La trombosi dei seni venosi e/o delle vene cerebrali (TVC) rappresenta una forma non comune di stroke, che di solito colpisce giovani individui [61]. Nonostante i progressi nel riconoscimento delle TVC negli ultimi anni, la diagnosi ed il management può essere difficile a causa della diversità dei sottostanti fattori di rischio e dell’assenza di un uniforme approccio terapeutico.
Molti fattori di rischio sono stati associati alle TVC, ma soltanto alcuni di questi sono reversibili. Precedenti patologie mediche (come le malattie croniche infiammatorie intestinali e le trombofilie), condizioni transitorie (come la gravidanza ed il puerperio), alcuni farmaci (come gli estroprogestinici) ed eventi non prevedibili (come il trauma cranico) sono alcune delle condizioni predisponenti [62, 63].
Vista le molteplici cause e i quadri di presentazione della patologia, le TVC possono giungere all’osservazione non soltanto di neurologi e neurochirurghi, ma anche di ginecologi, ematologi, oncologi, ostetrici, urgentisti, internisti e medici di medicina generale.
Epidemiologia
Le TVC sono una non comune forma di stroke che colpisce circa 5 persone per ogni milione di abitanti l’anno e si stima rappresenti lo 0.5-1% di tutti gli stroke, con un picco di 7 nuovi casi per milione di abitanti in età pediatrica [64]. Secondo il più grande studio di coorte pubblicato (the International Study on Cerebral Venous and Dural Sinuses Thrombosis [ISCVT]), 427 dei 624 casi (il 78%) erano persone con meno di 50 anni (picco di incidenza tra i 20 ed i 40 anni). Un precedente studio anatomo patologico ha rilevato la presenza di TVC nel 9.3% di 182 consecutive autopsie [65]. Nessuno studio di popolazione ha riportato la prevalenza delle TVC: molti pochi registri di stroke includono casi di TVC. Nel Registro Nacional Mexicano de Enfermedad Vascular Cerebral (RENAMEVASC), un registro di stroke multicentrico prospettico messicano, il 3% di tutti gli stroke è rappresentato dalle TVC [66]. Un registro in Iran ha riportato un’incidenza annuale di TVC
di 12.3 casi per milione d’abitanti l’anno [67]. In una serie di casi di emorragia cerebrale in giovani adulti (ICH), le TVC ammontavano al 5% di tutti i casi [67].
Il rapporto F/M (come si può evincere dalla fig. 5) raggiunge il picco di 7:1 nel giovane adulto (età minore di 50 aa), tendendo a diminuire con l’età fino a raggiungere il valore di 1:1 in età senile. Questo ha un risvolto patogenetico, come spiegato più avanti e come si evince dalla nostra casistica. Il tasso di mortalità per TVC è compreso tra l’8 e il 14% [68], con una mortalità precoce attribuibile alla TVC stessa ed una mortalità tardiva dovuta alla patologia alla base della TVC (neoplasia, stato trombofilico, ecc.).
Fisiopatologia e fattori di rischio
Dal punto di vista fisiopatologico, la trombosi di una vena o di un seno venoso cerebrale causa aumento della pressione venosa a monte con aumento del flusso lungo i collaterali anastomotici. Nonostante la presenza di circoli collaterali, si realizza (soprattutto se la trombosi è estesa e il compenso dei collaterali non è ottimale) aumento della pressione nel sistema venoso con ridotto riassorbimento di liquor e quindi ipertensione endocranica. L’aumento della pressione nelle vene si trasmette in maniera retrograda alle venule fino ai capillari, e ciò comporta:
Riduzione della pressione di perfusione cerebrale con danno ischemico e sviluppo di edema citotossico
Rottura della barriera ematoencefalica con edema vasogenico
Rottura di venule e capillari con emorragia cerebrale intraparenchimale o emorragia subaracnoidea
Classicamente i fattori di rischio per trombosi venosa sono schematizzabili nella triade di Virchow: stasi venosa o turbolenza del flusso sanguigno, ipercoagulabilità (o trombofilia), lesione endoteliale (incluso qualsiasi tipo di disfunzione endoteliale).
I più ampiamente studiati fattori di rischio per le TVC sono gli stati protrombotici. La più grande casistica pubblicata sulle TVC è l’ISCVT, uno studio internazionale, multicentrico, prospettico,
osservazionale su 624 casi. Il 34% di questi pazienti era portatore di uno stato di ipercoagulabilità, sia ereditario che acquisito [68]. I fattori di rischio sono classificati in ereditari ed acquisiti.
Tra i fattori ereditari, si annoverano il deficit di Proteina C, Proteina S e Antitrombina III, il fattore V Leiden e la resistenza alla Proteina C attivata, la mutazione G20210A della protrombina e la mutazione C677T del gene della Metilen-Tetra-Hydro-Folato-Reduttasi (MTHFR) con iperomocisteinemia.
Fattori di rischio acquisito sono invece la gravidanza (soprattutto nel terzo trimestre), il puerperio, la sindrome da anticorpi antifosfolipidi, l’uso di contraccettivi orali, le infezioni endocraniche o i processi infettivi in strutture parameningee (orecchio interno, mastoide, seni paranasali, bocca, faccia e collo) soprattutto in età pediatrica (l’ISCVT infatti segnala soltanto l’8.2% di TVC da processi infettivi parameningei), le neoplasie intracraniche, gli stati protrombotici paraneoplastici, i distiroidimi, i traumi cranici e gli interventi neurochirurgici.
Altre condizioni associate alla TVC in case reports o piccole serie sono l’emoglobinuria parossistica notturna, la sindrome nefrosica, l’anemia iposideremica, la trombocitemia essenziale, la porpora trombotica tromboticopenica, la trombocitopenia indotta da eparina, le malattie infiammatorie croniche intestinali, la malattia di Behçet, la puntura lombare, l’ipotensione e l’ipertensione endocranica idiopatica la disidratazione.
Diagnosi
La diagnosi di TVC si fonda tipicamente sul sospetto clinico e sulla conferma all’imaging.
Clinica
L’esordio del quadro clinico nell’ISCVT è acuto (<48h) nel 37% dei casi, subacuto (>48h fino a 30giorni) nel 56% dei casi e cronico (>di 30 giorni) nel 7% dei casi [68]. Segni e sintomi di TVC possono essere classificati in 2 categorie a seconda del meccanismo che li produce:
I. Segni e sintomi dovuti ad un aumento della pressione endocranica a causa dell’alterato drenaggio venoso.
II. Segni focali dovuti al danno cerebrale (edema, infarto, emorragia).
Nella pratica clinica, la maggior parte dei pazienti presenta reperti clinici di entrambe le categorie sin dall’esordio o con la progressione della patologia. La cefalea ad esordio acuto o subacuto, indicativa in genere di un aumento della pressione endocranica, è il sintomo più comune di TVC ed è presente nel 90% dei paziente dell’ISCVT (con valori analoghi anche in altre casistiche). La cefalea è tipicamente descritta come diffusa e la sua gravità progredisce nel tempo. In una minoranza di pazienti, la cefalea può esordire come cefalea a rombo di tuono, indicativa di emorragia subaracnoidea, o presentarsi con caratteristiche simil emicraniche [69]. La cefalea isolata non accompagnata da segni neurologici focali può essere la modalità di presentazione della TVC nel 20% dei pazienti e costituisce una sfida diagnostica [70]. Altri reperti clinici legati all’ipertensione endocranica sono il papilledema (nel 28.3% dei casi nell’ISCVT), vomito, riduzione del visus (13.2%) e diplopia (13.5%).
Quando si realizza un danno cerebrale focale da edema, ischemia o emorragia, si presenteranno segni e sintomi neurologici dovuti all’area affetta: i più comuni sono emiparesi, afasia ed emianopsia, ma anche ipoestesia e altri segni corticali possono esserci. E’ stato riportato anche l’esordio con psicosi acuta con segni focali [71]. In aggiunta a questi, il 30.7% dei pazienti ISCVT presenta crisi epilettiche generalizzate e il 19.6% crisi epilettiche focali: la concomitanza di deficit neurologici ad esordio acuto ed epilessia dovrebbe indurre il sospetto clinico di TVC ed escludere quasi con certezza lo stroke ischemico nel quale l’epilessia all’esordio è una presentazione non comune.
Il quadro clinico di presentazione dipende strettamente dalla localizzazione della trombosi. Il SSS è il più comunemente coinvolto, con cefalea, ipertensione endocranica, papilledema, crisi focali, emiparesi o paraparesi (il SSS drena le vene da entrambi le aree motorie, una paraparesi ad esordio acuto, in assenza di traumi, indirizza il sospetto clinico verso una TVC non verso un classico stroke
ischemico). Inoltre all’ispezione del capo può essere presente edema dello scalpo e vene dello scalpo dilatate. Per la trombosi del SL, reperti clinici correlati ad una condizione predisponente (infezioni dell’orecchio medio) possono essere presenti, come febbre, otodinia o dolore nella regione mastoidea ed ipoacusia trasmissiva.
Circa il 16% dei pazienti hanno una trombosi del sistema venoso profondo (vena cerebrale interna, vena di Galeno e seno retto), che può presentarsi con cefelea e rapido deterioramento del quadro neurologico con alterazioni del sensorio fino al coma per la depressione della funzione talamica di attivazione della corteccia e della genesi dello stato di coscienza.
La trombosi isolata delle vene corticali è poco comune e le corrispondenti sindromi correlate alle principali vene corticali sono raramente descritte (ad esempio, emorragia del lobo temporale da trombosi della piccola vena anastomotica di Labbè).
La trombosi del seno cavernoso si presenta con l’omonima sindrome caratterizzata da oftalmoplegia dolorosa (per il rapporto del seno cavernoso con III, IV e VI nervo cranico), chemosi congiuntivale, ptosi palpebrale, proptosi con progressivo sviluppo di papilledema (con calo del visus) e bilateralizzazione del quadro nell’arco di 24 ore; possono ulteriormente associarsi deficit sensitivi o disestesie nel territorio delle branche oftalmica e mascellare del trigemino.
Alcuni importanti dati clinici permettono di distinguere le TVC da altre malattie cerebrovascolari, tra cui il più frequente stroke ischemico: ad esempio il coinvolgimento di entrambi gli emisferi non è infrequente visto l’anatomia del circolo venoso endocranico. Questo è particolarmente apprezzabile nella trombosi del sistema profondo con coinvolgimento di entrambi i talami. Segni motori bilaterali come paraparesi possono essere presenti e dovuti ad una trombosi del seno sagittale superiore can danno biemisferico. Infine pazienti con TVC spesso si presentano con sintomi lentamente progressivi, come cefalea ingravescente che non regredisce con l’assunzione dei comuni analgesici.
Reperti di laboratorio
Un esame emocromocitometrico completo, lo studio completo della coagulazione, VES, creatinina e funzionalità epatica sono esami indicati in caso di sospetta TVC. Questi esami possono mostrare anomalie indicative di uno stato infettivo, di ipercoagulabilità, o di uno stato infiammatorio alla base della TVC.
A meno che non ci sia il sospetto clinico di meningite, la puntura lombare (PL) non è un esame indicato in caso di segni neurologici focali ed una conferma radiologica al neuroimaging di TVC. Tuttavia reperti alla PL indicativi di TVC sono un aumento della pressione (si ritrova in più dell’80% dei pazienti) [68], un aumento della conta cellulare (50% dei pazienti) e del contenuto proteico (circa 35% dei pazienti), ma la loro assenza non dovrebbe escludere la diagnosi di TVC. La misurazione del D-dimero, un prodotto di degradazione del fibrinogeno, ha un ruolo nell’escludere il tromboembolismo venoso e la TVC (elevato valore predittivo negativo) [72].
Imaging nella diagnosi di TVC
Possiamo distinguere metodiche non invasive e metodiche invasive.
Metodiche non invasive:
Tomografia Computerizzata (TC): la TC è la metodica più spesso utilizzata in situazioni di esordio acuto di cefalea, epilessia, alterazioni del sensorio e segni neurologici focali. La TC senza mezzo di contrasto (mdc) è spesso normale ma può dimostrare reperti compatibili con la diagnosi di TVC. Il segno principale di TVC è l’iperdensità del seno o di una vena corticale. Il seno o la vena trombizzata appaiono come un omogenea iperdensità che riempe la vena o il seno e sono più chiaramente visualizzabili nelle scansioni perpendicolari al decorso della struttura coinvolta. Purtroppo soltanto circa un terzo delle TVC mostrano il segno diretto della TVC [73]. La trombosi della porzione posteriore del SSS può apparire come un triangolo iperdenso: in questo caso si parla di segno del delta (Fig.6). Si può osservare inoltre un infarto ischemico, spesso con componente
emorragica (Fig.7). La trombosi di una vena corticale si mette in evidenza con un’iperdensità a ponte sulle circonvoluzioni (segno della corda, Fig.7). Una lesione ischemica che non rispetta i territori di irrorazione arteriosa (in particolare con componente emorragica) o in stretta vicinanza di un seno è particolarmente suggestivo di TVC [74].
Un’emorragia subaracnoidea è stata rilevata nello 0.8% dei pazienti ISCVT e quando presente è localizzata sulla superfice convessa degli emisferi in opposizione alla localizzazione in corrispondenza del poligono di Willis usualmente osservata in pazienti con rottura di aneurisma. La TC con mdc può mostrare l’enhancement della superficie interna del seno durale con difetto di riempimento dentro la vena o il seno. Essa inoltre può mostrare il classico segno del “delta vuoto” o “reverse delta”, nel quale una ipointensità centrale dovuta al flusso rallentato o del tutto assente è circondata dall’iperintensità del mdc che disegna il profilo triangolare della superfice interna del SSS nella sua parte posteriore [74]. Questo reperto radiologico potrebbe non essere visibile per diversi giorni dall’esordio dei sintomi, ma persiste per alcune settimane.
-Risonanza magnetica (RM): in generale la RM è più sensibile della TC nel rivelare la TVC in ogni stadio dopo la trombosi [75]. I reperti sono variabili e possono includere il segno della vena iperintensa. La trombosi di una vena corticale è identificata meno frequentemente rispetto alla trombosi di un seno. L’intensità di un trombo venoso varia in relazione all’intervallo tra formazione del trombo e realizzazione della RM. Nella prima settimana, il trombo appare isointenso al parenchima cerebrale nelle sequenze T1 ed ipointenso in T2 a causa dell’elevato contenuto in deossiemoglobina. Dalla seconda settimana, il trombo contiene metaemoglobina che appare iperintensa in T1 e T2. Con l’evoluzione del trombo, i prodotti paramagnetici metaemoglobina e deossiemoblobina sono presenti nel seno cosicché l’aspetto sarà ipodenso alle sequenze gradient echo e susceptibility weighted. I principali segni precoci alla RM senza mdc sono la combinazione dell’assenza del vuoto di flusso con l’alterazione dell’intensità di segnale a livello del seno. La RM è suggestiva di TVC per l’assenza del segnale del vuoto di flusso nel seno, ipointensità in T2 suggestiva del trombo, o una lesione isointensa centrale in un seno venoso circondato da un
enhancement di segnale [76]. Questo è l’equivalente RM del segno TC del delta vuoto. L’intensità del trombo successivamente evolve in fase subacuta e cronica. I segni indiretti di TVC alla RM possono mostrare pattern analoghi alla TC, suggerendo rigonfiamento cerebrale, edema ed emorragia. Occasionalmente le sequenze DWI (Diffusion Weighted Imaging) e quelle di perfusione possono aiutare nella diagnosi di TVC. Le sequenze DWI possono mostrare un segnale ad alta intensità vista la limitata diffusione e perfusione con prolungato tempo di transito. Le lesioni parenchimali sono meglio visualizzate alla RM rispetto alla TC: l’edema focale è visualizzato nell’8% delle TC e nel 25% delle RM. Cambiamenti parenchimali focali con edema ed emorragia possono essere identificati fino al 40% dei casi [77]. La discrepanza nella frequenza di identificazione delle lesioni parenchimali può essere in parte spiegata dal diverso timing di attuazione delle due metodiche. Piccole petecchie o emorragie confluenti possono rappresentare un sottostante infarto emorragico. Un pattern di enhancement alterato suggestivo di flusso collaterale e di congestione venosa può essere ulteriormente osservato. Lesioni correlate a specifici seni hanno diversa distribuzione. Cambiamenti parenchimali al lobo temporale corrispondono al coinvolgimento del seno laterale e sigmoide.
Anomalie parenchimali profonde, incluso edema ed emorragia talamica con o senza inondazione ventricolare, corrispondono alla trombosi della vena di Galeno o del seno retto. Il segnale RM può anche predire il risultato radiografico in una certa misura, perché anomalie di segnale nelle sequenze DWI all'interno di vene o del seno predicono bassi tassi di ricanalizzazione.
-Venografia TC: La venografia TC può fornire una rapida ed affidabile modalità per rilevare una TVC. Essa è molto più utile in fase subacuta e cronica per via della diversa densità del trombo in evoluzione. Bisogna però considerare che la densità del tavolato osseo adiacente al seno può interferire con la visualizzazione del seno carico di mdc. La venografia TC è quasi equivalente alla venografia RM nella diagnosi di TVC.
-Venografia RM (VRM): la tecnica più comunemente usata di VRM è la time-of-flight (TOF)- VRM 2D (esiste anche la 3D, ma la 2D è più sensibile) (Fig. 8).
Metodiche invasive
-Angiografia cerebrale: l’angiografia cerebrale è usata meno comunemente per la diagnosi di TVC vista la più facile disponibilità di TC e RM. Questa procedura è riservata a casi in cui sia richiesta una procedura endovascolare o nel caso in cui TC e/o RM non sono state diagnostiche nonostante un forte sospetto clinico. I reperti angiografici includono: l’impossibilità nella visualizzazione della vena o del seno a causa della presenza del trombo; congestione venosa con vene corticali, dello scalpo e facciali dilatate; dilatazione di piccole vene secondarie per approntare un sistema di drenaggio collaterale; inversione del flusso venoso. La fase venosa dell'angiografia mostrerà un difetto di riempimento nei seni/vene trombizzati (Fig.9). A causa dell’elevata variabilità del circolo venoso o di una non adeguata risoluzione dell’esame, la TC e la RM possono non fornire un’adeguata visualizzazione delle strutture venose, soprattutto delle vene corticali ed in alcune situazioni anche del sistema profondo. L’ipoplasia o l’atresia di vene cerebrali o dei seni durali possono condurre ad un inconclusivo risultato di VRM e VCT e questa situazione può essere ulteriormente chiarita dall’angiografia cerebrale: queste condizioni congenite rappresentano inoltre i principali pitfalls neuroradiologici nella diagnosi di TVC assieme al drenaggio asimmetrico del circolo venoso (condizione che si presenta nel 49% dei soggetti sani), all’assenza congenita di un seno laterale (presente nel 20% dei soggetti sani) ai normali difetti di riempimento dei seni legato alla presenza di granulazioni subaracnoidee o di setti fibrosi [78]. Una trombosi acuta dei seni durali e delle vene corticali tipicamente causa un ritardo nella circolazione nel circolo venoso cerebrale, e l’angiografia cerebrale mostrerà un ritardo e una lenta visualizzazione delle strutture venose cerebrali. Normalmente le vene che si osservano più precocemente sono visibili dopo 4-5 secondi dall’iniezione del mdc nella carotide interna ed il sistema venoso cerebrale sarà completamente opacizzato dopo 7-8 secondi. Se le vene cerebrali o i seni venosi non sono visualizzate nelle normali sequenze dell’angiografia cerebrale, c’è il sospetto di trombosi acuta.
Questi reperti spiegano il ritardo di perfusione cerebrale osservato nelle sequenze di perfusione viste con le sequenze di perfusione alla RM con prolungato tempo di transito[79].
-Venografia cerebrale diretta: si esegue per iniezione diretta del mdc nel seno venoso o nella vena corticale da un microcatere inserito nella vena giugulare. La venografia cerebrale diretta è eseguita di solito durante procedure endovascolari terapeutiche [80]. Nella venografia cerebrale diretta, il trombo intraluminale è visibile sia come un difetto di riempimento intraluminale nel contesto di una trombosi non occlusiva sia come un’assenza completa di riempimento della vena. La trombosi completa della vena può mostrare un aspetto a coppetta dentro il seno. Durante la procedura è possibile inoltre misurare la pressione venosa per identificare l’ipertensione venosa legata all’ostacolo della circolazione venosa. Normalmente la pressione nei seni venosi è minore di 10 mmHg. L’estensione dei danni parenchimali correla con una maggiore pressione venosa e con lo stadio della trombosi, con le modificazioni massime in fase acuta.
Altre modalità diagnostiche
L’ecodoppler transfontanellare può essere effettuato nella valutazione di TVC del neonato fin quando le fontanelle restano aperte. L’ecografia, insieme al doppler transcranico, può esssere utile nel supportare la diagnosi di TVC e per il monitoraggio del trombo e dei danni parenchimali. Evidenze aneddotiche con PET perfusionale mostrano una riduzione nel flusso cerebrale con aumento del volume venoso cerebrale regionale a seguito della legatura del seno sagittale superiore con concomitante infarto venoso [81, 82]. Un prolungamento del tempo medio di transito e un aumentato volume ematico cerebrale sono associati alla congestione venosa, al contrario di quello che avviene nello stroke arterioso ischemico (prolungato tempo medio di transito e ridotto volume ematico cerebrale).
Terapia
Il principale strumento nella terapia delle TVC è la terapia anticoagulante. Inizialmente la terapia anticoagulante era considerata controversa in quei casi in cui la TVC aveva prodotto un’emorragia cerebrale o un infarcimento emorragico di un infarto venoso. Ma successivamente sono stati realizzati due importanti trials randomizzati che confrontavano la terapia anticoagulante con il placebo in open in pazienti con una TVC confermata all’imaging neuroradiologico con mdc [83, 84]. Questi due trial hanno fornito l’importante evidenza che la terapia anticoagulante orale migliora l’outcome clinico del paziente, non è controindicata in caso di emorragia intracranica e non correla con la formazione di nuove lesioni emorragiche.
Diverse procedure terapeutiche invasive sono state riportate nella terapia della TVC (come la fibrinolisi locoregionale o la trombectomia meccanica con o senza fibrinolisi) ma sfortunatamente mancano trial randomizzati che supportino l’utilizzo di queste procedure in confronto alla terapia anticoagulante.
Complicanze
La principale complicanza delle TVC sono le crisi epilettiche che sono presenti nel 37% degli adulti, nel 48% dei bambini e nel 71% dei neonati con TVC, di solito trattate con terapia antiepilettica sintomatica, non preventiva [85, 86].
Altra temibile complicanza è l’idrocefalo. L’idrocefalo post TVC può essere sia non ostruttivo e legato all’importante ruolo nel riassorbimento del liquido cefalo rachidiano a livello delle granulazioni del Pacchioni nel seno sagittale superiore e nel seno laterale, e sia non ostruttivo in genere legato ad emorragia talamica con secondaria inondazione dei ventricoli ed alterazione della circolazione del liquor.
L’alterazione del riassorbimento del liquor e l’ostruzione permanente di una vena con riduzione dell’outflow venoso sono invece alla base dello sviluppo di ipertensione endocranica e richiedono approccio neurochirurgico.
Le strategie di prevenzione si focalizzano sul prevenire la ricorrenza di TVC o di qualsiasi altro evento tromboembolico considerando che molti dei pazienti sono portatori di uno stato trombofilico