PROGNOSIS è il primo studio che ha validato il valore clinico della misurazione del rapporto tra i
fattori sFlt-1 e PlGF nelle donne sospettate di Preeclampsia, per predire/escludere l'insorgenza della stessa nelle settimane successive al test. In particolare ha cercato di identificare valori cut-off in grado di
escludere lo sviluppo di Preeclampsia/eclampsia/ HELLP nella settimana successiva
prevedere l'insorgenza di tali patologie entro le 4 settimane successive
in donne tra la 24° settimana di gestazione e la 37°, con sospetto clinico di Preeclampsia ma senza le classiche manifestazioni cliniche di PE/eclampsia/HELLP (sono state quindi escluse dallo studio le donne che invece avevano già ricevuto diagnosi di tali condizioni).
Lo studio è stato condotto tra il Dicembre 2010 e Gennaio 2014, ha coinvolto più di 1270 donne in gravidanza reclutate in 30 centri presenti in 14 Paesi differenti.
I risultati, pubblicati il 7 Gennaio 2016 sul NEJM, sono i seguenti:
Fig 16- Sensibilità e specificità per i vari cut-off
Possiamo quindi affermare che un valore del rapporto sFlt-1/PlGF < 38 sia indicativo della non insorgenza della patologia nella settimana successiva al prelievo (con valore predittivo negativo 99%), in maniera indipendente dall'età gestazionale.
Al contrario, un valore > 85 entro le 34 settimane, o > 110 successivamente, sono fortemente suggestivi di Preeclampsia, e in caso di valori molto elevati (>655 nella Preeclampsia a esordio precoce, >201 in quella a esordio tardivo) individuano la necessità di espletamento del parto entro 48 ore, e iniziare una terapia corticosteroidea per accelerare la maturazione polmonare111-112-113-114 .
Misurazioni ripetute del valore del rapporto sFlt-1/PlGF (dopo circa 2 giorni) potrebbero aiutare a distinguere la gravità della singola paziente, in base alla dinamica di dell'incremento dei valori. In caso ad esempio di valori relativamente stabili, il medico può supporre con buona probabilità che le condizioni cliniche della paziente non precipiteranno rapidamente. Spetta comunque al medico, in base ovviamente al singolo caso che si trova difronte, stabilire la frequenza di queste misurazioni, e gli intervalli di tempo tra una e l'altra.
Gli intervalli intermedi (38-85 e 38-110) sono suggestivi di predizione di comparsa della PE nelle 4 settimane successive. La paziente potrebbe sviluppare Preeclampsia, necessitando pertanto di un monitoraggio più stretto tramite misurazioni ripetute del valore, in base all'età gestazionale: in caso di early onset si considera un follow up nell'arco di 1-2 settimane (ovviamente considerando anche il quadro clinico della paziente), nel caso del late onset anche una sola misurazione è suggestiva di una disfunzione placentare imminente, pertanto è opportuno considerare l'induzione al parto115.
Infine, nelle donne con Preeclampsia conclamata, la misurazione di sFlt-1/PlGF non fornisce informazioni diagnostiche addizionali, ma può essere utile a fini prognostici, per determinare la severità della condizione clinica 116.
Dai risultati ottenuti si nota anche come tale test abbia maggiore accuratezza in termini di specificità e sensibilità quando effettuato nelle fasi precoci (<34° settimana) [Fig.18]:
per l'esclusione (rule-out): specificità 94% vs 73%; sensibilità 95% vs 89,5%
per la previsione di insorgenza (rule-in): specificità 99,5% vs 95,5%; sensibilità 88% vs 58,2%117
In letteratura si trovano inoltre molti studi che dimostrano come, in termini di sensibilità diagnostica nei riguardi della Preeclampsia, sia preferibile dosare e calcolare il rapporto sFlt-1/PlGF, piuttosto che considerare i fattori presi singolarmente. Analizzando la Figura-19 risulta confermata tale affermazione.
Tale figura fa riferimento alla curva ROC, una tecnica statistica che misura l’accuratezza di un test diagnostico lungo tutto il range dei valori possibili. Poiché la curva ROC misura l’accordo tra il test di interesse e la presenza/assenza di una specifica malattia (così come identificata da un golden standard), essa rappresenta il metodo d’elezione per validare un test diagnostico. La curva permette anche di identificare il valore soglia ottimale (il cosiddetto best cut-off), cioè il valore del test che massimizza la differenza tra i veri positivi (cioè la proporzione di individui che hanno un valore alterato del test tra tutti quelli realmente affetti dalla malattia) e i falsi positivi (cioè la proporzione di individui che pur avendo un valore alterato del test non sono affetti dalla malattia di interesse).
Congiungendo i punti che mettono in rapporto la proporzione di veri positivi (sensibilità) e di falsi positivi (1-specificità) si ottiene una la curva. L’area sottostante alla curva (AUC, acronimo dei termini inglesi “Area Under the Curve”) è una misura di accuratezza diagnostica.
Un test che discrimina perfettamente i soggetti sani da quelli malati ha una AUC = 1 (100% di accuratezza), se non discrimina per niente avrebbe AUC=0,5. Nella realtà, si considera adeguato un test diagnostico con un’area sotto la curva ≥80%. L’area sotto la curva può assumere valori compresi tra 0.5 e 1.0; tanto maggiore è l’area sotto la curva (cioè tanto più la curva si avvicina al vertice del grafico) tanto maggiore è il potere discriminante del test. Per l’interpretazione dei valori dell’area sottostante la curva ROC è possibile riferirsi alla classificazione proposta da Swets (1):118
1) AUC=0.5 il test non è informativo;
2) 0.5<AUC≤0.7 il test è poco accurato;
3) 0.7<AUC≤0.9 il test è moderatamente accurato;
4) 0.9<AUC<1.0 il test è altamente accurato;
5) AUC=1 test perfetto.
Vediamo quindi come sia stata costruita una curva ROC per ognuno dei tre valori di nostro interesse (sFlt-1, PlGF, sFlt-1/PlGF), in uno studio di donne che hanno sviluppato Preeclampsia:119
Fig 17- Curve ROC per analizzare il potere diagnostico di sFlt-1, PlGF, ratio
Possiamo chiaramente osservare come tali curve confermino quanto affermato in precedenza, ovvero come sia preferibile, in termini di accuratezza diagnostica, calcolare il rapporto tra i due fattori piuttosto che considerarli singolarmente.
Riportiamo inoltre altri grafici, tratti dal medesimo studio, che evidenziano in maniera chiara le differenze tra i valori dei fattori angiogenetici e antiangiogenetici nelle pazienti sane, nelle pazienti con Preeclampsia precoce e tardiva.
Fig 18: curve quadratiche rappresentanti la media, il 5°,10°,90°,95° percentile di sFlt-1 (a), PlGF (b), sFlt-1/PlGF (c) dalle 20 alle 38 settimane di gestazione. Notiamo come i puntini piccoli (controlli sani) si trovino variamente
distribuiti all'interno delle curve (5° e 95° percentile) mentre i cerchi più grandi neri (PE precoce) e bianchi (PE tardiva) ne siano al di fuori.
Lo studio PROGNOSIS analizza anche come il rapporto sFlt-1/PlGF sia in grado di aiutare nella diagnosi differenziale tra le diverse forme di ipertensione che possiamo trovare in donne in gravidanza. Il grafico sottostante infatti dimostra come le donne con PE o sindrome HELLP abbiano un rapporto sFlt-1/PlGF significativamente più alto (p<0,001) rispetto a donne con ipertensione gestazionale (GH), ipertensione cronica (chrHNT), donne sane (controls)120.
Fig 19- Confronto tra gruppi per il valore di sFlt-1/PlGF
Grazie a questi importanti risultati emerge come, affiancando la misurazione del rapporto sFlt- 1/PlGF ai test standard per la diagnosi di Preeclampsia, il numero dei falsi positivi e negativi diminuisca in modo sostanziale, permettendo così di ridurre il numero di ospedalizzazioni non necessarie, insieme anche alla spesa sanitaria, come possiamo apprezzare dai grafici sottostanti121.
Fig 20- Con il dosaggio del rapporto sFlt-1/PlGF diminuisce il numero dei Falsi Positivi e Falsi Negativi
Vediamo come:
l'ospedalizzazione si riduce di quasi il 50%
la riduzione di costi per la coorte è 418,927 £
la riduzione di costi per paziente è 399£
Fig 21- la misurazione del rapporto sFlt-1/PlGF offre l'opportunità di ridurre i costi diminuendo il numero delle donne che vengono ospedalizzate per sospetta PE122