3.1 Rocuronio
Il rocuronio bromuro è un bloccante neuromuscolare non depolarizzante aminosteroideo, derivato dal vecuronio.
Viene utilizzato soprattutto in medicina umana per facilitare l’intubazione endotracheale, nelle chirurgie oftalmiche e ortopediche per fornire un giusto rilassamento muscolare e per permettere quando è necessario un’adeguata ventilazione meccanica.
Introdotto nella pratica clinica nel 1994 è venduto con il nome commerciale di Zemuron negli Stati Uniti e Esmeron in molti altri paesi.
Questa molecola è caratterizzata da un onset (tempo di latenza) rapido e da una breve durata d’azione. Il suo onset alla dose di ED95 (ovvero la dose necessaria per ottenere l’effetto nel 95% della popolazione esposta al farmaco) è di circa 2 minuti e il suo effetto dura circa 40 minuti; è dimostrato che aumentando la dose aumenta anche la sua durata d’azione (Naguib & Samarkandi, 1995).
Questo farmaco deriva da una modificazione della molecola del vecuronio e risulta essere da cinque a dieci volte meno potente di quest’ultimo (Muir & Houston, 1989).
Nei cani, a dosi equivalenti, il tempo di inizio dell’azione del rocuronio sembra essere più rapido e la durata d'azione e il recupero del blocco più veloci rispetto al vecuronio (Muir et al., 1989; Cason et al, 1990).
Dal momento che vecuronio e rocuronio hanno pesi molecolari simili e il rocuronio ha potenza inferiore, per raggiungere un effetto simile è necessario iniettare una dose maggiore di rocuronio. Si ha così un accumulo di un maggior numero di molecole in prossimità della giunzione neuromuscolare e ciò si traduce in una più rapida insorgenza di blocco neuromuscolare.
Il rocuronio differisce nella sua molecola dal vecuronio per la mancanza di un gruppo estere che si trova invece nel nucleo steroide del pancuronio e vecuronio a livello dell’anello A.
L’introduzione in questa nuova molecola di sostituenti ciclici diversi dalla piperidina in posizione 2 e 16 come nel vecuronio determinano un onset più rapido di tale farmaco (Granados-Tinajero, 2012).
Il gruppo metile attaccato all’azoto quaternario nella molecola del vecuronio viene sostituito nella molecola del rocuronio da un gruppo allilico, questo comporta una riduzione di potenza di tale farmaco rispetto al vecuronio di circa sei dieci volte.
La sostituzione del gruppo acetile attaccato all’anello A con un gruppo ossidrile conferisce stabilità alla soluzione di rocuronio. A temperatura ambiente il rocuronio si presenta stabile per circa 60 giorni (Wierda et al., 1995).
Farmacodinamica: il rocuronio agisce come antagonista dell’acetilcolina a livello della giunzione neuromuscolare, legandosi ai recettori nicotinici colinergici, inibendo così lo sviluppo di un potenziale d’azione nel muscolo scheletrico.
Il blocco di tipo non depolarizzante è un blocco competitivo. Le molecole che sono in grado di realizzarlo si legano al complesso recettore nicotinico- canale ionico della placca neuromuscolare negli stessi siti di legame specifici per l’acetilcolina (subunità alfa), ma senza promuoverne l’attivazione. In pratica, il canale ionico resta chiuso e la membrana non si depolarizza.
La competizione tra acetilcolina e agente non depolarizzante è sbilanciata a sfavore dell’acetilcolina. Affinché l’acetilcolina riesca ad attivare il recettore è necessario che entrambe le subunità alfa si leghino contemporaneamente a una molecola di acetilcolina, mentre per bloccare il recettore, invece, è sufficiente che una sola molecola di miorilassante non depolarizzante si leghi a una subunità alfa.
Il successo o il fallimento della trasmissione neuromuscolare in presenza di un bloccante neuromuscolare non depolarizzante è determinata dalla concentrazione dello stesso farmaco in contrapposizione alla
45 concentrazione di acetilcolina. Una percentuale elevata di recettori occupati dall’acetilcolina favorisce la contrazione muscolare, mentre una elevata percentuale di recettori occupata dal bloccante neuromuscolare favorisce la paralisi. Questo suggerisce un metodo per invertire la paralisi, cosa che non si verifica nel blocco depolarizzante almeno fino a quando si trova nella fase 1. Concentrazioni maggiori di acetilcolina rispetto a concentrazioni di un miorilassante non depolarizzante aumenterà la probabilità che il recettore leghi l’acetilcolina stessa e la normale trasmissione neuromuscolare venga ristabilita (William, 2013).
Appare chiaro che un importante fattore in grado di influenzare notevolmente le sorti della competizione sia la quantità di acetilcolinesterasi presente nella fessura sinaptica. Fattori che inibiscono l’attività dell’acetilcolinesterasi vengono utilizzati clinicamente per antagonizzare il blocco non depolarizzante dato dal rocuronio, tra cui la neostigmina e l’edrofonio.
Tuttavia, gli anticolinesterasici aumentano i livelli di acetilcolina in tutto il corpo attivando i recettori muscarinici presenti su organi bersaglio del sistema nervoso parasimpatico. Per questo l’utilizzo di neostigmina o edrofonio può provocare effetti avversi quali: bradicardia, bradiaritmie (anche asistolia), broncospasmo, aumento delle secrezioni bronchiali, ipermotilità gastrointestinale e ipersecrezione, che sono simili a quelli di tossicità organofosforici (Beemer et al., 1991).
Questi segni possono essere evitati durante l’antagonizzazione del blocco dalla somministrazione contemporanea di anticolinergici come l'atropina o glicopirrolato.
Come i bloccanti neuromuscolari sono spesso utilizzati per ottimizzare le prestazioni cardiopolmonari durante l‘anestesia di operazioni ad alto rischio, si dovrebbe garantire che l’antagonismo del blocco neuromuscolare non determini effetti avversi attivando il sistema nervoso autonomo con le ordinarie conseguenze cardiopolmonari.
Per questo è necessario che ci sia una “corrispondenza” nella somministrazione di anticolinesterasici e antimuscarinici in termini di dose e tempi di somministrazione, in modo che l'inizio dell'attività di ciascun componente sia simultaneo (Bevan et al., 1999).
Sia l’edrofonio che l’atropina sono farmaci a rapida insorgenza e con una breve durata d'azione, mentre la neostigmina e il glicopirrolato hanno un esordio più lento e una più lunga durata dell’effetto. Questi devono essere somministrati solo quando ci sono segni di un recupero spontaneo del blocco. Successivamente, l'animale non deve essere estubato finché non ci sono chiari segni di respirazione adeguata (Cronnelly et al., 1982).
Farmacocinetica: dopo l’iniezione nel torrente ematico, la concentrazione plasmatica di un bloccante neuromuscolare diminuisce prima rapidamente, poi più lentamente.
Inizialmente, la concentrazione di farmaco nel compartimento centrale (concentrazione plasmatica) sarà superiore rispetto alla concentrazione del compartimento periferico (concentrazione tissutale) così il farmaco si sposta dal plasma ai tessuti (Chapple & Clark, 1983).
Il rocuronio è un farmaco polare, non supera la barriera ematoencefalica pertanto non ha effetto a livello centrale. Per questo quando parliamo di comparto centrale non ci riferiamo al comparto cerebrale.
Successivamente, la concentrazione plasmatica diminuisce, diventando inferiore alla concentrazione tissutale e la direzione di movimento del farmaco diviene dai tessuti al plasma.
In generale, questo modello concettuale è adatto per tutti i bloccanti neuromuscolari, anche per il rocuronio (Fisher & Rosen, 1986).
Il volume di distribuzione è il volume con cui il farmaco passa da un tessuto all’altro quando i processi di distribuzione ed eliminazione sono in equilibrio.
Per la maggior parte dei bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti, il processo di distribuzione è più rapido di quello di eliminazione, e la rapida diminuzione iniziale della concentrazione plasmatica è dovuta principalmente alla distribuzione del farmaco ai tessuti.
Un'eccezione a questa regola è data dall’atracurio, il quale ha una rapida clearance, a causa del suo metabolismo tramite le esterasi plasmatiche attraverso la reazione di Hoffman; in questo caso, quindi, l'eliminazione è il determinante principale del declino iniziale della concentrazione plasmatica (Hennis & Fahey, 1986).
47 Durante questa fase terminale, la concentrazione di farmaco nei tessuti supera quella del plasma, e il tasso di diminuzione della concentrazione