Il sangue è un tessuto connettivo fluido che, scorrendo nei vasi sanguigni, svolge la funzione di trasporto. In esso si evidenzia una parte liquida, il plasma (55%) e una componente corpuscolata formata da globuli rossi, globuli bianchi e piastrine.
11 Il plasma è costituito prevalentemente da acqua (90%), sali minerali e proteine a basso peso molecolare.
Per quanto riguarda la parte corpuscolata i globuli rossi, detti anche eritrociti, sono le cellule anucleate più numerose del sangue. Essi vengono prodotti nel midollo osseo e hanno la forma di un disco biconcavo, con diametro di 7-8 μm. Al loro interno si trova l’emoglobina (Hb), una proteina globulare specializzata nel legare molecole di ossigeno e anidride carbonica. La concentrazione fisiologica di Hb nel sangue è compresa tra 13-15 g/dl di sangue. Al di sotto di questo valore si ha la condizione di anemia, mentre al di sopra di poliglobulia.
I globuli bianchi, detti anche leucociti, sono invece cellule contenenti un nucleo, più grandi ma meno numerose dei globuli rossi. Sono anch’essi prodotti dal midollo osseo emopoietico, e la loro funzione è quella di difendere l’organismo dalla presenza di agenti patogeni quali batteri e virus.
Le piastrine, infine, svolgono un ruolo essenziale nella coagulazione del sangue. Quando un vaso sanguigno viene danneggiato esse vengono richiamate nella zona interessata e si aggregano aderendo alla parete del vaso. Liberando enzimi, tra cui la trombina che trasforma il fibrinogeno in fibrina, esse modulano la formazione di tessuto temporaneo. Aggregati di fibrina formano un coagulo, ossia matrice temporanea che funge da impalcatura per le cellule che nelle fasi successive alla risposta immunitaria porteranno alla riparazione del tessuto. La circolazione di tale tessuto può essere descritta seguendo il percorso del sangue eiettato dal ventricolo destro.
Il ventricolo destro pompa il sangue nei polmoni attraverso l’arteria polmonare, la quale si dirama in due appena dopo l’uscita dal cuore. Mentre scorre attraverso i capillari polmonari, il sangue libera CO2 e assorbe O2. Il sangue ricco di ossigeno torna al cuore mediante le vene polmonari ed entra in esso attraverso l’atrio sinistro. Dopo essere passato dall’atrio al ventricolo sinistro attraverso la valvola mitrale, il sangue scorre nell’aorta che, ramificandosi in numerose arterie, lo distribuisce tra i vari distretti corporei. Le arterie immettono il sangue nelle arteriole che a loro volta si diramano nei capillari. I capillari irrorano i tessuti liberando le sostanze nutritive e convogliano il sangue nelle venule, dalle quali esso affluisce alle vene. Il sangue venoso proveniente dalla parte superiore del corpo confluisce nella vena cava superiore, mentre la vena cava inferiore (IVC) raccoglie il sangue proveniente dalla parte inferiore del corpo. Queste due vene confluiscono nell’atrio destro. Infine, passando
12 dall’atrio al ventricolo destro attraverso la valvola tricuspide, il sangue può ricominciare il suo percorso (Figura 1.7).
Figura 1.7 Sistema cardiocircolatorio.
La rete di vasi percorsa dal sangue può essere divisa in due circolazioni: quella sistemica, detta anche grande circolazione, e quella polmonare chiamata piccola circolazione.
La circolazione sistemica comprende il tratto del circuito che inizia dal ventricolo sinistro e termina nell’atrio destro. Può essere divisa in circolazione sistemica inferiore e superiore. La prima porta le sostanze nutritive agli organi del tronco, reni, visceri, pelvi e arti inferiori. La seconda invece raggiunge gli arti superiori e la testa.
La circolazione polmonare rappresenta il tratto del sistema che parte dal ventricolo destro e termina nell’atrio sinistro. La funzione principale di questo tratto è quella di ossigenare il sangue e rimuovere C02.
In condizioni fisiologiche il volume totale di sangue è distribuito tra circolazione sistemica e polmonare in rapporto 2:1. Questo rapporto è mantenuto costante, ma se la regolazione non è operante, per esempio in caso di insufficienza cardiaca, la ripartizione può essere alterata e la quota nel circolo polmonare può aumentare.
13 È importante sottolineare come il cuore possa essere assimilato a due pompe in serie, sincrone con un’azione intermittente: durante la fase di compressione (sistole) il sangue viene spinto da ciascuna camera verso il rispettivo sistema arterioso, mentre nella fase di dilatazione (diastole) nuovo sangue viene aspirato dal letto venoso.
Ciò che spinge il sangue nel sistema circolatorio è il gradiente di pressione. Il sangue infatti si muove da regioni a pressione maggiore verso regioni a pressione inferiore. La pressione media aortica è di circa 90 mmHg, mentre quella in vena cava, in corrispondenza della sua congiunzione con il cuore è prossima a zero.
La pressione media arteriosa è proporzionale alla gittata cardiaca e varia a seconda delle resistenze periferiche (Figura 1.8).
Figura 1.8 Relazione tra pressione arteriosa, gittata e resistenza.
La legge con cui si può descrivere il moto del sangue nei vasi è la legge di Poiseuille. Essa si riferisce ad un modello semplificato dove vigono le seguenti ipotesi:
• il condotto è cilindrico, rigido, ha lunghezza l e raggio R;
• il fluido che scorre all’interno del condotto è spinto dal gradiente pressorio;
• la viscosità del fluido è costante (fluido Newtoniano);
• la velocità del fluido è nulla alle pareti del condotto, mentre raggiunge il suo massimo al centro, assumendo dunque un profilo di tipo parabolico;
• si è regime stazionario;
• il fluido scorre all’interno del condotto con flusso laminare.
Sotto queste ipotesi la legge di Poiseuille stabilisce una proporzionalità tra il gradiente pressorio ΔP e la portata Q e può essere espressa tramite la seguente formula:
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= 8μ 3.
La portata di un fluido rappresenta il volume di liquido che attraversa la sezione del condotto nell’unità di tempo e può essere calcolata moltiplicando il valore dell’area trasversale dello stesso condotto per la velocità del fluido.
= ∙ 4.
In caso di moto stazionario la portata è costante nel tempo, mentre in presenza di moto pulsatile essa varia in modo periodico. In caso di moto stazionario si può dunque affermare che al diminuire della sezione di scorrimento la velocità del flusso aumenti.
In condizioni fisiologiche il flusso pulsatile proprio della gittata cardiaca viene trasformato in un flusso continuo che garantisce una portata costante anche in assenza di pompaggio ventricolare.
Questo fenomeno è dovuto alla distensibilità delle grandi arterie che durante la diastole, a seguito del recupero elastico, tornano nella configurazione di riposo restituendo l’energia al sangue sotto forma di pressione. L’effetto della distensibilità arteriosa è chiamato anche effetto Windkessel. Ciò, permette dunque di affermare che all’aumentare della sezione trasversale, la velocità del sangue diminuisce. Di conseguenza la velocità è minore a livello dei capillari e ciò favorisce gli scambi di nutrienti con i tessuti circostanti (Figura 1.9).
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Figura 1.9 Andamento dell'area della sezione trasversale e della velocità del flusso sanguigno nei diversi vasi del sistema circolatorio.
Una condizione da rispettare affinché la legge di Poiseuille possa essere applicata per il sangue è la laminarità del flusso.
Sperimentalmente si osserva che, se la velocità del fluido aumenta sopra una certa soglia, la formula di Poiseuille cessa di descrivere adeguatamente il moto. Questa velocità, chiamata velocità critica rappresenta il punto di passaggio tra moto laminare e turbolento e dipende dalla viscosità del fluido (µ), dal raggio del condotto (r), dalla densità del fluido (ρ) nonché da una costante adimensionale detta numero di Reynolds (Re).
= μ 5.
Per i fluidi molto viscosi la velocità critica è piuttosto elevata: nell’aorta assume il valore di 40 cm/s.
Considerando una portata di 5 l/min si ottiene una velocità media di 26.5 cm/s, inferiore dunque alla velocità critica.
Per i rimanenti vasi il raggio è minore rispetto all’aorta e da ciò segue che la velocità critica è maggiore di 40 cm/s, quindi il moto può essere considerato laminare anche in tutto il resto del sistema. La turbolenza del flusso si verifica solo in prossimità delle valvole.
Infine per quanto riguarda l’ipotesi di fluido Newtoniano è importante sottolineare come essa sia verificata per il sangue solo nei condotti di grosso calibro.
16 Inoltre, considerando la circolazione nel suo insieme, come illustrato in Figura 1.10, si può svolgere un’ulteriore considerazione [4].
Figura 1.10 Schema del sistema circolatorio.
In un circuito idraulico chiuso, alimentato da una pompa intermittente, il flusso si mantiene a patto che il volume emesso ad ogni pulsazione sia immediatamente restituito alla pompa, caricandola così per la pulsazione successiva. Affinchè ciò avvenga, è necessario che il circuito sia colmo di liquido. Un circuito parzialmente vuoto può infatti accogliere il volume pulsatorio senza restituirlo. In conclusione, un prerequisito indispensabile per mantenere la circolazione è che il volume di sangue riempia l’albero circolatorio.
Per soddisfare questa necessità, se ne impone però una seconda. Dato che ad ogni sistole il cuore immette il suo contenuto nei vasi, è necessario che questi, pur essendo pieni, siano in grado di accogliere temporaneamente il volume pulsatorio, in attesa di restituirlo al cuore durante la dilatazione diastolica. Poiché i liquidi sono incomprimibili, l’eccesso di volume può essere accolto dal circuito idraulico solo se le pareti dei suoi condotti sono elastiche e dilatabili. Un secondo prerequisito al mantenimento del circolo è dunque la cedevolezza elastica delle pareti dei condotti.
Malattie cardiache congenite
Le principali patologie cardiache possono essere divise in tre categorie: le cardiomiopatie, le malattie infiammatorie e le malattie cardiache congenite.
Le cardiomiopatie rappresentano un gruppo eterogeneo di patologie del miocardio associate a disfunzioni meccaniche e/o elettriche che tipicamente portano a ipertrofia o dilatazione [5]. Le malattie infiammatorie che riguardano il cuore sono principalmente tre: miocardite, pericardite, endocardite [6]. La prima è anche nota come cardiomiopatia infiammatoria ed è
17 tipicamente dovuta ad infezione virale [7] o batterica. La seconda, invece, è una patologia che riguarda l’infiammazione del pericardio, ossia della sacca che circonda il cuore e ne permette una lubrificazione ottimale. Infine, la terza è una patologia infiammatoria che colpisce lo strato più interno del tessuto cardiaco detto endocardio.
Le patologie congenite, a cui viene rivolta l’attenzione in questo lavoro di tesi, colpiscono la struttura del cuore e sono presenti sin dalla nascita; esse possono interessare le pareti, le valvole o i vasi direttamente connessi all’organo [8]. Queste malattie possono essere asintomatiche, ma nel caso portino ad alterazione della normale circolazione, le conseguenze possono essere anche mortali e rendere necessari interventi chirurgici o terapie mediche. L’incidenza di tali patologie è stata valutata tra 12 e 14 casi ogni 1000 nati vivi. Per quanto riguarda le patologie congenite che richiedono trattamenti cardiologici specializzati, l’incidenza si abbassa a 2.5 - 3 ogni 1000 nati vivi come riportato nello studio di Julien I. E. Hoffman et al. [9] . Bisogna infatti tenere conto che alcuni difetti congeniti riescono a chiudersi spontaneamente come per esempio i difetti intra-ventricolari e intra-atriali.
I neonati affetti da patologie congenite mostrano un cuore non formato correttamente al momento della nascita, e possono presentare difetti semplici come fori passanti nel setto o il restringimento di una valvola che rallenta il passaggio di sangue. Esistono però anche difetti complessi che vedono la combinazione di diversi difetti come ad esempio la tetralogia di Fallot. Solitamente queste malformazioni non causano dolore al petto, ma hanno come principali sintomi l’iperventilazione, la cianosi o stanchezza [8].
Le cause di tali anomalie non sono ancora state comprese a fondo, ma si crede che esse vadano ricercate nel codice genetico. È infatti crescente l’importanza che viene data ad alterazioni geniche nel causare patologie congenite cardiache [10]. Mutamenti del DNA spontanei, come delezione o traslocazione, sono le alterazioni più comuni ritenute cause scatenanti di difetti come la tetralogia di Fallot. Inoltre, come mostrato nello studio di J.W. Roos-Hesselink [11], la trisomia del cromosoma 21, 13 o 18 sono le sindromi che più frequentemente vedono anche una concomitante malattia cardiaca congenita.
Nei paragrafi successivi verranno analizzate singolarmente le diverse patologie cardiache congenite al momento conosciute.
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Difetti del setto
Il setto è la parete che separa il cuore sinistro dal cuore destro, ed è distinto in due sezioni: setto interatriale e setto interventricolare. Il setto ventricolare è diviso a sua volta in setto interventricolare muscolare che corrisponde alla parte inferiore più spessa, e in setto ventricolare membranoso che corrisponde alla parte superiore che appare più sottile e fibrosa (Figura 1.11).
Figura 1.11 Sezione del cuore con enfasi su ventricoli e setto ventricolare.
Il setto interatriale si forma durante il primo e il secondo mese di sviluppo fetale. La sua funzione nel neonato sarà quella di separare i due atri ed impedire che il sangue ossigenato si mescoli con quello venoso. Durante il periodo di formazione si creano due fori (difetti) fisiologici che permettono il passaggio di sangue tra gli atri. Con il crescere del feto e del setto si forma una continuazione del difetto che prende il nome di Forame ovale. Alla nascita, nel 75% dei casi, questo difetto si sigilla autonomamente, ma può rimanere pervio portando all’omonima patologia cardiaca (Forame ovale pervio) [12].
Difetto del setto interatriale
Il difetto del setto inter-atriale è un foro che rimane pervio tra i due atri, permettendo il passaggio di una parte di sangue, ricco d’ossigeno, dall’atrio sinistro all’atrio destro (Figura 1.12).
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Figura 1.12 Flusso sanguigno in un cuore normale e in uno affetto da difetto interatriale.
In base alla dimensione del difetto possono essere effettuati differenti interventi. Nel caso di difetti di piccole dimensioni, il cuore è in grado di rigenerare sufficiente tessuto per occludere il foro altrimenti, se il difetto è di dimensioni notevoli, il paziente deve essere operato. La conseguenza principale a questa malformazione è la minor concentrazione di ossigeno nel sangue arterioso che risulta inferiore ai valori fisiologici. Il principale sintomo di questa patologia è la mancanza di fiato dopo esercizio lieve, ma in età adulta si può anche verificare ictus. Una seconda conseguenza di tale difetto è che, formandosi un atrio comune, si annulla la differenza di pressione tra i due atri.
È da notare che se le dimensioni del difetto sono ridotte non si hanno sintomi evidenti.
Difetto del setto intraventricolare
Se tra le camere ventricolari vi è un foro passante, si ha un difetto interventricolare. Il sangue ossigenato che proviene dai polmoni può quindi ritornare al ventricolo destro e di conseguenza essere rimandato verso i polmoni (Figura 1.13). Tale anomalia spesso può modificare notevolmente l’emodinamica cardiaca. Quando le sue dimensioni diventano importanti vi è una grossa quantità di sangue ossigenato che entra nel ventricolo destro. Ciò porta ad un aumento del lavoro complessivo del cuore, necessario per poter soddisfare la richiesta di nutrienti e di ossigeno da parte di tutti i distretti corporei.
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Figura 1.13 Struttura e flusso sanguigno in cuore normale rispetto ad un cuore affetto da difetto intra-ventricolare.
Nell’80% dei casi il difetto è nella parte membranosa del setto e richiede un intervento chirurgico per la sua chiusura. Questa anomalia è la più comune tra le patologie congenite del cuore e ha un’incidenza tra i 2 e i 4 casi ogni 1000 nati vivi [9].
Canale atrioventricolare completo
Il difetto del setto atrioventricolare è caratterizzato da un difetto nel setto atriale, una sola valvola atrioventricolare comune e un difetto interventricolare (Figura 1.14). È una patologia congenita rara che riguarda circa il 3% delle malformazioni cardiache e ha un’incidenza di 2 casi su 10000 nati vivi [13]. Le conseguenze principali legate a questa anomalia sono l’aumento di pressione e di volume del ventricolo destro e l’ipertensione polmonare. L’intervento chirurgico deve essere effettuato entro i primi anni di vita in quanto l’ipertensione polmonare diventa irreversibile con il progredire del tempo.
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Figura 1.14 Flusso sanguigno in un cuore che presenta un canale atrioventricolare.
Ostruzione del tratto di uscita ventricolare
Le patologie ostruttive del tratto di uscita ventricolare sono anomalie cardiache in cui l’uscita del ventricolo destro o sinistro è ostruita e impedisce quindi al sangue di fuoriuscire. Possono essere divise in anomalie del lato destro o sinistro. Le prime comprendono l’atresia polmonare, la stenosi della valvola polmonare, la sindrome del cuore ipoplastico destro e la tetralogia di Fallot. Le seconde comprendono la stenosi della valvola aortica, la stenosi aortica supravalvolare, la coartazione dell’aorta e la sindrome del cuore ipoplasico sinistro.
Tetralogia di Fallot
La tetralogia di Fallot è la malformazione cianotica congenita del cuore più comune, ha un’incidenza di circa 3 casi ogni 10000 nati vivi, e ammonta a circa il 7-10% di tutte le malformazioni congenite del cuore. La diagnosi è pressoché immediata, i neonati infatti presentano una diversa gradazione di cianosi a seconda del livello di ostruzione al flusso [14].
Essendo una patologia complessa necessita obbligatoriamente di un intervento chirurgico per poterne arginare le conseguenze.
Tale condizione vede l’effetto combinato di quattro difetti: stenosi della valvola polmonare; difetto inter-ventricolare esteso; posizionamento dell’aorta direttamente sopra il difetto intra-ventricolare, che causa il flusso diretto del sangue non ossigenato verso il circolo sistemico; ipertrofia del ventricolo destro, dovuta al maggior lavoro richiesto dal lato destro del cuore (Figura 1.15).
22 Il tipo di operazione chirurgica dipende dal livello di ostruzione della vena polmonare. Come le altre malattie congenite, esiste un legame con il codice genetico. Come riportato da Apitz [15], la delezione di una determinata sequenza cromosomica è stata riscontrata nel 25% dei pazienti affetti da tetralogia di Fallot.
Figura 1.15 Struttura e flusso sanguigno in un cuore sano e uno affetto da tetralogia di Fallot.
Patologie valvolari
Le patologie valvolari possono colpire una delle quattro valvole cardiache e possono causare tre diversi problemi: rigurgito, stenosi e atresia. Rispettivamente: il primo è dovuto alla mancata chiusura dei lembi valvolari che quindi permettono un reflusso sanguigno; il secondo è dovuto ad un inspessimento, irrigidimento o fusione dei lembi valvolari, che rende difficoltosa l’apertura e quindi riduce la quantità di sangue che ne può scorrere attraverso; il terzo è dovuto alla mancata pervietà valvolare, che impedisce quindi il passaggio di sangue. La stenosi aortica vede il restringimento o della valvola di uscita dal ventricolo sinistro o della zona sopra valvolare. La conseguenza diretta di questa patologia è la costrizione di parte del sangue all’interno del ventricolo, aumentandone la pressione interna.
La stenosi polmonare è un’ostruzione al flusso dal ventricolo destro all’arteria polmonare ed è tipicamente legata alla stenosi della valvola polmonare. Può avvenire in concomitanza con altri difetti, come ad esempio nel caso della Tetralogia di Fallot.
23 L’atresia polmonare è una malformazione della valvola polmonare per cui il suo orifizio non si sviluppa. Può essere accoppiata ad un difetto inter ventricolare che permette la fuoriuscita del sangue dal ventricolo destro, altrimenti, se non ci fosse una via di uscita per il fluido, la parte destra del cuore non contribuirebbe al circolo e rimarrebbe sottosviluppata.
La coartazione dell’aorta è una malformazione congenita cardiaca che riguarda l’aorta. In presenza di questa condizione l’aorta si restringe nella zona in cui in età fetale si collega il dotto di Botallo, diminuendo così la sezione di passaggio del sangue. Il cuore sinistro quindi deve fornire più energia al sangue per superare la maggiore resistenza al flusso e dunque il suo lavoro cresce notevolmente. Tale condizione può far sì che una quantità insufficiente di sangue raggiunga i distretti inferiori del corpo.
Pervietà del dotto di Botallo
Il dotto di Botallo è un collegamento fisiologico che si forma prima della nascita. Esso collega il tratto discendente dell’aorta prossimale all’arteria polmonare, in prossimità dell’origine del ramo sinistro di quest’ultima [16] (Figura 1.16). Durante la prima settimana di vita del neonato il dotto si chiude spontaneamente. Per via di mutazioni genetiche può succedere che il dotto di Botallo rimanga pervio, portando alla manifestazione della omonima patologia congenita. Questa anomalia è abbastanza comune e, per neonati non prematuri, l’incidenza è di 1 ogni 500 – 1000 nati vivi [9]. Nei pazienti affetti da tale patologia, il collegamento tra l’arteria polmonare e l’aorta fa sì che parte del sangue ossigenato venga mandato verso i polmoni, aumentando così la pressione polmonare e riducendo la portata sistemica.
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Figura 1.16 Rappresentazione del dotto arterioso pervio.
Anomalia di Ebstein
L’anomalia di Ebstein è una malformazione congenita rara per cui il neonato presenta i lembi settali e posteriori della valvola tricuspide spostati verso l’apice del ventricolo destro. Il lembo anteriore invece può contenere fenestrazione e avere delle corde tendinee corte e