L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (IIS) è un elemento chiave nella modulazione della risposta allo stress. L’ormone di rilascio della corticotropina (CRH) prodotto nel nucleo paraventricolare (PVN) dell'ipotalamo, rilasciato nell’eminenza mediana e nel sistema portale ipofisario, promuove il rilascio dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) dalla ghiandola pituitaria anteriore. L'ACTH regola il rilascio di glucocorticoidi dalle ghiandole surrenali (ad esempio regola il rilascio di cortisolo nell'uomo). La NA rilasciata dai nuclei midollari fornisce lo stimolo primario per la sintesi di CRH e il rilascio dal nucleo paraventricolare (NPV) dell'ipotalamo. Il CRH rilasciato dal nucleo centrale dell'amigdala, stimola il locus coeruleus a rilasciare NA e adrenalina, le quali modulano funzioni fisiologiche come la frequenza cardiaca e quella respiratoria. Durante le sessioni di blackjack, in particolare a 30 e 60 minuti dall'inizio, sono stati studiati sia i livelli di cortisolo salivare che la frequenza cardiaca ed il risultato ha evidenziato un maggiore livello nei giocatori patologici rispetto ai controlli sani (che venivano fatti giocare a blackjack senza denaro, a punti e lontano dai casinò). Inoltre, all’inizio del gioco entrambi i gruppi hanno mostrato un'attivazione dell'asse IIS del sistema nervoso simpatico e un aumento della produzione di cortisolo più alta rispetto ai valori basali. Tuttavia solo il gruppo dei
pazienti affetti da GAP ha mostrato un aumento della frequenza cardiaca, dei livelli di dopamina e di NA significativamente più alti rispetto ai controlli sani, in tutta la sessione di gioco (Meyer et al., 2004). E' stato inoltre notato un aumento maggiore della frequenza cardiaca e dei livelli di cortisolo nei pazienti con maggior impulsività rispetto a quelli con minore impulsività. Si suppone quindi che il livello di impulsività correli positivamente con la gravità del GAP (Krueger et al., 2005). Questi risultati suggeriscono che i sistemi di risposta allo stress potrebbero essere coinvolti maggiormente nei soggetti con GAP piuttosto che in quelli normali.
1.2.6 Neuroimaging
Solo pochi studi hanno esaminato le attività cerebrali nel GAP, tuttavia sono state proposte alcune ipotesi per estrapolazione dai risultati disponibili nelle dipendenze, nel DCI e nel DOC. È stato osservato che il gioco e le risposte all’uso di contanti nei volontari sani attivino la corteccia orbitofrontale (OFC), lo striato e le aree limbiche, i quali si ritengono parte del circuito della gratificazione dopaminergica (Breiter et al., 2001; Delgado et al., 2000; Elliott et al., 2000, 2003; O'Doherty et al., 2001; Kalivas, 2001; Goldstein, Volkow, 2002) (Fig. 4). Inoltre, la salienza di una ricompensa monetaria è stata dimostrata essere correlata con l'attivazione del nucleo accumbens e del caudato, coinvolti nella trasmissione dopaminergica (Spanagel, Weiss, 1999; Drevets, 2001; Zink et al., 2004). La corteccia prefrontale (PFC) sembra avere due reti neurali parzialmente interconnesse e sovrapposte: una comprende l'OFC
ritenendo che svolga un ruolo relativo agli aspetti emotivi e motivazionali dell’aspettativa di ricompensa, e l'altra coinvolge la corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) che si ipotizza serva alla memoria di lavoro e alla relativa elaborazione cognitiva dell’aspettative di ricompensa (Hikosaka, Watanabe, 2000; Mesulam, 2002). La DLPFC è coinvolta anche nello spostamento dell'attenzione (Corbetta, Shulman, 2002). Alcuni studi basati sulla risonanza magnetica funzionale (fMRI) in volontari sani che rispondono alle conseguenze monetarie del gioco d'azzardo, hanno mostrato l’attivazione delle vie prefrontali e corticali motorie ogni volta che l'elaborazione cognitiva e l'adozione di decisioni si associano con la ricompensa (Elliott et al., 2000; Ramnani e Miall, 2003; Potenza et al., 2003). Inoltre, studi di imaging funzionale in soggetti affetti da disturbo da uso di sostanze, hanno mostrato un’attivazione incrementata sia nella OFC che nella DLPFC durante l'esposizione alla sostanza correlata (Maas et al., 1998; Wexler et al., 2001; Goldstein and Volkow, 2002; Volkow et al., 2003; Heinz et al., 2004). Gli studi con fMRI effettuati sui giocatori d’azzardo hanno evidenziato un diminuzione dell’attivazione della OFC e della corteccia prefrontale ventromediale (VMPFC), rispetto ai controlli sani (Potenza et al., 2003; Potenza e Winters, 2003; Reuter et al., 2005). E’ stato inoltre effettuato uno studio su 10 giocatori d’azzardo patologici e 11 controlli sani mentre guardavano dei filmati sul gambling sono state osservate spesso anomalie nell’attivazione dei lobi frontali e dei circuiti neurali subcorticali-corticali che proiettano alla corteccia frontale, insieme ad una diminuita attivazione della corteccia orbito-frontale OFC e della corteccia prefrontale ventro-mediale (Conversano 2012).
Un secondo studio ha valutato con la fMRI 13 pazienti e 11 soggetti sani mentre effettuavano il Test di Stroop (Potenza et al., 2003). Nei soggetti sani si è dimostrata un’attivazione della corteccia prefrontale mediale, cingolata anteriore e prefrontale laterale; nei pazienti si evidenziava una significativa riduzione dell’attività della VMPFC. In uno studio è stata documentata nei giocatori d’azzardo vs controlli una riduzione dell’attività neurale nel nucleo striato ventrale, nella corteccia prefrontale e nell’insula. E’ stata inoltre osservata un’attività ridotta del neurocircuito cortico- striale durante le fasi di elaborazione della ricompensa monetaria ottenuta con il gioco d’azzardo. Questo comporta, nel giocatore con dipendenza da gioco d’azzardo, delle alterazioni della capacità di valutazione e previsione della perdita che aggravano il quadro del gioco d’azzardo patologico. E’ stata osservata anche una riduzione dell’attività striatale durante il periodo di anticipazione nell’aspettativa del guadagno, con una contemporanea tendenza al comportamento impulsivo (Balodis 2012). In uno studio di fMRI, è stato dimostrato che i pazienti affetti da GAP continuano a giocare sia in caso di vincita che di perdita in modo aspecifico. Questa condotta è accompagnata da una ridotta attivazione della corteccia prefrontale ventrolaterale (VLPFC), sia in risposta alla perdita che alla vincita (Ruiter et al., 2009). Possiamo quindi concludere che un'alterazione combinata a livello della OFC, della corteccia prefrontale ventromediale (VMPFC), della corteccia prefrontale ventrolaterale (VLPFC) e una diminuzione dell'attività striatale in pazienti con GAP può comportare un aumento di aspettativa in senso acritico, la compulsione (che prevede l’applicazione ripetitiva di una strategia comportamentale nonostante la mancanza
dell’associazione di ricompensa con lo stimolo) e infine alterazioni della decision making, che è coinvolta nel mantenimento di un equilibrio tra aspettativa e ricompensa. Altri studi pongono in luce similitudini tra la dipendenza comportamentale del gambling e quella da sostanze. Con la fMRI, Goudriaan e collaboratori (2010) hanno confrontato la reattività agli stimoli in 17 giocatori d’azzardo patologici non-fumatori (GAP), 18 persone che fumavano pesantemente tabacco ma che non erano giocatori d’azzardo e 17 soggetti sani di controllo. Ai tre gruppi venivano sottoposte immagini legate al gioco d’azzardo, immagini legate al fumo ed immagini neutre durante la Risonanza Magnetica funzionale. Le immagini legate al gioco provocavano nei giocatori patologici una maggiore attivazione delle aree occipito-temporali, della corteccia cingolata posteriore, del giro paraippocampale e dell’amigdala rispetto ai soggetti di controllo e ai fumatori. Inoltre nei giocatori affetti da GAP è stata rilevata la contemporanea presenza di craving e la presenza di segnale BOLD nella corteccia prefrontale ventro-laterale e nell’insula anteriore sinistra. L'attivazione del segnale BOLD in fMRI correla con un aumento di emoglobina deossigenata e quindi con una maggiore estrazione di ossigeno dai tessuti (tipico di un aumento del metabolismo neuronale). Le aree cerebrali attivate durante la visione di immagini sul gambling, sottendono alla motivazione e al processamento visivo, in modo analogo alle aree che si attivano nei pazienti con disturbo da uso di sostanze, quando ricevono stimoli legati alle droghe. La perseveranza nella risposta e l’iporesponsività prefrontale ventrale alla perdita monetaria, potrebbero essere marcatori per i comportamenti disadattivi osservati sia nelle dipendenze da sostanze,
sia in quelle comportamentali (senza sostanza). La compulsività del GAP, la perdita di controllo inibitorio, la compromissione dei processi decisionali, la presenza di credenze irrazionali, che li portano a sopravvalutare le reali possibilità di vincita (Conversano 2012) possono rappresentare le motivazioni patologiche correlate all’abuso di gioco. Inoltre i pazienti affetti da GAP non hanno la reale percezione delle basse possibilità di vincita, hanno al contrario, un aumento anomalo dell'aspettativa di ricompensa sia quando perdono sia quando vincono, il che può renderli troppo ottimistici sui risultati del gioco (Van Holst et al., 2012) . Joutsa e i suoi colleghi (2011) hanno pubblicato uno studio che ha indagato l'integrità della sostanza bianca nei giocatori affetti da GAP rilevando alterazioni nel corpo calloso e nel giro del cingolo. Precedentemente queste anomalie erano state descritte in aree similari nei soggetti con disturbo da uso di da sostanze (Pfefferbaum 2009; Lane 2010). Questo studio suggerisce una connessione tra la dipendenza chimica e quella comportamentale. Come è stato già sopra riportato, dalla valutazione neuropsicologica è emerso che il funzionamento neuropsicologico dei giocatori patologici è simile a quello di soggetti con danno neurologico del lobo frontale e con disturbi da uso di droghe. Un recente studio di Dannon e collaboratori (2011) ha indagato con le neuroimmagini il rapporto tra il funzionamento della corteccia frontale e la gravità del gioco d’azzardo in giocatori d’azzardo patologici utilizzando la scala SOGS (South Oaks Gambling Screen). La fMRI veniva effettuata durante l’esecuzione di un compito computerizzato di apprendimento dell’alternanza ed ha rilevato che la buona riuscita del compito dipendeva dal funzionamento delle regioni
della corteccia fronto-laterale e mediale. Questi dati evidenziano l'importanza della corteccia frontale nel GAP. Gli studi effettuati con la fMRI sui giocatori patologici hanno evidenziato la presenza di alterazioni in diverse zone cerebrali che sottendono tre distinte aree di comportamento:
1. le aspettative, che riflettono sia la previsione di ricompensa basata sulle probabilità osservate sia il rinforzo associato ad uno stimolo;
2. la compulsione, che implica l’applicazione ripetitiva di una strategia comportamentale nonostante la mancanza dell’associazione di ricompensa con lo stimolo;
3. il processo decisionale, che richiede il bilanciamento delle aspettative contro le ricompense stimolo-associate o le probabilità rinforzanti. Pertanto, vari studi hanno mostrato la correlazione tra diverse aree e strutture cerebrali condizionanti il comportamento e l’espressione del gioco d’azzardo patologico. (Conversano et al., 2012).
4. “L'illusione di controllo” (Blanco, Matute et al. 2011; Orgaz, Estevez et al.
2013) che caratterizza i giocatori d'azzardo patologico porta loro a credere che talvolta, quando perdono, abbiano in realtà sfiorato la vincita (Griffiths, 1993,
Kassinove and Schare, 2001), quando invece hanno perso. Le macchinette sono caratterizzate da suoni, luci e colori che rinforzano questa credenza della quasi vincita.
Uno studio ha infatti mostrato che nei giocatori patologici, quando c'è una perdita si attivano le stesse aree della gratificazione attivate durante una vincita ovvero lo
striato e l'insula (Chase and Clark, 2010).
L'ipotesi della diminuzione della gratificazione nelle condotte di dipendenza è stata vagliata anche con uno studio PET che ha misurato il funzionamento del sistema dopaminergico: E' stato dimostrato un più basso potenziale recettoriale D2/D3 nei soggetti affetti dipendenti da sostanze (Martinez et al., 2011; Volkow et al., 2013; Lee et al., 2009). Tuttavia questo potenziale di legame recettoriale D2/D3 è ancora poco chiaro circa il ruolo nel GAP anche perchè solo recentemente si sono svolti studi con la PET. Attualmente, per quanto riguarda il legame dopaminergico, non sono state rilevate sostanziali differenze tra i controlli sani e i pazienti affetti da GAP (Linnet et al., 2010; Joutsa et al., 2012 Boileau et al., 2013) ma in alcuni studi è stato notato un coinvolgimento maggiore del legame dopaminergico, l'impulsività e la gravità del GAP (Clark et al., 2012; Boileau et al., 2013). In aggiunta, uno studio PET svolto durante lo Iowa gambling task (test psicologico basato sulla presentazione di 4 mazzi di carte, due “buoni” con minor vincite e minor perdite e due “cattivi” con maggiori vincite e maggiori perdite) in cui sono stati misurati i livelli di attivazione dopaminergica , hanno trovato che il rilascio di dopamina era correlato all'arousal dei pazienti con GAP (Linnet et al., 2011) e alla bassa performance (Linnet et al., 2011). Da questi studi emerge un ruolo nelle alterazioni recettoriali dopaminergiche nel GAP, tuttavia questo ruolo non è così chiaro come nel disturbo da uso di sostanze (Clark and Limbrick-Oldfield, 2013).