4.1 Studio 1: Predittori di prescrizione della TAO
Le caratteristiche dei pazienti in terapia anticoagulante orale (TAO) e quelle dei pazienti non in TAO sono riassunte nella tabella 4.1.
I pazienti in TAO risultavano complessivamente più giovani, con un’età media di 81,71 (± 7,75) anni, rispetto ai pazienti non in TAO, che presentano un ‘età media di 84,88 (±6,33) anni (p=0.11).
La prescrizione della TAO risultava essere più frequente nei pazienti di sesso maschile rispetto a quelli di sesso femminile (35% vs. 26.3%, p=0.67), nei pazienti senza scompenso cardiaco rispetto a chi lo presentava (30.6% vs. 27.3%, p=1), nei pazienti non ipertesi rispetto agli ipertesi (33.3% vs. 26.5%, p=0.78), nei pazienti diabetici rispetto ad i non diabetici (46.7% vs. 23.3%, p=0.17), in quelli che avevano già avuto in precedenza un evento cerebrale ischemico acuto (33.3% vs. 26.5%, p =0.78), nei pazienti senza malattia vascolare aterosclerotica (32.3% vs. 25.9%, p=0.81), nei soggetti con fibrillazione atriale persistente/permanente rispetto a quelli con fibrillazione atriale parossistica (33.3% vs. 18.8%, p =0.35), nei pazienti che seguivano una strategia di controllo della frequenza rispetto a quelli che seguivano una strategia di controllo del ritmo o senza nessuna delle due strategie (47.8% vs. 17.1%, p˂0.05) e nei pazienti con HAS-BLED ˂3 rispetto a quelli con HAS-BLED ≥3 (30.4% vs. 25%, p=1).
Pazienti in TAO (n=17) Pazienti NO TAO (n=41)
Variabili Media (DS) n (%) Media (DS) n (%) P value
Età (anni) 81,71 (±7,75) 84,88 (±6,33) 0,11 Sesso 0,67 Femminile 10 (26,3) 28 (73,7) Maschile 7 (35,0) 13 (65,0) Scompenso Cardiaco 1 Presente 6 (27,3) 16 (72,7) Assente 11 (30,6) 25 (69,4) Ipertensione arteriosa 0,78 Presente 9 (26,5) 25 (73,5) Assente 8 (33,3) 16 (66,7) Diabete Mellito 0,17 Presente 7 (46,7) 8 (53,3) Assente 10 (23,3) 33 (76,7)
Pregresso Evento Cerebrale Isch. 0,78
Presente 8 (33,3) 16 (66,7)
Assente 9 (26,5) 25 (73,5)
Malattia Vascolare Aterosclerotica 0,81
Presente 7 (25,9) 20 (74,1)
Assente 10 (32,3) 21 (67,7)
FA Parossistica 0,35
Presente 3 (18,8) 13 (81,3)
Assente 14 (33,3) 28 (66,7)
Controllo della Frequenza ˂0,05
Presente 11 (47,8) 12 (52,2)
Assente 6 (17,1) 29 (82,9)
Alto rischio emorragico (HAS-BLED≥3) 1
Presente 3 (25,0) 9 (75,0)
Assente 14 (30,4) 32 (69,6)
Tabella 4.1: Comparazione delle variabili tra casi e controlli. La percentuale riportata tra
Abbiamo poi costruito un modello di regressione logistica (vedi Tabella 4.2) considerando cinque delle dieci variabili utilizzate nelle analisi univariate: l’età, l’ipertensione arteriosa, il pregresso evento cerebrale ischemico, la fibrillazione atriale parossistica, l’adozione di una strategia aritmologica basata sul controllo della frequenza e l’alto rischio emorragico.
Variabili B ES (B) P value OR
Età -0,08 0,05 0,1 0,92
Ipertensione Arteriosa -0.69 0.71 0.34 0.5
Pregresso Evento Cerebrale Isch. 0,52 0,72 0,46 1,69
FA Parossistica -0,75 0,73 0.27 0.46
Controllo della Frequenza 1,87 0,84 ˂0,05 6,47
Alto rischio emorragico -0,33 0,97 0,73 0,72
Tabella 4.2: Modello di regressione logistica. R2 di Cox = .176, R2 di Nagelkerke = .251; B indica “coefficiente di regressione”, ES indica “errore standard”, OR indica “Odds Ratio”.
A conferma delle statistiche univariate precedenti, tale modello indica il controllo della frequenza come predittore positivo significativo di prescrizione della terapia anticoagulante orale (p˂0,05), con un Odds Ratio stimato di 6.47. Non significativo, ma associato ad un coefficiente di regressione (B) positivo, è il pregresso evento cerebrale ischemico (B=0.52).
In virtù del loro coefficiente di regressione negativo, l’età (B=-0,08), l’ipertensione arteriosa (B=-0.69) l’alto rischio emorragico (B=-0,33) e la fibrillazione atriale parossistica (B=-0,75) presentano una stima puntuale dell’Odds Ratio sotto l’unità, ma questi fattori non possono essere generalizzati come predittori negativi di prescrizione perché non significativi.
4.2 Studio 2: Predittori di Ictus ischemico o TIA
Le caratteristiche dei pazienti con e senza eventi cerebrali ischemici acuti (ictus/TIA) sono riassunte nella tabella 4.3.
Ictus/TIA (n=51) NO Ictus/TIA (n=56)
Variabili Media (DS) n (%) Media (DS) n (%) P value Età (anni) 83,92 (±7,36) 76,25 (±8,00) ˂0,001 Età ≥75 anni ˂0,001 Presente 48 (64,9) 26 (35,1) Assente 3 (9,1) 30 (90,9) Sesso ˂0,05 Femminile 35 (58,3) 25 (41,7) Maschile 16 (34,0) 31 (66,0) Scompenso Cardiaco 0,17 Presente 20 (58,8) 14 (41,2) Assente 31 (42,5) 42 (57,5) Ipertensione arteriosa ˂0,05 Presente 30 (58,8) 21 (41,2) Assente 21 (37,5) 35 (62,5) Diabete Mellito 0,33 Presente 12 (38,7) 19 (61,3) Assente 39 (51,3) 37 (48,7)
Malattia Vascolare Aterosclerotica ˂0,001
Presente 24 (75,0) 8 (25,0)
Assente 27 (36,0) 48 (64,0)
FA Parossistica 0,62
Presente 14 (53,8) 12 (46,2)
Assente 37 (45,7) 44 (54,3)
Alto rischio emorragico (HAS-BLED≥3) 0,46
Presente 11 (57,9) 8 (42,1)
Assente 40 (45,5) 48 (54,5)
Tabella 4.3: Comparazione delle variabili tra casi e controlli. La percentuale riportata tra
I pazienti con fibrillazione atriale che erano andati incontro ad Ictus o TIA risultavano più anziani rispetto ai controlli, con un’età media di 83,92 (±7,36) anni dei primi contro un’età media di 76,25 (±8,00) anni dei secondi (p˂0,001). In particolare, erano i pazienti con età maggiore o uguale a 75 anni i più colpiti da Ictus o TIA rispetto a quelli con età inferiore (64.9% vs 9.1%, p˂0,001).
Lo sviluppo di eventi cerebrali ischemici acuti risultava essere più frequente nei pazienti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile (58.3% vs. 34%, p˂0,05), nei pazienti con scompenso cardiaco rispetto a chi non lo presentava (58.8% vs. 42.5%, p=0.17), nei pazienti ipertesi rispetto ai non ipertesi (58.8% vs. 34%, p˂0,05), nei pazienti non diabetici rispetto ai diabetici (51.3% vs. 38.7%, p=0.33), nei pazienti con malattia vascolare aterosclerotica (75.0% vs. 36.0%, p˂0,001), nei soggetti con fibrillazione atriale parossistica rispetto a quelli con fibrillazione atriale persistente/permanente (53.8% vs. 45.7%, p =0.62) e nei pazienti con HAS-BLED ≥3 rispetto a quelli con HAS-BLED ˂3 (57.9% vs. 45.5%, p=0.46).
Partendo dalle variabili indipendenti considerate, è stata effettuata un’analisi di regressione logistica, i cui risultati sono riassunti in Tabella 4.4.
Variabili B ES (B) P value OR I.C. (95%)
Età 0,14 0,04 ˂0,001 1,15 1,07-1,24
Ipertensione Arteriosa 1,08 0,53 ˂0,05 2,94 1,03-8,34
Scompenso Cardiaco 0,33 0,61 0,59 1,39 0,42-4,64
FA Parossistica 0,72 0,69 0,29 2,05 0,53-7,89
Diabete Mellito 0,12 0,61 0,84 1,13 0,34-3,74
Malattia Vascolare Aterosclerotica 1,68 0,61 ˂0,01 5,38 1,61-17,96
Sesso femminile 1,26 0,57 ˂0,05 3,51 1,15-10,70
Alto rischio emorragico 0,55 0,73 0,45 1,73 0,41-7,20
Tabella 4.4: Modello di regressione logistica. R2 di Cox = .361, R2 di Nagelkerke = .482; B indica “coefficiente di regressione”, ES indica “errore standard”, OR indica “Odds Ratio”, I.C. indica “intervallo di confidenza”.
Il modello è risultato buono (χ2=47.98, p˂0,001, R2 di Cox = .361, R2 di Nagelkerke = .482, test di Hosmer-Lemeshow non significativo) con una corretta predizione dell’81.3% dei soggetti.
A conferma delle statistiche univariate precedenti, l’età, l’ipertensione arteriosa, la malattia vascolare aterosclerotica ed il sesso femminile risultano predittori positivi significativi di ictus ischemico o TIA. L’età presenta un Odds Ratio stimato di 1.15 (p˂0,001), indicando cioè un aumento medio del rischio relativo per ogni anno di età in più del 15%. L’ipertensione arteriosa si associa ad un OR=2.94 (p˂0,05), quindi con una modesta forza di correlazione. La malattia vascolare aterosclerotica (OR=5.38, p˂0,01) ed il sesso femminile (OR=3.51, p˂0,05) erano predittori positivi moderatamente più forti del precedente.
In virtù del loro coefficiente di regressione (B) positivo, anche per lo scompenso cardiaco (B=0,33), la fibrillazione atriale parossistica (B=0,72), il diabete mellito (B=0,12) e l’alto rischio emorragico (B=0,55) la stima puntuale dell’Odds Ratio è sopra l’unità; in questo caso, però, la conclusione non può essere generalizzata perché non significativa.
In aggiunta, abbiamo utilizzato una procedura di classificazione automatica mediante albero decisionale con metodo CHAID (Chi-squared Automatic Interaction Detection), inserendo l’età ≥75anni, lo scompenso cardiaco, l’ipertensione arteriosa, il diabete mellito, la malattia vascolare aterosclerotica, il sesso femminile, la fibrillazione atriale parossistica e l’elevato rischio emorragico come variabili predittrici e l’evento cerebrale ischemico acuto come variabile risposta. Il modello ha inquadrato correttamente l’82.2% dei casi, individuando le variabili più direttamente connesse alla variabile dipendente e organizzandole gerarchicamente sulla base del loro diverso peso; ne deriva il diagramma ad albero riportato in figura 4.1.
Secondo tale modello, il maggiore fattore di rischio per ictus ischemico o TIA sarebbe rappresentato da un’età ≥75anni, che nel nostro studio si associava all’evento ischemico nel 64.9% dei casi contro il 9.1% dei pazienti più giovani (χ2=28.46, p˂0,001).
Subito sotto troviamo come fattore di rischio significativo la presenza di malattia vascolare aterosclerotica, presente nel 96% dei pazienti ultrasettantacinquenni che hanno avuto un evento ischemico contro il 49% di pazienti con queste stesse caratteristiche ma non vasculopatici (χ2=16.06, p˂0,001).
inferiore ai due precedenti) l’ipertensione arteriosa: in particolare, tra i soggetti ultrasettantacinquenni andati incontro ad un evento cerebrale ischemico e non vasculopatici, il 71.4% di essi era iperteso contro il 32.1% di individui che non lo era (χ2
=7.41, p=0,006).
Per semplificare, quindi, questo modello ci dice che il principale fattore di rischio è dato da un’età ≥75 anni. Tra questi pazienti anziani il fattore che incide maggiormente sulla predisposizione all’evento ischemico è rappresentato dalla presenza di vasculopatia aterosclerotica, che invece inciderebbe meno nei pazienti più giovani. Qualora il paziente ultrasettantacinquenne non fosse vasculopatico, dovrebbe infine essere considerata la presenza di ipertensione arteriosa, che inciderebbe meno nei pazienti con malattia vascolare aterosclerotica.
4.3 Studio 3: Strategia Antitrombotica più efficace
Le caratteristiche dei pazienti con e senza eventi cerebrali ischemici acuti (ictus/TIA) sono riassunte nella tabella 4.5.
Ictus/TIA (n=58) NO Ictus/TIA (n=79) Media (DS) n1 (%) n2 Media (DS) n1 (%) n2 P val.
Età (anni) 83,95 (±6,86) 83,35 (±5,89) 0,59 No Profilassi o TAO subt. 29 (65,9) 18,6 15 (34,1) 25,4 Antiaggr. 21 (61,8) 14,4 13 (38,2) 19,6 TAO in range 8 (13,6) 25 51 (86,4) 34 Tabella 4.5: Comparazione delle variabili tra casi e controlli. La percentuale riportata tra
parentesi è riferita al totale dei pazienti che presenta la variabile indipendente considerata. Con n1 sono indicate le frequenze osservate; con n2 sono indicate le frequenze attese. Si
ricorda che i 9 pazienti con TAO subterapeutica sono tutti compresi nei casi (Ictus/TIA).
I casi ed i controlli non presentano significative differenze di età media: 83,95 (±6,86) anni vs. 83,35 (±5,89) anni (p=0.59).
I pazienti senza alcuna profilassi (n=35) o in TAO in range subterapeutico (n=9) presentavano un evento cerebrale ischemico acuto nel 65.9% dei casi, contro il 13.6 % dei pazienti che facevano terapia anticoagulante orale in range terapeutico. La differenza è risultata statisticamente significativa (χ2=27.78, p˂0,001).
I pazienti con terapia antiaggregante presentavano, invece, l’evento nel 61.8 % dei casi, contro il 13.6% dei pazienti in terapia anticoagulante orale entro range terapeutico. Anche questo scarto è risultato significativo dal punto di vista statistico (χ2=21.17, p˂0,001).
La differenza tra i pazienti senza alcuna profilassi o TAO subterapeutica (65.9%) e quelli in terapia antiaggregante (61.8%) non risultava statisticamente significativa
(χ2=0.143, p=0.89).
Abbiamo poi creato un modello di regressione logistica che prevede la terapia antiaggregante e la TAO in range terapeutico come variabili indipendenti, l’assenza di profilassi o la TAO subterapeutica come categoria di riferimento e la presenza di ictus ischemico o TIA come variabile dipendente. Tale modello (si veda la Tabella 4.6) sembra avere un buon adattamento (χ2=38.16, p˂0,001, R2 di Cox = .243, R2 di Nagelkerke = .327 e test di Hosmer-Lemeshow non significativo), con una corretta predizione del 73.4% dei soggetti.
Variabili B ES (B) P value OR I.C. (95%) Terapia Anticoagulante Orale -2,51 0,5 ˂0,001 0,08 0,03-0,21
Terapia Antiaggregante -0,18 0,47 0,7 0,84 0,33-2,12
Tabella 4.6: Modello di regressione logistica. R2 di Cox = .243, R2 di Nagelkerke = .327; B indica “coefficiente di regressione”, ES indica “errore standard”, OR indica “Odds Ratio”, I.C. indica “intervallo di confidenza”.
A conferma delle statistiche univariate precedenti, la regressione logistica indica la TAO in range terapeutico come fattore protettivo significativo (p˂0,001) con un Odds Ratio stimato di 0.08: ciò significa che una terapia anticoagulante orale in range terapeutico riduce del 92% il rischio di avere un evento cerebrale ischemico acuto rispetto a non fare nessuna profilassi o fare una profilassi con antagonisti della vitamina K fuori dal range terapeutico.
La terapia antiaggregante ha anch’essa un coefficiente di regressione negativo (-0.18) e, quindi un Odds Ratio inferiore all’unità, ma in questo caso il suo ruolo protettivo non può essere generalizzato perché non è significativo (p=0.7).