TUMORI NEUROENDOCRIN

Nei tumori neuroendocrini le linee guida esaminate non affrontano l’ipotesi dello screening di popolazione. Nella diagnosi differenziale, nell’iniziale bilancio di base e nel monitoraggio in caso di malattia avanzata, invece, raccomandano l’uso dei biomarcatori, da scegliere in base al sospetto diagnostico. Si sottolinea la necessità, in caso di trattamenti con agenti citotossici, di misurare i markers ad intervalli di 3 mesi, per non incorrere in falsi positivi dovuti alla terapia stessa.

SCENARIO MARCATORE SINTESI DELLE RACCOMANDAZIONI

LG SELEZIONATE NOTE

SCREENING ESMO, NCCN Scenario non

affrontato.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Marcatori non tipo specifici (CgA, NSE)

Marcatori tipo specifici (5-HIAA, gastrina, insulina, glucagone, VIP, DHEA-S, androstenedione, testosterone, 17- OH-progesterone, aldosterone/renina) È consigliato

l’utilizzo di uno o più

fra i marcatori indicati a seconda della sintomatologia e del sospetto diagnostico. ESMO, NCCN NCCN: la gastrina deve essere misurata dopo almeno 1 settimana dalla sospensione degli inibitori della pompa protonica. NCCN: nel sospetto di insulinoma , l’insulina va valutata a digiuno: livelli >3 U/L con

glucosio< 40-45

mg/dL, indicano

75 secrezione di insulina e sono fortemente orientativi per la diagnosi. ESMO, NCCN: I carcinoidi possono secernere numerosi altri ormoni.

BILANCIO DI BASE I marcatori sono comuni per tutti gli

scenari affrontati

(vedi Diagnosi

differenziale).

È consigliato

l’utilizzo di uno o più

fra i marcatori indicati a seconda della sintomatologia e del sospetto diagnostico. ESMO, NCCN RISPOSTA AL TRATTAMENTO PRIMARIO

ESMO, NCCN Scenario non

affrontato.

RICONOSCIMENTO PRECOCE DELLA PROGRESSIONE

I marcatori sono comuni per tutti gli

scenari affrontati (vedi Diagnosi differenziale). I marcatori caratterizzanti ciascun tipo di neoplasia dovrebbero essere misurati ogni 3-6 mesi dopo la chirurgia e ogni 6-12 mesi in seguito. ESMO, NCCN MONITORAGGIO TERAPIA MALATTIA AVANZATA I marcatori sono comuni per tutti gli

scenari affrontati (vedi Diagnosi differenziale). Durante il trattamento con agenti citotossici o biologici i marcatori caratterizzanti ciascun tipo di neoplasia dovrebbero essere misurati a intervelli di 3 mesi. ESMO, NCCN

Tabella 22. Tumori neuroendocrini (tratto da Gion M. et Al. 2011(f)].

LINEA GUIDA DIMENSIONE 1 DIMENSIONE 2 DIMENSIONE 3 DIMENSIONE 4 DIMENSIONE 5 DIMENSIONE 6 ESMO 48% 11% 29% 53% 11% 50% NCCN 56% 47% 56% 47% 22% 56%

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11. CONCLUSIONI

Analizzando e comparando le varie linee guida e le indicazioni in esse contenute, appare evidente che, in generale, non ci sono al momento marcatori tumorali che possano essere usati in fase di screening di popolazione generale. L’iniziale speranza di individuare molecole che potessero essere usate nello screening della popolazione apparentemente sana, al fine di individuare neoplasie occulte, non è stata ancora soddisfatta. Una eccezione a questo è forse l’uso del PSA per il carcinoma della prostata. Questo marcatore, pur non essendo usato nella totalità della popolazione, viene usato per lo screening di soggetti definiti a rischio, nello specifico uomini con età superiore a 50 anni. In questa popolazione a rischio infatti, il rapporto rischio/beneficio del dosaggio di questo marcatore risulta vantaggioso e quindi è ragionevolmente utile nell’individuare carcinomi prostatici. Anche l’AFP, per quanto riguarda l’epatocarcinoma, può essere utilizzata come marcatore di screening, unitamente all’ecografia epatica, in una popolazione di soggetti a rischio, quali ad esempio pazienti con cirrosi da alcol o da HBV o HCV, emocromatosi, porfiria cutanea tarda, morbo di Wilson, epatite autoimmune, cirrosi biliare, esposizione ad aflatossine. Anche nel caso della diagnosi differenziale da patologie benigne, i marcatori, secondo le linee guida esaminate, in generale, non risultano decisivi. Una eccezione può essere riscontrata per quanto

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riguarda il carcinoma del testicolo, in cui, secondo le linee guida esaminate, i marcatori possono avere un ruolo chiave nella diagnosi. Anche in questo caso però viene sottolineata la necessità di considerare gli eventuali falsi positivi e falsi negativi. Altra eccezione sono le neoplasie neuroendocrine, nelle quali si consiglia, nella fase di diagnosi differenziale, l’utilizzo di uno o più marcatori, a seconda della sintomatologia del paziente, in caso di un sospetto diagnostico. In realtà l’utilità di quelli che vengono comunemente definiti “marcatori tumorali” risiede principalmente nella valutazione nel tempo della risposta al trattamento e nella precoce scoperta di recidive. Infatti, nella maggior parte delle neoplasie esaminate, il ruolo di tali markers risulta fondamentale nel follow-up dei pazienti dopo trattamento. Nel carcinoma differenziato della tiroide, il dosaggio della tireoglobulina assume grande importanza nel riconoscimento precoce della recidiva, così come, unitamente ad altre indagini, nel monitoraggio dopo terapia con radioiodio. Nell’epatocarcinoma il dosaggio dell’AFP risulta utile sia per la stadiazione e, in alcuni programmi, per il calcolo di uno score prognostico o predittivo, che per l’eventuale riconoscimento della progressione della neoplasia: nei pazienti sottoposti a chirurgia viene infatti monitorata ogni 3-6 mesi. Ad oggi quindi, l’unico uso razionale dei marcatori tumorali si riscontra nel monitoraggio dei livelli nel tempo al fine di individuare recidive o di valutare la risposta al trattamento.

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Nell’analisi delle varie linee guida con lo strumento AGREE, in alcuni casi, ci si trova davanti a risultati sorprendenti. Per alcune patologie, come ad esempio i tumori neuroendocrini, le linee guida esaminate risultano carenti in pressoché tutti i campi, in particolar modo per quello che riguarda l’applicabilità nella pratica, ma anche nel rigore nell’elaborazione e nella chiarezza espositiva. In generale l’area riguardante le possibili implicazioni organizzative dell’uso nella routine delle raccomandazioni presenti nelle linee guida presenta i punteggi più bassi, insieme spesso all’indipendenza editoriale, al rigore del processo di formulazione della linea guida ed alla comprensibilità delle indicazioni riportate. Inoltre, analizzando le varie linee guida, ci si rende conto che in alcuni casi il possibile uso dei marcatori tumorali non viene preso in considerazione. Alla luce di questo appare evidente la necessità di valutare criticamente le linee guida presenti, in modo da avere un quadro chiaro delle loro potenzialità e soprattutto dei loro limiti. Inoltre questo processo di analisi potrà portare alla luce le eventuali carenze presenti nel panorama dell’uso dei marcatori tumorali, individuando le aree in cui è necessaria la formulazione di nuove linee guida qualitativamente soddisfacenti. Infine, si rende sempre più necessario un progetto di “audit clinico”, volto all’aggiornamento dei medici che nella quotidianità si trovano a stretto contatto con le problematiche relative alla prescrizione dei biomarcatori tumorali, in modo da ridurre l’inappropriatezza

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delle richieste e da fornire al clinico uno strumento utile che lo possa aiutare nel prendere la corretta decisione.

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13. INDICE

1. Riassunto pag.1

2. Introduzione pag.3

3. Cause di variazione dei marcatori pag.7

4. Interpretazione del dato laboratoristico pag.15

5. Valutazione dinamica dei marcatori: il caso del PSA pag.24

6. I biomarcatori classici pag.27

- 6.1. CEA pag.27

- 6.2. Alfafetoproteina pag.28

- 6.3. CA 125 pag.28

- 6.4.CA 15-3 pag.29

- 6.5. CA 19-9 pag.29

7. Nuove classi di biomarcatori emergenti pag.31

8. Linee Guida pag.39

9. Guida all’uso dei marcatori nella pratica clinica pag.47 10. Utilizzo dei marcatori neoplastici nelle principali patologie

tumorali pag.50

- 10.1. Carcinoma midollare della tiroide pag.51

- 10.2. Carcinoma differenziato della tiroide pag.53

- 10.3. Carcinoma della prostata pag.56

- 10.4. Carcinoma del colon-retto pag.60

- 10.5. Epatocarcinoma pag.62

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- 10.7. Carcinoma del testicolo pag.65

- 10.8. Carcinoma dell’ovaio pag.68

- 10.9. Carcinoma della mammella pag.72

- 10.10. Tumori neuroendocrini pag.74

11. Conclusioni pag.76

12. Bibliografia pag.80