Sedazione “off-label”?

Uno dei primi aspetti da valutare di fronte ad un paziente in distress respiratorio, con un’acidosi respiratoria acuta in corso di Riacutizzazione di BPCO, è se tale paziente soddisfi o meno le indicazioni alla NIV delle linee guida. Così, in questo studio clinico l’attenzione è stata da subito colpita dal cospicuo numero di pazienti che, per vari motivi, sono stati sottoposti a NIV benché questa non fosse teoricamente indicata. Concentrandosi su questa tipologia di paziente, l’analisi condotta nel DEA ha riscontrato in vari casi come l’utilizzo della NIV sia stato non solamente utile, ma decisamente efficace e sicuro, anche se implementato con una terapia farmacologica sedativo- analgesica che, stando alle indicazioni teoriche, sarebbe invece da considerarsi off-label, soprattutto per gli effetti possibili di riduzione dello stato di vigilanza e di depressione respiratoria. Introduciamo dunque i dati ricavati riguardo l’utilizzo della Sedazione contestualmente alla NIV in stati di alterato stato di coscienza.

L’importanza di questo aspetto si è palesata ogni volta che è stato valutato l’utilizzo della NIV per risolvere una IRA tipo 2 in corso di distress respiratorio in pazienti agitati, non collaboranti o non tolleranti la maschera oro-facciale, ma anche in pazienti soporosi o letargici, fino a quadri ancor più complessi di pazienti in stato di coma con GCS score ≤ 8: in questi casi, infatti, non è stato possibile derogare l’utilizzo della NIV, dovendo necessariamente supportare la funzione respiratoria di questi pazienti, né quello di una sedazione che consentisse al paziente di tollerare il dispositivo, riducendone al contempo eventuali stati dolorosi e/o d’agitazione psico-motoria.

Quindi, con i dettami teorici da un lato ed i riscontri clinici dall’altro, ci si è posti da subito una domanda: nel paziente agitato o non collaborante, l’utilizzo in NIV della Sedazione è realmente da considerarsi off-label o, invece, potrebbe essere giustificato dai risultati ottenuti nell’ambito della real clinical practice?

A scopo di riferimento, citiamo dei lavori presenti in letteratura. Il primo, condotto nel 2015 da T. Matsumoto et al.21, si è posto l’obiettivo di valutare sicurezza ed efficacia della sedazione nel migliorare il controllo del paziente agitato, applicando anche la NIV indipendentemente dalla sua utilità o meno rispetto alla patologia di base. Considerando le linee guida GOLD, ed utilizzando un ventilatore di tipo V60 Respironics/Philips impostato in modalità BLPAP, sono state contestualmente applicate la NIV ed una terapia farmacologica sedativo-analgesica: per fallimento della NIV è stata considerata l’impossibilità di continuare la ventilazione a causa dello stato d’agitazione del paziente. Ai pazienti inclusi nello studio è stata somministrata una terapia sedativa, in prima scelta con farmaci a breve durata d’azione, sia in modalità intermittente (Risperidone, Aloperidolo) che in modalità continua (Mizadolam, Dexdor, Propofol). Nel 60% di questi

pazienti, sedati in modalità intermittente, la NIV è stata interrotta nel 5% , ma in nessun

caso è stato necessario procedere con IOT; rispetto al gruppo trattato con sedazione continua, inoltre, l’incremento dell’ipercapnia è stato inferiore, con anche una mortalità a 30 giorni minore (57% contro 81%). Un altro studio a riguardo è stato realizzata da R.

Scala et al. e pubblicato su CHEST nel 2005 22, per valutare il ruolo della NIV nelle Riacutizzazioni di BPCO con vari livelli di coscienza e dimostrare che, a fronte della nota controindicazione che le Linee Guida identificano in uno stato di coscienza gravemente alterato, la NIV poteva invece essere efficacemente applicata anche in questi casi di. Più nel dettaglio, una volta suddivisi i pazienti per punteggio in scala di Kelly - dunque per livello d’alterazione della coscienza – questi sono stati confrontati per l’esito in NIV, per gli effetti su EGA e scala di Kelly, e per eventuali fattori predittivi di successo o fallimento: la NIV ha significativamente migliorato i parametri EGA ed il punteggio di Kelly in tutti i gruppi e, nonostante che il fallimento della NIV e la mortalità a 90 giorni fossero significativamente maggiori quanto peggiore fosse l’alterazione dello stato di coscienza,

un tentativo iniziale con la NIV è stato effettuato anche in questi pazienti e, in definitiva, la NIV si è dimostrata essere applicabile con ogni grado d’alterazione dello stato di coscienza; inoltre, lo score APACHE III ed i livelli basali di pH si sono dimostrati come predittori indipendenti del punteggio in Kelly, mentre la PaCO2 non ha mostrato alcuna

correlazione.

Anche l’esperienza del DEA ha portato a conclusioni simili. Su 60 pazienti totali, 29 (corrispondenti al 48,33% ) hanno necessitato di una terapia sedativa che consentisse di

applicar loro la ventilazione meccanica, altrimenti ostacolata da stati di agitazione psico- motoria, scarsa compliance, intolleranza verso la maschera, delirium, psicosi acute, stati dolorosi acuti; altri erano pazienti in terapia cronica con ansiolitici, sedativo-ipnotici, anti-depressivi o anti-psicotici che, avendo ormai sviluppato fenomeni di tolleranza e dipendenza farmacologica, avrebbero potuto incorrere in fenomeni di “rebound” in caso di rapido withdrawal del farmaco stesso; alcuni casi, infine, sono stati di overdose da Oppiacei e Benzodiazepine in tossico-dipendenti. Il “paziente tipo” che è stato sottoposto a Sedazione, quindi, è stato il paziente anziano, con vario grado di deterioramento cognitivo e con multiple comorbidità croniche, in Terapia Domiciliare comprensiva di Benzodiazepine, agitato o non cooperante ed intollerante verso la maschera oro-facciale.

In rapporto al GCS score, nei pazienti sottoposti a sedazione si è riscontrato una µ pari a 13,90 contro quella di 12,13 dei rimanenti pazienti: difatti, la necessità di una terapia sedativa si pone in quegli stati d’agitazione psico-motoria che non necessariamente coesistono a riduzioni dello stato di coscienza.

Quella che è stata applicata nel contesto di questo studio clinico è stata una cosiddetta “sedazione cosciente”, cioè una sedazione che - senza dimenticare che le discordanti opinioni anestesiologiche riguardo a tale definizione – riduca lo stato d’agitazione inducendo anche analgesia, ma senza il raggiungimento di quella profonda perdita di coscienza comprensiva di amnesia ed anestesia che caratterizza invece la “sedazione profonda”. Lo schema posologico di questa “sedazione cosciente” è stato realizzato sia per via orale che parenterale, sia a somministrazioni intermittenti singole o ripetute che

a somministrazioni endovenose per infusione continua, impiegando prevalentemente i seguenti farmaci:

- Trazodone cloridrato (Trittico) per via orale, a partire da un protocollo di sedazione intermittente con 3 gtt al mattino + 3 gtt al pomeriggio + 5 gtt la sera, aggiungendo eventuali somministrazioni al bisogno;

- Aloperidolo (Serenase) per via orale, a partire da un protocollo di sedazione intermittente con 3 gtt al mattino + 3 gtt al pomeriggio + 3 gtt la sera, con eventuali fl intramuscolo da 5mg ripetibili al bisogno;

- _{Midazolam (Ipnovel) per via endovenosa con diluizioni di 1 fl da 15 mg/mL}

portata a 50 mL in SF 0,9%, con un iniziale bolo da 2 mg seguito da un’infusione

lenta a 2 mL/h (pari a circa 0,01 mg/kg/h).

Solo occasionalmente sono stati impiegati Diazepam (Valium) o Promazina cloridrato (Talofen). Per completezza citiamo anche Dexmedetomidine (Dexdor), un farmaco il cui utilizzo, più tipicamente di pertinenza delle UTI, è stato recentemente esteso anche in altre unità (nessun paziente di questo studio, tuttavia, ha ricevuto Dexdor).

Allora, di questi 29 pazienti sottoposti a Sedazione sono stati valutati i relativi esiti in NIV, con riscontro di (Fig. A.1):

- 16 dimissioni;

- 9 trasferimenti;

- 4 decessi.

Quindi, considerando sempre come out-come primario la mortalità:

- 86,02% successo in NIV;

- _{13,79% fallimento in NIV (Fig. A.2).}

Queste percentuali, se confrontate con quelle ricavate dall’analisi sulla popolazione complessiva, non mostrano significative differenze rispetto all’esito della NIV, nonché alla sopravvivenza dei pazienti. Per escludere, però, che tali risultati fossero a dovuti a fattori d’interferenza statistica, i due gruppi di pazienti sono stati confrontati per alcune variabili significative - pH START e PaCO2 START – mediante un’analisi statistica con il

Test T-Student per variabili indipendenti, che ha elaborato indici t pari a -1,68 per pH START, e 0,61 per PaCO2 START.

In conclusione, l’uso della Sedazione in questo studio clinico si è dimostrato essere utile, se non necessario, e sicuro. Ricordando allora che ci troviamo di fronte ad una della Controindicazioni alla NIV, avvaloriamo ulteriormente un’idea già emersa in precedenti studi: che l’osservazione della real clinical practice sembra smentire la regola teorica, che l’uso della sedazione in NIV è sicuro ed efficace, e che in futuro potrebbe utile standardizzare anche questo aspetto, così che la sedazione in NIV possa non essere considerata più come un presidio off-label che rimette alla decisione medica la controversa scelta tra “ciò che si dovrebbe fare” e “ciò che clinicamente è meglio fare”.

Figura A.1 Profilo degli esiti con sedazione

Figura A.2 Esiti con sedazione

Infine, volendo fornire ulteriori informazioni in merito ai farmaci sedativi di più recente introduzione, riportiamo le specifiche generali del già citato Dexmedetomidina cloridrato (Dexdor). 23 La classe di appartenenza è quella degli Agonisti alpha2-

Adrenergici, che stimolano gli omonimi recettori del Sistema Nervoso Centrale e Periferico; rispetto ad altri appartenenti a questa classe di farmaci, ad esempio Clonidina, Dexmedetomidina ha una selettività dose-dipendente maggiore, e sembra avere effetti anche sulla trasmissione dopaminergica e sulla termoregolazione centrale. La somministrazione avviene per via endovenosa, con fl da 2-10 mL a 100 microg/mL da diluire a 4-8 microg/mL, a dosi standard di 0,2-0,7 microg/kg/h da infondere nelle 24 h, con il limite di dose massima tollerabile a 1,4 microg/kg/h; non sono raccomandate dosi carico iniziali, piuttosto si preferisce aggiungere Propofol o Midazolam fino al raggiungimento dell’effetto clinico voluto; non sono richiesti aggiustamenti della dose né per l’età né per la funzione renale, mentre una dose ridotta può essere indicata in caso di compromissione della funzionalità epatica. L’azione principale porta un livello di sedazione ed analgesia tale da consentire procedure invasive compresa la IOT ma al contempo, mantenendo un buon arousal, consente il risveglio in risposta allo stimolo

verbale, quindi di poter precocemente estubare i pazienti riducendone la permanenza in UTi e quindi, in definitiva, la mortalità stessa. L’utilità di questo farmaco si estende anche al paziente con trauma cranico, per una diretta azione neuroprotettiva, ed anche nel paziente dipendente da Alcol etilico, in quanto durante le crisi d’agitazione da astinenza consente di ridurre i dosaggi di Benzodiazepine. Tutto questo si realizza senza una rilevante riduzione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa, che tende invece ad aumentare a dosi più elevate, e non determina neppure una depressione respiratoria degna di nota; le uniche controindicazioni sono un’ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, un’ipotensione arteriosa severa e non controllata, ed eventi cerebrovascolari acuti. Nella pratica clinica, quindi, Dexmedetomidina sta diventando sempre più un’alternativa a Bendoziazepine, Propofol, ed Oppioidi.