Ruolo della galectina-3 nel rimodellamento cardiovascolare

Oltre che alla fibrosi del fegato e del rene, la Gal-3 è stata strettamente correlata con lo sviluppo della fibrosi cardiaca. Sharma e Colleghi sono stati i primi a riportare una relazione fra Gal-3 e danno cardiaco in un modello di ratto transgenico con iperespressione del gene per la renina Ren-2d, pertanto iperteso e con danno d’organo avanzato (Sharma UC et al., 2004).

38 Questi autori hanno dimostrato che i ratti con IC conclamata presentavano un valore di Gal-3 cinque volte superiore rispetto ai ratti con IC compensata (Schroen B et al., 2004). Gli stessi autori, dopo aver effettuato biopsie miocardiche in vivo in ratti Ren2 asintomatici con ipertrofia ventricolare sinistra, hanno poi osservato un’aumentata espressione di Gal-3 in quei ratti che poi avrebbero successivamente sviluppato IC. Un effetto meccanicistico della Gal-3 nello sviluppo del danno miocardico è supportato dall'evidenza che l'infusione intrapericardica di Gal-3 in ratti sani provoca una riduzione della funzione sistolica ventricolare sinistra ed un aumento del collagene di tipo I rispetto a ratti trattati con placebo. Un incremento dell’espressione della Gal-3 è stato successivamente riportato dallo stesso gruppo di autori sia in topi trattati con AG II (Sharma U et al., 2008) che in topi con aumentata espressione cardio specifica di una forma dominante negativa della proteina 14-3-3 (coinvolta nella regolazione dell’apoptosi, dell’adesione, proliferazione cellulare e della sopravvivenza) (Thandavarayan RA et al., 2008). Partendo da queste evidenze, Yu e colleghi hanno testato il ruolo della Gal-3 nel rimodellamento cardiaco mediante la sua inibizione genica (Yu L et al., 2013). Nello specifico, topi knock out per il gene codificante la Gal-3 trattati con infusione di AG II o costrizione aortica andavano incontro ad ipertrofia, fibrosi e disfunzione sistolica cardiaca di entità inferiore rispetto ai wild type. In linea con questi risultati, in una popolazione di 106 pazienti con scompenso cardiaco sistolico, dopo aggiustamento statistico per alcune variabili cliniche, è stato dimostrato che i livelli circolanti di Gal-3 erano correlati con gli indici di turnover della matrice extracellulare, inclusi PIIINP, TIMP-1 e MMP-2 (Lin YH et al., 2009). In complesso i risultati degli esperimenti sopra menzionati, evidenziano un coinvolgimento diretto della Gal-3 quale mediatore chiave della risposta maladattativa tissutale al danno, nell’infiammazione, nella fibrogenesi ed infine anche nella fisiopatologia del rimodellamento cardiaco (figura 3).

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Figura 3. Dopo essere stata secreta dai macrofagi, la Gal-3 promuove un complesso network

di segnalazione intracellulare che porta alla conversione dei fibroblasti inattivi in fibroblasti produttori di matrice extracellulare, dando inizio alla fibrogenesi. Da de Boer RA et al., 2009.

Esistono alcune evidenze sperimentali, sebbene ancora non esaustive, che il SRAA e la Gal-3 possano concorrere nei meccanismi dello sviluppo della fibrosi cardiaca. Recentemente Peng e Carretero hanno dimostrato un effetto antifibrotico della N acetil-seril-aspartil-lisil-prolina (Ac-SDKP) in ratti con ipertensione indotta da angiotensina II come anche nell’ipertensione reno vascolare, nell’ipertensione da mineralcorticoidi e nello scompenso cardiaco post- ischemico (Sharma U et al., 2008). Lo stesso gruppo di autori ha successivamente dimostrato che in un modello murino con ipertensione indotta da angiotensina II, gli ACE inibitori

40 esercitavano il loro effetto antifibrotico a livello cardiaco anche attraverso la riduzione dell’idrolisi di Ac-SDKP (Peng H et al., 2005). Infatti, l’ACE può degradare il peptide Ac- SDKP mentre gli ACE inibitori possono aumentarne la sua concentrazione circolante sino a 5 volte (Azizi M et al., 1996). È interessante notare che nel ratto, l’effetto nocivo dell’infusione intrapericardica della Gal-3 sul rimodellamento e sulla fibrosi era controbilanciata dalla somministrazione contemporanea di Ac-SDKP, probabilmente attraverso l’inibizione del

signaling TGF-β/Smad 3 (Liu YH et al., 2009). Un lavoro recente di Azibani ha dimostrato

che l’interazione tra la Gal-3 e il sistema SRAA può verificarsi anche a valle dell'enzima ACE (Azibani F et al., 2012). Tali autori hanno utilizzato un modello murino transgenico che iper esprimeva, a livello cardiaco, sia il gene della sintesi dell’aldosterone che il gene della renina (topi AS-Ren). Di conseguenza i topi presentavano ipertensione, legata agli alti livelli circolanti di renina e angiotensina II, e mostravano un marcato aumento della concentrazione cardiaca tissutale di aldosterone. In questo modello è stato osservato che l’iperaldosteronismo cardiaco peggiora l’ipertrofia e la fibrosi indotta dall'ipertensione attraverso l’inibizione di fattori antifibrotici (BNP e BMP4) e la stimolazione di processi infiammatori. In effetti l’aldosterone aumenta, nel topo AS-Ren, l’espressione di MCP 1 e CD68 determinando quindi una infiltrazione macrofagica massiva soprattutto nelle aree fibrotiche ed il trattamento per 10 giorni con eplerenone induce la diminuzione dell’espressione di Gal-3 nel ratto As- Ren. Inoltre, nei topi As-Ren l’espressione del gene Col 1a risultava aumentata mentre quella del gene Col 3a risultava diminuita, in accordo con i risultati precedenti riportati da Sharma (Sharma UC et al., 2004). Presi nel loro insieme questi dati suggeriscono che l’iperaldosteronismo cardiaco induca infiammazione e reclutamento di macrofagi, che possono a loro volta liberare fattori profibrotici, come Gal-3, i quali inducono la fibrosi ed il rimodellamento cardiaco. Recentemente il gruppo di Calvier e Lopez Andrès ha studiato specificatamente il possibile ruolo della Gal-3 nell’induzione della fibrosi mediata da

41 aldosterone (Calvier L et al., 2013). Tali autori hanno osservato che in colture di cellule muscolari lisce vascolari il trattamento con aldosterone aumentava l’espressione della Gal-3 e la produzione del collagene 1 e che questi effetti venivano antagonizzati dal trattamento sia con antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi (eplerone, RU28318) che con inibitori della Gal-3 (modified citrus pectin e N-acetillactosamina).

Il ruolo della Gal-3 nello sviluppo del rimodellamento ventricolare è stato studiato anche in modelli sperimentali di infarto del miocardio. Sanchez-Mas e colleghi hanno dimostrato, in un lavoro condotto su 50 ratti Wistar, che la concentrazione di Gal-3 aumenta in seguito ad infarto del miocardio ed è colocalizzata con l’infiltrazione macrofagica. Questi autori hanno evidenziato come esista un’espressione differenziale della Gal-3 nelle aree infartuali e perinfartuali, suggerendo che possa esistere un ruolo fisiopatologico della Gal-3 nei meccanismi di riparazione ventricolare (Sanchez-Mas J et al., 2014). In disaccordo con queste evidenze, è di recente acquisizione il fatto che la delezione del gene della Gal-3 produce un effetto avverso sul miocardio infartuato di topo. È stato notato infatti che i topi knock-out per Gal-3 mostrano una più ampia area di necrosi in confronto ai topi wild type, dopo l’induzione dell’infarto con legatura della coronaria (Gonzàlez GE et al., 2014).

La relazione tra i livelli circolanti di Gal-3 ed il rimodellamento avverso nei pazienti con infarto acuto del miocardio rimane ancora poco chiara. Alcuni autori hanno infatti mostrato che i valori di Gal-3 misurati in occasione dell’evento acuto predicono il volume della necrosi e la funzione sistolica ventricolare sinistra dopo un follow-up di 4 mesi (Mayr A et al., 2012). Tuttavia, in un recente lavoro di Weir e Collaboratori, l’associazione tra Gal-3 e rimodellamento nel post-infarto è apparsa poco stringente e limitata al sottogruppo di pazienti con conservata funzione sistolica ventricolare sinistra (Weir RAP et al., 2013).

42 L’associazione tra i livelli preoperatori di Gal-3 e il rimodellamento ventricolare sinistro, è stata valutata anche in pazienti scompensati sottoposti ad intervento per valvulopatia mitralica: i pazienti che nel periodo preoperatorio presentavano bassi livelli di Gal-3 mostravano più frequentemente un rimodellamento inverso del ventricolo sinistro rispetto a quelli caratterizzati da livelli elevati preoperatori di Gal-3 (Kortekaas KA et al., 2013).