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3. LA DIAGNOSTICA NON INVASIVA NELL’INSUFFICIENZA CARDIACA

3.5 Valutazione della capacità funzionale

Può essere difficoltoso interpretare e quantificare il grado di dispnea e limitazione funzionale riferito dai pazienti con IC. Si fa comunemente ricorso quindi ad esami che permettano di quantificare oggettivamente la capacità funzionale dei pazienti con IC. Il test del cammino dei 6 minuti è un esame semplice e sicuro; i risultati sono in grado di predire la prognosi (Bittner

V et al., 1993), ma non è in grado di discriminare le cause della riduzione della tolleranza

all’esercizio o di correggere i risultati per gli effetti del decondizionamento o dell’età.

Il test ergospirometrico o test cardiopolmonare fornisce una migliore quantificazione della capacità funzionale e può distinguere tra cause cardiache e polmonari di dispnea da sforzo. Esso inoltre fornisce informazioni utili per la stratificazione prognostica e per l’indicazione al trapianto cardiaco (Ingle L et al., 2008). Il riscontro dei test funzionali è utilizzato nel follow-

up per la valutazione dell’efficacia dello sforzo terapeutico.

3.6 Ecocardiografia

L’ecocardiografia rappresenta attualmente l’esame di imaging di prima scelta nella valutazione dei pazienti con IC (McMurray et al., 2012; Yancy CW et al., 2013). È un esame non invasivo, che non utilizza radiazioni ionizzanti, poco costoso ed ampiamente disponibile sul territorio. È particolarmente utile per la valutazione della struttura e della funzione del miocardio e delle valvole cardiache, delle pressioni e dei flussi intracardiaci. L’ecocardiografia permette anche di evidenziare le cicatrici fibrose post-infartuali come aree iperecogene del miocardio, e sono disponibili tecniche, come l’analisi backscattering ed il Doppler tissutale, in grado di valutare la presenza della fibrosi intramiocardica. L’esplorazione ecocardiografica può tuttavia essere limitata in alcuni pazienti obesi o enfisematosi, in quanto i piani di scansione disponibili e la qualità dell’immagine dipendono dalla bontà della finestra acustica.

30 Nei pazienti con IC è utile misurare i volumi e la frazione di eiezione del ventricolo sinistro, la quale è utilizzata come semplice indice di funzione sistolica nonostante sia influenzata dal precarico, dal postcarico, dalla frequenza cardiaca e dai vizi valvolari. Attraverso lo studio Doppler del flusso transmitralico e delle velocità tissutali a livello dell’anulus mitralico e la valutazione di altri parametri quali il flusso nelle vene polmonari e le dimensioni dell’atrio sinistro, è possibile valutare la funzione diastolica ventricolare sinistra. La disfunzione diastolica può essere classificata dal grado I al grado III in base ai valori di questi parametri. È possibile stimare la pressione atriale destra attraverso il diametro della vena cava inferiore ed il suo grado di collabimento inspiratorio. Infine, è utile stimare le pressioni sistoliche del ventricolo destro e dell’arteria polmonare utilizzando il picco di velocità del rigurgito tricuspidalico e la stima della pressione atriale destra.

3.7 Risonanza magnetica cardiaca

RMC è un esame di imaging di secondo livello per i suoi costi e la ridotta disponibilità sul territorio. Come l’ecocardiografia, la RMC non utilizza radiazioni ionizzanti; essa fornisce però immagini con una risoluzione spaziale migliore di quelle ecocardiografiche. La RMC è attualmente considerata il gold-standard per la misurazione dei volumi e della funzione dei ventricoli e degli atri (Maceira AM et al., 2006; Maceira AM et al., 2007; Maceira AM et al., 2010; Maceira AM et al., 2013). Inoltre essa permette una buona caratterizzazione tissutale, nonché di valutare la vitalità miocardica. Controindicazioni alla RMC comprendono la claustrofobia, l’eccessivo peso o l’eccessiva circonferenza addominale che non permettano di accomodare il paziente nello scanner, e la presenza di materiale ferromagnetico nell’organismo. Sebbene esistano oggi pacemakers compatibili con la RMC, la maggior parte di essi non lo è, e la presenza di un defibrillatore impiantabile rappresenta attualmente ancora una controindicazione assoluta alla RMC. L’esposizione al forte campo elettromagnetico può infatti dislocare il dispositivo o gli elettrocateteri; le radiofrequenze possono riscaldare gli

31 elettrocateteri al punto da indurre danno miocardico; gli effetti magnetoidrodinamici possono determinare alterazioni del sensing ECG e risposte anomale del dispositivo e possono interferire direttamente con la sua programmazione. Altri dispositivi ferromagnetici che rappresentano controindicazioni assolute alla RMC comprendono elettrocateteri ritenuti, clip vascolari, corpi metallici estranei nel bulbo oculare o nell’orbita, impianti cocleari e pompe di infusione.

La RMC si basa sull’utilizzo di un forte campo magnetico uniforme (dell’ordine di 1.5-3 T) all’interno del quale i protoni sono indotti ad allineare i propri spin. L’allineamento è disturbato dall’emissione di energia in radiofrequenza (fenomeno della risonanza) e, nel momento in cui questa cessa, i protoni tornano ad allinearsi emettendo a loro volta energia sotto forma di radiofrequenze, che vengono captate dalla macchina e utilizzate per la creazione dell’immagine. In particolare, i tempi di rilassamento longitudinale (T1) e trasversale (T2) descrivono il tempo necessario ai protoni a riallineare i propri spin a seguito della perturbazione esterna. L’intensità del segnale misurato (e codificato nell’immagine in scala di grigio) dipende in parte dai tempi T1 e T2.

La quasi totalità degli esami di RMC viene condotta avvalendosi anche della somministrazione di mezzo di contrasto contenente gadolinio (Gd). Il Gd è un metallo della serie dei lantanidi, utilizzato in forma cationica trivalente. In questa forma il Gd presenta sette elettroni spaiati sugli orbitali esterni, ed è pertanto paramagnetico, ovvero in grado di generare un campo magnetico quando sottoposto ad un campo magnetico esterno. Grazie a questa proprietà il Gd è in grado di accorciare i tempi T1 e T2 dei protoni circostanti e quindi di alterare le caratteristiche delle immagini ottenute. Il grado con cui ciò accade dipende anche dalla concentrazione del Gd, dall’intensità del campo magnetico applicato e dalle specifiche sequenze utilizzate per acquisire le immagini. In genere viene sfruttata la capacità del Gd di accorciare il tempo T1 (Sherry AD et al., 2009).

32 Il Gd trivalente è tossico per i sistemi biologici, in quanto ha dimensioni simili al calcio in forma cationica divalente e può alterare le funzioni cellulari dipendenti da questo ione. Per questo il Gd viene legato chimicamente e stabilmente a molecole lineari o cicliche, ionizzate o meno, che occupino sei dei sette elettroni spaiati, lasciando un unico elettrone libero di interagire con i protoni circostanti, che per questioni probabilistiche sono più frequentemente i protoni dell’idrogeno della molecola dell’acqua (Sherry AD et al., 2009). La molecola così ottenuta prende il nome generico di Gd-chelato. Il Gd-chelato più utilizzato in RMC deriva dalla chelazione del Gd con una molecola lineare ionica, l’acido dietilen-triamino-pentacetico o acido pentetico (DTPA).

Nonostante i Gd-chelati fossero considerati sicuri ed associati con una minore incidenza di effetti avversi nella popolazione con malattia renale cronica se comparati ai mezzi di contrasti iodati utilizzati per la tomografia computerizzata (TC), nel 2006 il loro utilizzo fu per la prima volta collegato alla rara fibrosi sistemica nefrogenica (nephrogenic systemic fibrosis, NSF). È stato calcolato che i Gd-chelati siano stati somministrati dalla loro introduzione più di 200 milioni di volte, mentre i casi di NSF denunciati siano meno di mille in tutto il mondo (Weinreb JC et al., 2008). Alcuni ritengono tuttavia che i casi di NSF, specie quelli lievi o indolenti, siano sotto-diagnosticati. L’unica associazione descritta per la NSF da Gd-chelati è quella con una funzione renale severamente ridotta. Non è chiara la patogenesi della NSF, ma si ritiene che la de-chelazione del Gd dalla molecola legante sia più probabile negli individui con una ridotta clearance renale, e che ciò aumenti la probabilità di effetti tossici sistemici. Nel 2010 la Food and Drug Administration controindicò l’utilizzo di tre Gd-chelati (gadopentetato, gadodiamide, e gadoversetamide) nei pazienti con malattia renale cronica severa o danno renale acuto (Reserch C for DE, 2010). In seguito all’adozione delle nuove controindicazioni i casi incidenti di NSF da Gd-chelati si sono virtualmente azzerati. È stato inoltre appurato che i Gd-chelati contenenti molecole cicliche anziché lineari hanno velocità

33 di de-chelazione del Gd inferiori, e determinano NSF meno frequentemente (Sherry AD et al., 2009).

I Gd-chelati utilizzati in RMC si distribuiscono nello spazio extracellulare in modo aspecifico nei diversi tessuti. Dopo la somministrazione in bolo, il mezzo di contrasto si distribuisce però ai vari tessuti con cinetiche diverse, fino a raggiungere uno steady-state. A livello miocardico, i fenomeni di distribuzione (wash-in) e di allontanamento (wash-out) avvengono più lentamente nelle cicatrici infartuali e, in generale, nelle aree di fibrosi, in cui lo spazio extracellulare è aumentato (Kellman P et al., 2012).

Per late gadolinium enhancement (LGE) si intende quindi il fenomeno di intensificazione del segnale nelle immagini acquisite tardivamente dopo la somministrazione del mezzo di contrasto, in modo da dare un tempo adeguato al wash-out dal miocardio sano, ma non da quello fibrotico (Kellman P et al., 2012). Il fenomeno dell’LGE è utilizzato comunemente per diagnosticare e caratterizzare le cardiomiopatie ischemiche e non. In particolare per visualizzare l’LGE si usano sequenze gradient echo - inversion recovery, con un tempo di inversione opportunamente scelto per annullare il segnale derivante dal miocardio sano e per esaltare il segnale delle aree con accumulo di mezzo di contrasto.

L’utilizzo dell’LGE per individuare aree di fibrosi è ampiamente validato su modelli animali, in cui le aree di LGE sono state confrontate ai reperti istopatologici di fibrosi (Kim RJ et al., 1999). Nell’uomo, la presenza di LGE è stata messa in relazione con una ridotta contrattilità miocardica ed un aumentata rigidità di parete. In 49 pazienti con CMD e disfunzione sistolica sinistra severa, Choi e Colleghi hanno dimostrato che la presenza di LGE midwall alla RMC (37% dei pazienti) correlava con una ridotta funzione contrattile, un’aumentata rigidità di parete e un peggiore accoppiamento ventricolo-arterioso all’ecocardiogramma rispetto sia ai pazienti senza LGE sia ai pazienti con LGE non midwall (Choi E-Y et al., 2009). Inoltre le

34 aree di LGE possono costituire il substrato istologico per circuiti di rientro responsabili di tachiaritmie maligne (Nazarian S et al., 2005).

Sono stati descritti diversi pattern di LGE: subendocardico (tipico della cardiopatia ischemica, con tendenza alla transmuralità), focale (patchy), intramurale (mid-wall), subepicardico e diffuso (Kellman P et al., 2012). Nella CMD, l’LGE è presente nel 20-40% dei casi con una distribuzione midwall, patchy o diffusa (McCrohon et al., 2003). L’identificazione del pattern di LGE permette di distinguere l’eziologia ischemica (distribuzione corrispondente a un territorio di vascolarizzazione coronarica) da quella non ischemica con buona accuratezza, sebbene alcuni pazienti con CMD primaria possano avere LGE con pattern tipicamente ischemico. Non è chiaro se ciò sia dovuto ad un infarto miocardico clinicamente silente cui sia seguita una ricanalizzazione del lume dell’arteria coronaria responsabile (McCrohon JA et al., 2003)

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4. GALECTINA-3

Durante gli ultimi vent’anni, numerosi studi hanno confermato il ruolo delle citochine proinfiammatorie, come TNF e IL-1, nell’evoluzione del rimodellamento ventricolare sinistro e nell’IC. Infatti, queste molecole sono prodotte dal miocardio e partecipano ai meccanismi di riparazione e guarigione cardiaca in risposta a vari tipi di danno (Mann DL, 2002). I livelli circolanti delle citochine pro infiammatorie, sono aumentate nei pazienti scompensati e la loro elevazione è associata ad una prognosi peggiore (Deswal A et al., 2001). Al contrario, i livelli plasmatici di citochine antinfiammatorie sono ridotti nel paziente scompensato. Livelli ancor più inferiori si trovano in pazienti con malattia avanzata, suggerendo che lo squilibrio fra

citochine pro- e antinfiammatorie possa contribuire alla progressione della malattia.

La Gal-3, un mediatore pleiotropico che gioca vari ruoli all’interno e all’esterno della cellula, è coinvolta nei meccanismi di differenziazione e proliferazione cellulare, apoptosi, infiammazione e regolazione della matrice extracellulare. Studi sperimentali suggeriscono che la Gal-3 possa essere coinvolta nello sviluppo e nella progressione dell’ IC e che i suoi livelli circolanti possano giocare un ruolo prognostico in pazienti scompensati (Lok DJ et al., 2013)

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