6 cm di diametro. Essi pesano dai 50 ai 200 g, ma sono stati descritti tumori del peso di diversi kilogrammi. Raramente, sono abbastanza grandi da poterli palpare o da causare sintomi da compressione o da ostruzione. Indipendentemente dall'aspetto istologico, il tumore viene considerato benigno se non ha invaso la capsula e se non si trovano metastasi, anche se esistono delle eccezioni. In generale, i tumori di dimensioni maggiori hanno una probabilità maggiore di essere maligni28.
Presentazione clinica
Il quadro può essere sospettato in caso di sintomi come cefalea, palpitazioni, tachicardia, crisi ipertensive, angina, pelle fredda e sudata, tachipnea, dolore epigastrico, ansietà e tremori, dispnea, sensazione di morte imminente.
Il suddetto quadro patologico si associa ad un eccesso di secrezione di amine vasoattive. Si tratta di catecolamine prodotte dalla midollare del surrene e sono rappresentate principalmente da adrenalina e noradrenalina, in secondo piano da dopamina e dopa. Le catecolamine sono in grado di svolgere molteplici azioni avendo la capacità di legarsi a più tipologie di recettori ed esplicano effetti pleiotropici a seconda della sede di azione e della loro concentrazione. Alcuni degli effetti determinati dalla secrezione delle catecolamine sono: aumento del flusso coronarico e della pressione arteriosa, stimolazione della chetogenesi e lipolisi, secrezione di renina da parte del rene, broncodilatazione.
Gli attacchi parossistici possono essere provocati dalla palpazione del tumore, da cambiamenti di posizione, dalla compressione o da un massaggio addominale, dall'induzione dell'anestesia, da traumi emotivi, da un beta-blocco non controbilanciato (che paradossalmente tende ad aumentare la pressione arteriosa, bloccando la vasodilatazione beta-mediata) o dalla minzione (se il tumore è nella vescica). Nei pazienti anziani, importan ti perdite di peso con ipertensione persistente sono suggestive di feocromocitoma.
Incidentalomi non funzionanti
Le masse surrenaliche non secernenti sono lesioni surrenaliche occupanti spazio che non presentano attività ormonale. I sintomi, i segni e il trattamento dipendono dalla natura e dalle dimensioni della massa. La più frequente massa surrenalica non funzionante negli adulti è l’adenoma (50%), seguita dai carcinomi e dai tumori metastatici. Cisti e lipomi costituiscono la maggior parte dei casi rimanenti. Meno comunemente, nei neonati, l'emorragia surrenalica spontanea può produrre grandi masse surrenaliche, simulando un neuroblastoma o un tumore
13 di Wilms. Negli adulti, un'emorragia surrenale notevole bilaterale può essere la conseguenza di una malattia tromboembolica o di una coagulopatia.
Cisti benigne si possono osservare negli anziani e possono essere dovute a una degenerazione cistica, ad accidenti vascolari, a linfomi, a infezioni batteriche, infezioni fungine (es., l'istoplasmosi) o infestazioni parassitarie (es., l'Echinococcus). La diffusione ematogena dei microrganismi tubercolari può causare la comparsa di masse surrenaliche. Un carcinoma surrenalico non secernente forma una massa retroperitoneale diffusa e infiltrante. Possono verificarsi emorragie, provocando ematomi surrenalici.
La maggior parte dei pazienti è asintomatica senza evidenze fenotipiche. Con qualunque tipo di massa surrenale, l'insufficienza surrenalica è rara, a meno che non siano coinvolte entrambe le ghiandole. I segni più importanti di emorragia surrenale bilaterale notevole sono il dolore addominale per effetto compressivo su strutture circostanti, la caduta dell'ematocrito, i segni dell'insufficienza surrenalica acuta e la presenza di masse soprarenali alla TC o alla RMN. Il carcinoma surrenalico non funzionante di solito si manifesta come malattia invasiva o metastatica.
La diagnosi prevede inizialmente il dosaggio degli ormoni surrenalici per valutare se ci sono delle anomalie, in caso di forme sospette all’imaging. Per valutazioni biochimiche non chiare si rende necessario eseguire un prelievo bioptico dalla massa per esaminarne con certezza le caratteristiche istologiche e il potenziale evolutivo in senso clinico.
L'assenza di funzionalità è stabilita clinicamente e confermata dal dosaggio degli ormoni surrenalici.
Se è sospettata una malattia metastatica o infettiva, una biopsia con ago sottile può essere diagnostica, ma è controindicata se vi è un forte sospetto di carcinoma surrenale o feocromocitoma.
Fino ad ora i dati della letteratura dimostrano che il rischio di evoluzione da lesione non producente a massa secernente è tendenzialmente basso, così come possiamo dire che altrettanto rari sono i casi di evoluzione maligna di queste masse; la probabilità di degenerazione carcinomatosa del nodulo aumenta gradualmente quando la massa presa in analisi presenta una dimensione maggiore o uguale a 2,5 cm29,30.
Talvolta però si descrivono forme che hanno presentato durante i periodi di follow up un incremento dimensionale della lesione, con rischio di compromissione di funzionalità della ghiandola per effetto compressivo sulla ghiandola stessa o su strutture adiacenti.
14
Patologie e comorbidità da iperfunzione
La sfida diagnostica mira a riconoscere e trattare gli incidentalomi surrenalici che comportano elevato rischio per la salute, sia per il quadro ormonale alterato che si viene a costituire, sia per il rischio di evoluzione verso la malignità. Si rende, quindi, necessaria la distinzione tra queste due condizioni, poiché che hanno un impatto diverso sul paziente14.
L’ipersecrezione di glucocorticoidi nei pazienti con possibile secrezione autonoma di cortisolo (PSAC) sembra determinare nel tempo uno scompenso metabolico. Tale condizione si mostra abbastanza controversa dato che tale quadro patologico talvolta si associa ad alcune comorbidità a lungo termine, mentre altre volte queste non sono presenti.
Questa variabilità in termini di evoluzione può anche comprendere la possibilità di progressione a Sindrome di Cushing o può valutare se il trattamento per la stabilizzazione sull’ipersecrezione di glucocorticoidi abbia effetti determinanti e vantaggiosi sull’andamento della malattia31. Quindi, la questione di principale interesse, vista a benignità istologica della lesione, risiede sull’ identificazione dei casi di ipersecrezione subclinica di cortisolo, poiché favorisce la comparsa di molteplici fattori di rischio di tipo cardiovascolare, oppure obesità, ipertensione arteriosa, diabete mellito di tipo 2, dislipidemia e osteoporosi32-35. Per l’appunto alcuni studi anche se non tutti, dimostrano come un mancato trattamento degli stessi pazienti comporti nel tempo un peggioramento del quadro clinico, arrivando esattamente a mimare lo spettro patologico della forma di sindrome di Cushing franca, ma in tempi più lunghi. Da qui nasce il dibattito sull’effettiva esigenza di tenere sotto controllo tali pazienti, tramite valutazioni ripetute a lungo termine8,19,36-38. Seppur dai dati oggi disponibili in letteratura si marca notevolmente il rischio di patologie cardiovascolari39 in caso di PSAC, in altrettanti studi questa correlazione non è così direttamente deducibile19.
IMPLICAZIONI CLINICHE RIGUARDO ADENOMI SURRENALICI ASINTOMATICI LIEVEMENTE SECERNENTI CORTISOLO
Sebbene non ci sia una decisione unanime e dimostrabile, la maggior parte delle ipotesi e degli studi effettuati mostra come i pazienti con adenoma asintomatico e lieve secrezione autonoma di cortisolo presentino frequentemente condizioni associate a ridotta tolleranza glucidica, quadri ancora non riconosciuti di diabete mellito di tipo 2, aumento del grasso viscerale e iper-insulinemia da insulino-resistenza fino a forme più severe di sindrome metabolica40,41. Il livello
15 metabolico e le alterazioni del tessuto grasso sembrano mostrare valori intermedi tra i controlli e i pazienti con definita sindrome di Cushing.
La condizione di insulino-resistenza verosimilmente associata alla lieve secrezione autonoma di cortisolo comporta un incremento sostanziale di rischio in ambito cardiovascolare. I pazienti con incidentaloma surrenalico mostrano elevati livelli di D-dimero, interleuchina 6, adiponectina, resistina, tumor-necrosis-factor-alfa e proteine chemiotattiche per i monociti42. Tali pazienti mostrano anche una menomazione riguardo la morfologia e il funzionamento cardiaco come dimostrato da referti di tipo elettrocardiografico riguardo forme di ipertrofia ventricolare sinistra. Da qui, l’ipotesi che tali pazienti siano esposti anche a maggiore rischio di cardiopatie ischemiche, oltre al rischio di scompenso cardiaco di tipo metabolico più tipico come comorbidità nel lungo termine. Inoltre, presentano altre evidenze di danni lievi da aterosclerosi, come l’ispessimento dell’intima dell’arteria carotide, che sembra anche essere correlata ai livelli di cortisolo al mattino43. Infine, poiché l’eccesso di glucocorticoidi agisce con effetto inibitorio sulla secrezione del TSH, si denota tra i pazienti con incidentaloma surrenalico la presenza di un lieve ipotiroidismo centrale44.
Uno degli aspetti sicuramente più rilevanti da descrivere in merito ai pazienti con incidentaloma surrenalico, sottolinea come le cause di mortalità non siano quasi mai dovute al nodulo stesso ma principalmente ad eventi cardiovascolari secondari alle alterazioni ormonali; tuttavia, altri dati ad oggi presenti sembrano contraddire questa supposizione, per cui non registrano grosse variazioni in senso negativo sul rischio di patologie cardiovascolari rispetto alla popolazione generale21,45.
È importante approfondire questo aspetto clinico cercare di andare oltre la semplice valutazione della lesione surrenalica ed interessarsi principalmente delle comorbidità correlate che richiedono valutazioni specifiche, terapie mirate e controlli nel tempo. Anche se la maggior parte degli incidentalomi surrenalici sono non funzionanti, molti pazienti presentano isolate o multiple lievi alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene quali ad esempio elevati livelli di cortisolo libero urinario, alterazione del ritmo secretorio del cortisolo, mancata soppressione della secrezione per somministrazioni esogene (Desametasone), valori plasmatici soppressi di ACTH e/o scarsa risposta al test di stimolo CRH.
L’insufficienza surrenalica conseguente all’asportazione chirurgica di adenomi presumibilmente non secernenti è descritta nel 18-20% dei casi, ciò lascia presupporre che in realtà la massa rimossa, in origine avesse una minima capacità secernente tale da giustificare questo aspetto secondario all’asportazione, per cui verosimilmente si trattava di quadro di PSAC non
16 diagnosticato. Questo spiegherebbe le anomalie di funzionamento dell’asse centrale che si altera secondariamente all’ipersecrezione nonostante l’assenza di segni e sintomi specifici per eccesso di cortisolo plasmatico. Invece, sono più rare le condizioni in cui la secrezione di cortisolo può essere controllata dalla produzione aberrante di uno o più ormoni con consecutive alterazioni della regolazione recettoriale, sia in pazienti con adenoma unilaterale, sia in soggetti che presentano quadri bilaterali comunque ACTH-indipendenti o iperplasie macronodulari14.
La possibile secrezione autonoma di cortisolo causato da adenoma lievemente funzionante determina di conseguenza una serie di anomalie sulla regolazione ormonale. Si registrano dei tassi di prevalenza tra un 5 % e un 47 % a seconda dei vari studi e della tipologia di campione analizzato per fascia di età ed altri parametri. Questa grande discrepanza statistica è da attribuire nei diversi studi effettuati ai distinti protocolli e caratteristiche selezionate, così come gli stessi criteri clinici, biochimici e dimensionali di valutazione sono spesso diversi, non garantendo l’omogeneità dei risultati e una difficoltà di raggruppamento in studi di metanalisi. In ogni caso, poiché è difficile caratterizzare queste alterazioni endocrine in quanto la situazione oscilla tra la normalità e momenti di secrezione autonoma, la discrepanza per eccesso di cortisolo può essere anche solo lievemente più alta rispetto alle concentrazioni fisiologiche che comunque oscillano nell’arco della giornata46.
Considerando l’ipotesi sostenuta da più autori secondo cui l’incidentaloma surrenalico si correla a maggiore rischio di sviluppo di comorbidità se non adeguatamente trattato, in ogni caso i valori biochimici da seguire per una stabilizzazione del quadro nel tempo, sono stati definiti solo nell’ultimo decennio e non ancora pienamente riconosciuti come protocollo unitario di trattamento.
Poiché numerosi pazienti con adenomi non funzionanti clinicamente sono esposti ad un cronico, anche se modesto, incremento di cortisolo è biologicamente plausibile che possano soffrire delle stesse comorbidità descritte nei pazienti con secrezione autonoma di cortisolo (per valori > 5,0 µg/dL) e quindi sindrome di Cushing. Tuttavia, la maggior parte di questi pazienti generalmente non mostra i sintomi caratteristici della sindrome, al limite presentano più tardivamente uno o più degli effetti causati dalla continua secrezione autonoma di cortisolo. Nei pazienti con PSAC le comorbidità più tipicamente riscontrabili sono l’ipertensione arteriosa, la dislipidemia, la ridotta tolleranza glucidica, il diabete di tipo 2 ed evidenza di segni di aterosclerosi associati al rischio CV. Mostrano un aumento del rapporto tra circonferenza vita e fianchi, aumento dell’indice di insulino-resistenza (IR) e cambiamenti significativi nello spessore
17 dell’intima carotidea33. Questi risultati sono in accordo con l’ipotesi secondo cui la condizione di PSAC possa associarsi principalmente alla sindrome da insulino-resistenza, includendo anche le sottoclassi di pazienti che si presentano normoglicemici e non obesi, dato che la secrezione anomala può essere lieve.
Un’ipotesi alternativa considera la comparsa dell’incidentaloma surrenalico come conseguenza della sindrome metabolica, perciò esattamente l’opposto di quanto descritto fino adesso. Comunque, a prescindere dalla reale relazione causa effetto ancora discussa, una correlazione causale tra PSAC e insulino-resistenza rimane la spiegazione più plausibile47. Nella PSAC la secrezione ormonale -non sempre chiaramente valutabile dai metodi biochimici di laboratorio- può essere intermittente e probabilmente oscilla tra condizioni normali e condizioni di chiaro eccesso.
Molte delle caratteristiche riscontrate nei pazienti con incidentaloma, come la deposizione di grasso viscerale a livello addominale, ipertensione arteriosa e bassi livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL) sono fattori che indicano predisposizione al rischio di sviluppo di malattie cardiovascolari, identificando così la classe di pazienti con incidentaloma surrenalico come una categoria a maggiore rischio rispetto alla popolazione generale.
Sono stati condotti degli studi per identificare i benefici guadagnati dal trattamento effettuato nei pazienti con PSAC. Mostrano risultati contraddicenti tra loro: l’unico dato che li accomuna è il vantaggio ottenuto dal controllo e dal trattamento dell’ipertensione arteriosa. Altri autori hanno descritto anche un miglioramento di tutte le caratteristiche comprese nello spettro della sindrome metabolica in alcuni pazienti con PSAC dopo la rimozione chirurgica della massa surrenalica. Queste discrepanze possono essere imputate ai diversi criteri adottati per la definizione del quadro di sindrome di Cushing subclinico, un campione insufficiente per misure e differenze nella durata del follow up e tempi di valutazione postoperatoria.
APPROFONDIMENTO SULLE COMORBIDITÀ PRINCIPALI
1.Obesità in pazienti con PSAC: l’ipercortisolismo è caratterizzato da una ridistribuzione del tessuto adiposo dalla periferia verso le zone centrali del corpo, principalmente nella porzione del tronco e a livello addominale, con prevalenza a deposizione viscerale. L’obesità addominale centrale, studiata tramite il rapporto tra la circonferenza dell’addome rispetto a quella dei fianchi e la doppia scansione ai raggi X valutando le differenze sul contrasto, è più frequente nei pazienti con PSAC. Il trattamento chirurgico per l’ipercortisolismo subclinico nei pazienti con
18 presenza di incidentaloma è associato a modeste, se non scarse, probabilità di miglioramento del peso corporeo48.
Basicamente ci sono due teorie che spiegano l’associazione tra sindrome metabolica e secrezione autonoma di cortisolo: la prima teoria (Terzolo et al.) enuncia che per eccesso di cortisolo si vengono a definire elevati livelli di trigliceridi - considerati marcatori indiretti di insulino-resistenza - in soggetti con PSAC, incurante del BMI. Al contrario, altri studi (Masserini et al.) hanno riscontrato che la sindrome metabolica si associa principalmente al fattore età e ad iper-insulinemia, poiché in assenza di alterazioni sul metabolismo glucidico non ci sono effetti su quello lipidico e quindi non c’è correlazione diretta con gli effetti del cortisolo49. Si raccomandano modifiche dello stile di vita, specialmente con controllo del regime alimentare, esercizio fisico e controllo del peso in tutti i pazienti con PSAC3.
2.Dislipidemia in pazienti con PSAC: i livelli di colesterolo HDL sono bassi cosi come i livelli plasmatici di trigliceridi sono elevati in questi pazienti rispetto ai controlli. Tuttavia, gli effetti del trattamento chirurgico sul profilo lipidico, in questo gruppo di pazienti, sono abbastanza controversi. Dai dati ricavati da molteplici studi, possiamo enunciare che non si descrive nessun vantaggio acquisito sul profilo metabolico, mentre in altri si descrivono parziali benefici post-chirurgici tali da riportare nel 37 % dei casi a condizioni di normalità14.
3.Diabete mellito di tipo 2 e metabolismo glucidico in pazienti con PSAC: molteplici osservazioni suggeriscono che il diabete mellito di tipo 2 in suddetti pazienti possa essere più frequente rispetto ai valori fino ad ora rilevati tra la popolazione generale48. Ciò lo conferma anche uno studio dove la proporzione di PSAC in pazienti con precedente diagnosi di diabete mellito di tipo 2 fu stimata essere più elevata rispetto ai controlli lasciando presupporre una relazione tra i due aspetti; non ci sono ancora conferme certe su questa teoria poiché successive analisi sembrano contraddire questi risultati ma si pensa che il campione secondariamente utilizzato non fosse adeguato.
Certo è che l’eccesso di glucocorticoidi altera il metabolismo attraverso alterazioni di più meccanismi fisiopatologici, fino a determinare forme di ridotta tolleranza glucidica, alterata glicemia a digiuno fino a quadri di diabete franco. Si riscontra un’elevata prevalenza di diabete mellito di tipo 2 (DMT2) in pazienti con secrezione autonoma di cortisolo, con valori che oscillano tra il 20-75% (a seconda dei criteri diagnostici utilizzati). Pertanto, si consiglia di misurare i livelli di glicemia eseguendo il test da carico orale di glucosio (OGTT), in modo da far slatentizzare tali forme cliniche in pazienti che per sole valutazioni basali mostrerebbero valori normali; in alternativa risulta essere valido il monitoraggio dell’emoglobina glicata. Il rischio di
19 DMT2 aumenta proporzionalmente con il grado di ipercortisolismo, l’età dei pazienti e la dimensione dell’adenoma. La prevalenza e il rischio aumentano soprattutto nei casi di scarso controllo metabolico, complicanze microvascolari, obesità e ipertensione3.
Tuttavia, il trattamento chirurgico tra i pazienti con PSAC aventi la lesione surrenalica ha mostrato risultati contrastanti. In alcuni gruppi riceventi terapia chirurgica definitiva il metabolismo del glucosio sembra non aver mostrato notevoli miglioramenti, mentre solo in uno studio i dati hanno mostrato significativi vantaggi riguardo le capacità e la velocità di metabolizzazione del glucosio in circa il 52 % dei pazienti. Dall’altro lato, la terapia conservativa prevede l’utilizzo degli stessi farmaci antidiabetici e raccomandazioni utilizzate tra i pazienti di DMT2.
4.Ipertensione arteriosa nei pazienti con PSAC: i valori pressori sanguigni sono generalmente maggiori nei pazienti con incidentaloma surrenalico rispetto alla popolazione generale, registrando percentuali che oscillano tra il 40 e 90% di casi con ipertensione arteriosa correlata alla sindrome di Cushing50.
È ormai noto che il rischio di ipertensione arteriosa si sviluppa principalmente in pazienti con età avanzata, allo stesso modo anche le diagnosi di incidentaloma surrenalico sono più tipiche e comuni con l’avanzare dell’età. Alla base di ciò rimane il dilemma se il quadro di ipertensione sia più correlato all’invecchiamento e alla rispettiva ridotta capacità di adattamento dei sistemi regolatori o se sia sostenuto dalla massa surrenalica in sé.22
Fisiopatologicamente possiamo dire che l’eccesso di glucocorticoidi favorisce l’attività dei vasocostrittori endogeni, la portata cardiaca, attivazione del sistema RAAS tramite la promozione di angiotensina a livello epatico e il potenziamento di fenomeni di cross attivazione per legame dei glucocorticoidi ai recettori dei mineralcorticoidi. È l’alterazione che principalmente ne ricava vantaggio post-chirurgico, dato che si registra consecutivamente all’adenomectomia la normalizzazione della pressione sanguigna o comunque un’elevata probabilità di miglioramento dei valori pressori arteriosi. Essendo una delle comorbidità più spesso presenti si propone uno screening di default per tutti i pazienti portatori di adenoma con SAC o PSAC. Ci sono anche protocolli di trattamento conservativo più specifici per l’ipertensione secondaria alla secrezione autonoma di cortisolo. Propongono un trattamento in prima linea che vede l’utilizzo di due inibitori del RAAS, alla luce del fatto che molteplici evidenze dimostrano una chiara alterazione di queste vie nei casi di ipercortisolismo endogeno e anche per i benefici che si ottengono in senso di protezione cardiovascolare51. Interessante notare come nei pazienti normoglicemici e normotesi con incidentaloma surrenalico e bassissimo
20 livello di cortisolo in eccesso si descriva comunque un incremento dello spessore della tonaca intima dell’arteria carotide e vasodilatazione mediata dal flusso alterato, evidenziando come si creano forme di disfunzione e danno endoteliale. Questi reperti mostrano come anche una lieve ipersecrezione di cortisolo subclinica possa direttamente interessare il sistema cardiovascolare, nonostante l’assenza di segni e fattori di rischio convenzionali cardiovascolari. Non a caso nei pazienti con possibile secrezione autonoma di cortisolo gli eventi cardiovascolari sono più frequentemente descritti nell’arco dei cinque anni immediatamente consecutivi alla diagnosi rispetto alla popolazione senza adenoma surrenalico. Da qui nasce l’esigenza e l’utilità di trattare questi pazienti avendo di base un rischio maggiore nonostante il fenotipo stabile e silente13.
5. Rischio cardiovascolare e mortalità nei pazienti con PSAC: molti studi hanno dimostrato un aumento della mortalità per eventi cardiovascolari. Ciò nonostante, continua ad essere poco chiaro se il tasso di mortalità associato a patologie cardiovascolari sia maggiore rispetto a quello della popolazione generale. Indubbiamente i disturbi cardiovascolari sono maggiori nei soggetti con secrezione autonoma di cortisolo rispetto a coloro che sono portatori di adenomi non funzionanti. Per l’appunto disturbi cardiovascolari e infezioni sembrano essere le cause più frequenti di morte nei soggetti con PSAC. Oltre a questo dato, molteplici studi affermano anche correlazioni con elevato rapporto vita-fianchi, aumento della percentuale di grasso viscerale rispetto a quello sottocutaneo, aumento del numero di placche ateromasiche e aumento dello spessore medio dell’intima. Si raccomanda perciò di trattare efficientemente l’ipertensione arteriosa, il diabete e tutti i fattori di rischio cardiovascolare con l’obiettivo principale di ridurre il rischio cardiovascolare globale e quindi il tasso di mortalità; da prendere in considerazione il trattamento con le statine, farmaci anti-iperglicemici e antipertensivi nei soggetti con PSAC. 6.Effetti e metabolismo osseo nei pazienti con PSAC: un chiaro eccesso di glucocorticoidi endogeno è causa della perdita di tessuto osseo e tendenza a fratture patologiche da osteoporosi. L’eccesso di cortisolo inibisce il metabolismo anabolizzante sull’osso, aumenta la capacità di riassorbimento della matrice, altera le capacità di riassorbimento di calcio dall’intestino e interferisce con le capacità secretive di altri ormoni (in particolare con le gonadotropine e il GH), citochine e fattori di crescita modulatori della matrice ossea.
L’eccesso di secrezione di cortisolo non clinicamente evidente è stato dimostrato da alcuni studi essere associato a maggior attività di riassorbimento osseo, perdita di matrice ossea e maggiore prevalenza di fratture vertebrali. L’importanza clinica delle conseguenze della PSAC sul metabolismo osseo varia in base all’estensione e alla quantità di ormone sovraprodotto.
21 In un recente studio i pazienti con incidentaloma surrenalico e PSAC mostrano una riduzione della densità ossea, un deterioramento della sua architettura perdendo la caratteristica trama trabecolare e inoltre si registra maggiore prevalenza di fratture vertebrali. Ancora un altro studio mostra che l’ipercortisolismo subclinico è una condizione comune riscontrata secondariamente in pazienti con quadri già noti di osteoporosi; si registrano all’incirca un 5% di pazienti che già hanno forme di osteoporosi e circa un 10% di soggetti che presentano fratture vertebrali patologiche3.
Si esegue l’esame di densitometria ossea che sfrutta un duplice assorbimento dei raggi X (DXA o MOC) per valutare la qualità dell’osso e predire il rischio di fratture patologiche. Si pensa comunque che lo spettro di comorbidità legate al tessuto osseo nei pazienti con SCS risenta comunque di una certa predisposizione di base che giustifica una più facile compromissione in questo senso.
Si parla di osteoporosi quando la densità minerale ossea T score è ≤ −2,5 sulla colonna lombare, a livello femorale, collo o bacino52.
Purtroppo, l’approccio chirurgico non ha mostrato i benefici sperati, non c’è stato alcun miglioramento dei parametri ossei nei pazienti con PSAC dopo rimozione chirurgica della lesione, mentre invece il trattamento conservativo mirato a contrastante il riassorbimento osseo ha mostrato un notevole incremento sulla quantità dei marker per il ricambio osseo, con variabilità dei risultati in base all’età, BMD, stato di menopausa e precedente storia di fratture.
Rischio di crescita, di acquisizione di funzione o di evoluzione maligna
Considerando la tipologia di adenomi non producenti, ricordiamo che non mostrano nell’arco del tempo significative evoluzioni né in senso morfologico, rimanendo dimensionalmente stabili, né in termini di acquisizione di funzione poiché il rischio ad oggi stimato è notevolmente basso. L’unica nota meritevole a riguardo la si estrapola dallo studio eseguito da Tuna et al. in cui si dimostra che su un campione di pazienti con incidentaloma surrenalico rispetto al gruppo di controlli, nel primo gruppo si registrano tassi maggiori di prevalenza per disturbi ipertensivi e anche maggiore incremento dello spessore dell’intima carotidea. Entrambi questi fattori sono elementi di rischio cardiovascolare, che dovrebbero esser tenuti sotto controllo. Invece, sempre secondo questo autore non si denotano significative differenze tra il gruppo con adenoma rispetto ai controlli per quanto riguarda rischio di disturbi metabolici, sindrome da insulino-resistenza o forme di dislipidemia (che invece sono comorbidità tipiche degli adenomi con secrezione autonoma di cortisolo)53.
22 Si stima che gli adenomi non funzionanti possano crescere al massimo di 1 cm nel 5- 25% dei casi, diminuiscono solo nel 3-4% dei casi, ma generalmente le dimensioni si mantengono invariate.
Nei pazienti con adenomi non funzionanti il rischio di evoluzione verso la forma di secrezione autonoma di cortisolo ricorre con una frequenza che oscilla tra 0 e 11%; il rischio sembra farsi più concreto per noduli di dimensione > 2,5-3 cm3.
Ricordando che non ci sono informazioni definite su come bisogna procedere, l’approccio più logico vede la ripetizione del test di soppressione con 1 mg di Desametasone una volta all’anno per 5 anni, che insieme alle misurazioni di valori basali di ACTH e valutazione della cortisoluria, permette di capire se ci sono cambiamenti del quadro.
Abbiamo già detto che molti studi3 si accordano sul fatto che il rischio di progressione da forme con PSAC verso sindrome di Cushing è molto basso, con probabilità inferiore all’1 %. Allo stesso modo, altri sostengono che dimensioni > 3 cm e acquisizione unilaterale di iodocolesterolo, debbano essere considerati come fattori predittivi di sindrome di Cushing. Per cui è importante tra i pazienti con PSAC fare valutazioni annuali di possibili cambiamenti1.
Il rischio di evoluzione da adenoma non secernente in massa producente aldosterone si verifica da 0 al 2 % dei casi, così come, sempre con la stessa frequenza tra lo 0 e 2 % si descrivono possibili casi di evoluzione da masse non secernenti verso quadri di feocromocitoma, con eccesso di secrezione di catecolamine.
Solo 1 caso su 1000, secondo i dati della letteratura31, può correlare con il rischio di progressione maligna verso forme di adenocarcinoma, quindi si tratta di possibilità abbastanza rare.
Infatti, le raccomandazioni sul follow up della lesione nascono proprio in funzione di poter identificare precocemente evoluzioni infauste della massa. Qualche studio riporta che il rischio di evoluzione verso la tipologia di tumore iperfunzionante raggiunge il picco a 3-4 anni dalla prima valutazione. Tuttavia, su questo aspetto è ancora molto acceso il dibattito circa i tempi lungo i quali si rende necessario mantenere un protocollo di follow up.
23
Diagnosi
L’algoritmo diagnostico di incidentaloma parte dal riscontro occasionale di una massa surrenalica all’imaging e prosegue con una serie di accertamenti clinici, biochimici e strumentali per discriminare la natura e la possibile storia evolutiva di questa lesione. Capire se sottende o meno, anche nel caso di lesione benigna certi quadri diagnostici che oltre a dover essere controllati nel tempo richiedono specifiche terapie.
La valutazione globale richiede un team di specialisti -tra cui il radiologo, l’endocrinologo, il chirurgo, l’anestesista e l’anatomopatologo- non tanto per la fase diagnostica quanto per il seguente follow up poiché spesso ci sono correlazioni con quadri di comorbidità che toccano più settori e richiedono un parere o un trattamento specialistico per ognuno di questi.
Lo schema di fondo presuppone valutazione clinica, biochimica, ormonale e follow up della dimensione.
La valutazione clinica misura il peso, l’altezza, il BMI con i metodi standard54.
Diagnosi biochimica
In caso di sospetto, la diagnosi di ipercortisolismo si basa sui valori di risposta al test di soppressione con 1 mg di Desametasone overnight alle ore 23 (o test di Nugent) che devono mostrarsi ≥ a 1.8 µg/dl per essere considerati alterati; poi anche sul dosaggio del cortisolo
24 sierico mattutino con valori che devono essere superiori a 22.6 µg/ml o superiori a 230 ng/ml; bassi livelli plasmatici di ACTH (< 5 pg/ml) così come elevati devono essere i risultati della cortisoluria (valutazione nelle 24 h)1,54.
Dunque, la risposta al test di Nugent con valori compresi tra 1,8 e 5,0 µg/dL è da considerarsi diagnostica per possibile secrezione autonoma di cortisolo (PSAC), mentre se il test rivela valori di cortisolo superiori a 5,0 µg/dL allora possiamo parlare di secrezione autonoma di cortisolo (SAC) o sindrome di Cushing.
In caso di mancata soppressione al test con 1 mg di Desametasone, se il sospetto persiste si prosegue con ulteriori accertamenti tramite l’esecuzione del test di soppressione prolungata al Desametasone da 2 mg in 2 giorni (o test di Liddle) tale per cui in caso di risposta positiva alla soppressione, siamo autorizzati a certificare diagnosi di ipercortisolismo franco.
Si distinguono tre sottoclassi: 1. adenomi non funzionanti, per cui non si descrive alcuna secrezione; 2. possibile secrezione autonoma di cortisolo; 3. secrezione autonoma di cortisolo.
La diagnosi di secrezione autonoma di cortisolo tanto ci interessa visto ormai le possibili correlazioni in fatto di aumento del rischio di morbilità e mortalità. In tutti i pazienti vengono studiati aspetti quali: la presenza di obesità, ipertensione arteriosa, diabete mellito di tipo 2, dislipidemia, osteoporosi, aterosclerosi carotidea e la prevalenza di eventi cardiovascolari maggiori (scompenso cardiaco o ictus ischemico/emorragico).
Per questo è necessario garantire una valutazione primaria nel sospetto di ipercortisolismo asintomatico a tutti i portatori di incidentaloma surrenalico.
Tre criteri devono essere rispettati per poter considerare un quadro clinico esaustivo per PSAC36: 1) il riscontro della massa surrenalica; 2) l’assenza di segni e sintomi caratteristici per sindrome di Cushing – da specificare che le manifestazioni sintomatologiche variano molto da forme lievi a forme più evidenti, per cui l’identificazione della patologia può dipendere anche dall’esperienza del clinico nella capacità diagnostica - ; 3) lo studio sulle anomalie di secrezione ormonale dimostra che la produzione in eccesso di cortisolo è ACTH-indipendente.
Non sempre infatti è così chiaro il confine tra il quadro patologico e quello normale, considerando la mancanza di criteri omogenei per diagnosi certa. A tal proposito alcuni autori suggeriscono che il metodo migliore per la certificazione sia la valutazione di più parametri alterati sincronicamente presenti nella valutazione biochimica3.
Valori di riferimento
25 Per quanto riguarda la valutazione del cortisolo basale, si quantifica la sua concentrazione misurando la quantità presente in un campione di siero prelevato all’incirca alle ore 8 di mattina, si trovano elevati valori nel Cushing in quanto il paziente nonostante la soppressione dell’asse ipofisi-surrene nelle ore notturne, continua a secernere autonomamente cortisolo. L’attendibilità di questo risultato è un po’ variabile essendo valori che oscillano molto; sarebbe ragguardevole e maggiormente attendibile fare più misurazioni in giorni diversi o quanto meno ripetere la valutazione a distanza per confermare o meno.
Livelli plasmatici basali di ACTH ore 8 AM (v.n. 10-52 pg/ml)
Con lo stesso metodo del prelievo plasmatico si dosano anche i livelli basali di ACTH che in condizioni normali al mattino, dovrebbero mantenersi su valori non eccessivamente bassi, compresi in un range tra 10- 52 pg/dl.
Cortisoluria (v.n. 55-405 mcg/24h)
Invece, per la valutazione del cortisolo libero nelle urine, si rende necessaria la raccolta di tutto il volume urinario escreto nelle 24 h e da un contenitore unico si preleva una provetta e si dosa il cortisolo contenuto in modo da farne una quantificazione della produzione media.
Risposta al Test di Nugent (soppressione con 1 mg di Desametasone ore 23) Il test di Nugent, nonché test di soppressione al Desametasone a basse dosi, prevede la somministrazione di 1 mg di questo farmaco alle ore 23 e misurazione dei livelli di cortisolo circolanti nel plasma alle ore 8 del mattino seguente. Si tratta di un glucocorticoide sintetico in grado di mimare il meccanismo di feedback negativo tipico del cortisolo per modulare la produzione di CRH e ACTH. Una risposta normale prevede una soppressione della secrezione del cortisolo misurato alle 8, tale per cui i valori devono essere inferiori a 1,8 µg/dL. In caso di valori misurati più elevati rispetto al cutoff, si parla di mancata soppressione al test. Si distinguono comunque due categorie: la prima rappresentata da un gruppo di pazienti che mostra risultati compresi tra 1,8 e 5,0 µg/dL per cui si parla della cosiddetta “zona grigia” che si identifica con la condizione di possibile secrezione autonoma di cortisolo; il secondo gruppo invece evidenzia risultati che sono > 5,0 µg/dL definendo più chiaramente la presenza di secrezione autonoma di cortisolo che determina un quadro di Sindrome di Cushing franco.
Risposta al Test di Liddle (soppressione prolungata con 2 mg di Desametasone) In caso di risultati indefiniti o poco chiari al test di Nugent, ci affidiamo al test di Liddle a basse dosi per ulteriori conferme, poiché ha maggiore sensibilità diagnostica in casi borderline.
26 Prevede sempre la somministrazione di Desametasone al paziente, questa volta però si segue uno schema posologico di 0,5 mg ogni 6 ore per una durata totale della prova nell’arco di 48 h. Anche in questo caso, se i valori misurati dopo 48 h dall’inizio della soppressione rimangono < 1,8 µg/dL il soggetto ha una risposta normale, altrimenti se i valori sono maggiori si certifica una condizione di secrezione autonoma e pertanto patologica.
La diagnosi di iperaldosteronismo primario è basata su un incremento di livelli sierici di aldosterone, soppressi valori di PRA, elevati valori al rapporto ALD/PRA (> 40) e talvolta ipopotassiemia (< 3.5 mEq/L). La diagnosi inizia con il dosaggio dell'aldosterone, della renina e con la valutazione del rapporto tra i valori dell'aldosterone plasmatico (ALD) e dell'attività della renina plasmatica (PRA), detto "rapporto ALD/PRA". Ricordiamo che, in questa situazione l'aldosterone è aumentato (per valori >15 ng/dL o > 0,42 nmol/L) mentre la renina è ridotta. Se questi valori sono normali possiamo escludere la diagnosi di iperaldosteronismo; invece se questi due test restituissero valori alti, si può procedere ad ulteriori approfondimenti, tra cui: test di inibizione (con il test di carico salino -per infusione di soluzione fisiologica- o il test con Captopril), test di stimolo (con il test di deplezione sodica -dieta iposodica e furosemide- o il test dell'ortostatismo) o eventualmente prova di normalizzazione della pressione arteriosa, attraverso il test con Spironolattone.
I pazienti non devono assumere alcun farmaco che agisca sul sistema renina-angiotensina (p. es., diuretici tiazidici, ACE-inibitori, inibitori del recettore dell'angiotensina II e beta-bloccanti) per 4-6 settimane prima dell’esecuzione dei test, pena la contaminazione del risultato. L'attività reninica plasmatica viene solitamente misurata al mattino, con il paziente in clinostatismo.
Valori di riferimento
Aldosterone (3,5-30 ng/dL)
Anche l’aldosterone viene misurato su campioni plasmatici, ottenuti tramite un semplice prelievo venoso e misurato in ng/dl.
PRA (4,4- 46,1 uU/mL)
L’attività plasmatica della renina (PRA) dosata anch’essa dal siero serve per valutare se valori elevati di aldosterone dipendano da eccesso di renina o se siano slatentizzati da questo tipo di regolazione per cui si possa porre il sospetto di secrezione autonoma di aldosterone dal nodulo surrenalico.
27 Rapporto aldosterone/renina (si dice elevato se > 40)
A conferma di ciò, estremamente utile è il calcolo del rapporto aldosterone/renina che serve a identificare la correlazione dell’aldosterone rispetto alla quantità di renina. Se il rapporto è > 40, possiamo definire con certezza che l’iperproduzione di aldosterone è slatentizzato dalla dipendenza della renina, quindi verosimilmente siamo di fronte ad una condizione di iperaldosteronismo primitivo.
Potassio [3.6-4.5 mEq/l]
L'esame del potassio è un'analisi di laboratorio che viene effettuata dopo un semplice prelievo di sangue. Non sono necessarie particolari norme di preparazione prima di sottoporsi all'esame del potassio. Il digiuno è consigliato, anche se non necessario. Occorre, però, ricordarsi di segnalare al medico quale tipo di terapia farmacologica si sta seguendo, in quanto molti medicinali possono influenzare l'esito dell'analisi.
Anche il metodo utilizzato per effettuare il prelievo può influenzare i livelli di potassiemia. Ci sono alcuni fattori che possono provocare falsi valori di potassio elevati (pseudo-iperpotassiemia) per artefatti correlati alla modalità del prelievo, tra questi possiamo citare: laccio emostatico troppo stretto, pazienti che aprono e chiudono il pugno con forza durante il prelievo, campioni analizzati in ritardo, raccolta troppo rapida del sangue nella provetta. In tal caso, il medico dovrà considerare con estrema attenzione se e con quali modalità ripetere la valutazione della potassiemia.
L’ipokaliemia invece potrebbe essere associata a quadri di iperaldosteronismo.
La diagnosi di feocromocitoma, invece si attiene a valori elevati di metanefrine e normetanefrine e sintomi riferiti. Ai fini diagnostici, la valutazione di un possibile quadro di feocromocitoma parte dal dosaggio delle metanefrine (v.n. < 350 µg/24h) e normetanefrine urinarie (v.n. < 600 µg/24h). Se i valori sono normali possiamo escludere questa ipotesi patologica.
Valori di riferimento
Metanefrine urinarie (< 350 µg/24h) e Normetanefrine urinarie (< 600 µg/24h) Il dosaggio delle catecolamine plasmatiche, nello specifico metanefrine e normetanefrine plasmatiche può essere valutato sia tramite prelievo plasmatico che da campione urinario. Seppur la valutazione plasmatica sembra essere migliore in termini di specificità in realtà questo metodo di campionamento non si effettua praticamente mai, se non nell’imminenza di una crisi
