Alcuni studi indicano che le patologie vascolari possono essere associate ad un deterioramento delle funzioni cognitive (Breteler et al., 1994), e che l ictus costituisca tra l altro un fattore di rischio per demenza (Tatemichi et al., 1992). Inoltre, nonostante la presenza di malattie cerebrovascolari sia generalmente motivo di esclusione per la diagnosi clinica di MA, diversi dati epidemiologici hanno riportato una associazione tra MA e fattori di rischio vascolari come ipertensione, malattie coronariche, fibrillazione atriale, diabete mellito, aterosclerosi generalizzata e fumo (Skoog et al., 1999; Skoog e Kalaria, 1999). L associazione tra allele 4 dell ApoE e MA può anche suggerire una eziologia vascolare nell Alzheimer, poiché questo allele è stato implicato come fattore di
suscettibilità anche per le malattie cardiovascolari. Anche gli studi neuropatologici supportano l ipotesi di una possibile associazione con i fattori vascolari. I soggetti non affetti da demenza con malattie coronariche (Sparks et al., 1990) e ipertensione (Sparks et al., 1995) mostrano un numero più alto di placche senili e di grovigli neurofibrillari nel tessuto cerebrale. A tale proposito lo studio autoptico condotto nell ambito del The Nun study , ha dimostrato l importanza del danno vascolare cerebrale nel condizionare la gravità dell espressione clinica nella MA. La presenza di infarti cerebrali in cervelli che all esame post- mortem mostravano lesioni tipiche della MA, è stata associata ad una più grave compromissione delle funzioni cognitive e ad una più elevata frequenza di demenza (Snowdon, 1999).
Dal concetto di due forme nettamente distinte di demenza, quali la MA e la DV, con patogenesi diverse, si sta facendo strada l ipotesi che in molti pazienti, specialmente in età avanzata, ci si trovi di fronte ad una situazione in cui un danno ischemico od uno stato di ipoperfusione cerebrale rappresentino un fattore di slatentizzazione di una sottostante condizione neurodegenerativa (Zlokovic et al., 2005). Inoltre alcuni autori sostengono che il sistema colinergico del proencefalo basale, tipicamente colpito nella MA, possa essere suscettibile all ipertensione arteriosa, a ipoperfusione prolungata e ad ischemia ed essere danneggiato anche nella DV (Romàn et al., 2005).
La malattia cerebrovascolare e la MA possono così spesso coincidere, complicando ulteriormente la diagnosi differenziale fra MA e DV. Una considerevole percentuale di soggetti nella popolazione presenta patologie miste (Lim et al., 1999). In molti casi, manifestazioni di entrambi i disturbi, singolarmente insufficienti per causare la demenza, possono causarla se agiscono insieme (Erkinjiuntti et al., 1993). La terapia della componente cerebrovascolare potrebbe quindi far migliorare i sintomi di demenza in soggetti affetti da MA. L associazione fra MA e fattori vascolari può anche riflettere il fatto che simili meccanismi, per esempio le alterazioni della permeabilità della barriera ematoencefalica, l ApoE, lo stress ossidativo del sistema renina-angiotensina e l apoptosi, possono essere coinvolti in entrambi i disturbi (Skoog et al. 1999; Skoog e Kalaria 1999). Inoltre la patologia della MA può anche stimolare o causare malattie vascolari e portare a lesioni del microcircolo cerebrale. Thomas e collaboratori hanno riportato che l interazione fra A con le cellule endoteliali dell aorta di ratto producevano un eccesso di ROS, che determinavano a loro volta un danno endoteliale (Thomas et al., 1996). Esperimenti che utilizzano topi transgenici che sovraesprimono una forma mutante umana di APP, mostrano che, in presenza di A , si determina una dimuzione del flusso sanguigno cerebrale che è in condizioni fisiologiche innescato dall aumento di attività neuronale. Questo fenomeno determina
un disaccoppiamento fra la richiesta metabolica del neurone e apporto di sanguigno, alterandone l omeostasi (Iadecola et al., 2002).
Angiogenesi e malattia di Alzheimer
L angiogenesi è un processo che consiste nella formazione di nuovi vasi a partire da strutture vascolari preesistenti, e comprende degenerazione della membrana basale della parete vascolare, la proliferazione delle cellule endoteliali e la maturazione dei neovasi (Pogue et al., 2004). Sebbene sia coinvolta in molti processi fisiologici, l angiogenesi può essere implicata in molte patologie, ad esempio nel cancro è un fattore fondamentale che ne permette la progressione (Semenza et al., 2003).
Nella MA, si rilevano alterazioni del microcircolo ed un aumento della densità vascolare in concomitanza dei depositi di A, probabilmente collegata alla presenza, a livello microcapillare, di angiopatia amiloide (Perlmutter et al., 1990). Evidenze di proliferazione endoteliale e neovascolarizzazione in reperti anatomopatologici di cervelli di pazienti con MA erano emerse già nella prima autopsia della storica paziente Auguste D. dallo stesso Alois Alzheimer.
Studi epidemiologici mostrano che l assunzione cronica di alcune categorie di farmaci, tra le quali i FANs, le statine e i bloccanti dei recettori istaminergici è associata ad una diminuzione significativa del rischio di sviluppare la MA. L osservazione che alcuni di questi farmaci
quali l aspirina, il Diclofenac e l Indometacina, esibiscono oltre ad un attività antinfiammatoria anche antiangiogenica, ha posto al centro dell attenzione di alcuni autori il coinvolgimento del sistema infiammatorio ed in particolare del vascolare nella patogenesi della MA (Vagnucci et al., 2003). L attivazione delle cellule endoteliali, colpite da ipossia e infiammazione, innesca infatti un processo compensativo di angiogenesi mediato da numerosi fattori di crescita e citochine. Molti dei segnali e dei fattori paracrini prodotti in queste condizioni sono protettivi e antiapoptotici e includono il VEGF, il Transforming Growth Factor (TGF ) e il Tumor Necrosis (TNF ) (Tarkowsky et al., 2002; Buee et al., 1997).
In un interessante studio condotto da Grammas e collaboratori (1999) è stato dimostrato che i capillari di pazienti con MA possono mediare la morte dei neuroni in vitro. L esperimento consisteva nell allestimento di co-colture di neuroni e microcapillari prelevati da lobo temporale, parietale e frontale di reperti autoptici di pazienti con MA, confrontati con cocolture che includevano microcapillari di anziani non dementi e altre con microcapillari provenienti da reperti autoptici di individui giovani. L effetto neurotossico, indotto dai capillari dei pazienti, era significativamente maggiore di quello mediato dai capillari estratti da tessuti di cervelli anziani non dementi, mentre era nullo nella colture contenti i capillari degli individui giovani. La morte dei neuroni si
verificava sia per necrosi che per apoptosi. Questo esperimento, mostra inoltre che la neurotossicità mediata dai capillari è specifica e colpisce i neuroni corticali primari e cerebellari granulari. Si ritiene che la morte dei neuroni sia mediata da una sostanza liberata nel mezzo di coltura dalle cellule endoteliali, e dato che l attività neurotossica risultante è termo- labile e sensibile alla applicazione di tripsina, si ipotizza che si tratti di una proteina (Grammas et al., 1999).
L agente neurotossico potrebbe essere la stessa A, in quanto genera specie reattive dell ossigeno che danneggiano l endotelio dei capillari cerebrali (Liu et al., 2000) i quali a loro volta contengono depositi di APP (Miyakawa et al., 1997).
In risposta al danno l endotelio è attivato e si determina l attivazione della trombina. Sembra che questo fattore sia in grado di causare il rilascio di APP attraverso l attivazione di un recettore legato alla protein chinasi C. (Ciallella et al., 1999; Tsopanoglou et al., 1999). Questo evento potrebbe contribuire all accumulo di A nelle placche ed in questo modo innescare un circolo vizioso che amplifica il danno prodotto dalla A (Figura 3). Fra i fattori angiogenici che possono mediare questo processo, un possibile candidato è il fattore di crescita basico dei fibroblasti (bFGF). I grovigli neurofibrillari, infatti, contengono proteoglicani eparan-solfato, un substrato il fattore lega con alta affinità (Selkoe et al., 1999; Sieldak et al., 1991). Inoltre la trombina, coinvolta nel meccanismo di riparazione
endoteliale, possiede la capacità di promuovere l angiogenesi a livello delle zone danneggiate dell endotelio vascolare, probabilmente mediando un aumento dell espressione dei recettori per il VEGF (Tsopanoglou et al., 1999). Altri fattori, fra i quali le citochine antinfiammatorie TNF , l interleuchina 6, e la proteina 1 chemoattraente monocitaria, stimolano l angiogenesi (Grammas et al., 2001). L ipossia determina l attivazione di HF1- che si lega a specifiche zone del promotore del VEGF e ne promuove la trascrizione. I macrofagi e i monociti attivati rilasciano in circolo VEGF, il bFGF e il fattore di crescita derivato dalla placenta (PDGF). L osservazione che gli astrociti reattivi e i depositi perivascolari dei pazienti con MA presentano aumenti dell espressione del VEGF sostiene l ipotesi di un possibile coinvolgimento del VEGF in questo processo (Kalaria et al., 1998).