CORSO DI LAUREA MAGISTRALE IN MEDICINA VETERINARIA
Valutazione delle alterazioni ematologiche dei pazienti canini
in SIRS
Candidato: Relatore:
Claudia Lauretta Prof.ssa Veronica Marchetti
Correlatore:
Dott.ssa Gianila Ceccherini
Indice:
Riassunto ... 4
Abstract ... 5
1
La SIRS ... 6
1.1
La patogenesi della SIRS ... 10
1.2
Alterazioni di laboratorio dei pazienti in SIRS. ... 15
1.3
Terapia e Monitoraggio dei pazienti in SIRS. ... 15
1.3.1
Fluidoterapia dei pazienti in SIRS ... 23
1.3.2
Farmaci vasopressori, inotropi e corticosteroidei. ... 23
1.3.3
Nutrizione, controllo del glucosio e ulcere gastriche ... 27
1.3.4
Terapia renale sostitutiva ... 29
1.3.5
Profilassi tromboembolismo profondo ... 30
1.3.6
Terapia del dolore nei pazienti in SIRS ... 30
1.3.7
Ossigenoterapia e ventilazione meccanica dei pazienti in SIRS.
………30
1.4
Grading e Prognosi del paziente in SIRS ... 31
2
Alterazioni di laboratorio in corso di SIRS ... 37
2.1
Alterazioni del CBC e coagulativo... 37
2.2
Alterazioni del profilo biochimico ... 46
2.2.1
Proteina C reattiva e pro calcitonina. ... 46
2.2.2 Alterazioni epatiche ... 48
2.3 Alterazioni del profilo urinario ... 52
3
Studio Sperimentale ... 55
3.1 Materiali e metodi ... 56
3.3 Risultati ... 59
3.4 Discussioni ... 76
3.5 Conclusioni ... 84
Riassunto
Parole chiavi: SIRS, cane, ematologia, anemia, nRBC, prognosi.
Nel cane la SIRS è una condizione clinica che si associa a differenti quadri patologici, ma i cui meccanismi patogenetici determinano delle alterazioni a livello del profilo ematologico e biochimico, su cui il clinico deve porre attenzione al fine di una corretta gestione terapeutica.
L’obiettivo del nostro studio è quello di valutare le principali alterazioni ematologiche in 90 pazienti canini in SIRS, prendendo in considerazione contestualmente il grading di gravità della Sindrome ed il valore prognostico di alcune alterazioni ematologiche.
I risultati mostrano come l’anemia sia un reperto molto frequente nei nostri pazienti, il tipo di anemia più frequente nei pazienti canini è un’anemia leggero-moderata, non rigenerativa, come gli Nrbc siano un fattore prognostico negativo per i soggetti in SIRS e che il rapporto neutrofili/linfociti sia un marker di flogosi acuta. .
Dal nostro studio non sono emerse correlazioni tra grading di SIRS e alterazioni ematologiche, né con la scala APPLE. I soggetti con scala APPLE >25 hanno livelli più bassi di albumina. Inoltre i soggetti ipoalbuminemici hanno una riduzione di RBC, HCT e HGB rispetto ai soggetti con livelli di albumina ematica nei range.
Inoltre la mortalità nel nostro studio si è dimostrata correlata sia al grading di SIRS, che alla scala Apple.
Abstract
Key concepts: SIRS, dog, hematology , anemia, nRBC, outcome.
In veterinary medicine SIRS is associated with different disease patterns, the pathogenic mechanisms of SIRS determine the non-specific alterations in blood and biochemical profile, on wich the clinician pay attention in order to do good practice.
The aim of our study is to evaluate the main haematological disorders in patients in 90 dogs patient with SIRS taking to account SIRS score and some hematological alteration.
The results show that anemia is a very common finding in our patients, such as NRBC are a negative prognostic factor for patients in SIRS and the neutrophil / lymphocyte ratio
is a systemic syndrome markers.
The results show that anemia is a very common finding in our patients, the most frequent type of anemia in canine patients anemia is slight to moderate, non-regenerative, such as NRBC are a negative prognostic factor for patients in SIRS and that the relationship neutrophil / lymphocyte is an acute inflammation markers. . Our study did not reveal any correlation between grading of SIRS and haematological disorders, or with the scale APPLE. Individuals with scale APPLE> 25 have lower levels of albumin. Also, people ipoalbuminemici have a reduction of RBC, HGB and HCT than subjects with blood levels of albumin in the range. Also mortality in our study proved to be related to the grading of SIRS, that the scale of Apple.
1
La SIRS
La SIRS o Systemic Inflammatory Response Syndrome è un acronimo usato per la prima volta dai cardiologi del college americano e dai medici dell’unità di terapia intensiva durante un Consensus Conference del 19921. Durante questa conferenza “l’obiettivo era
quello di riuscire a dare delle definizioni più precise per il paziente in sepsi”1 sulla base
di valutazioni cliniche che sarebbero state d’aiuto per l’inquadramento terapeutico e prognostico.
Dal Consensus Conference del ’92 nacquero i concetti di SIRS, sepsi, e di MODS. Le nuove definizioni avevano il compito di aiutare il clinico e di capire le condizioni di un paziente in sepsi migliorando l’approccio terapeutico e riuscendo quindi ad avere un’idea di quella che è la prognosi. Di seguito le definizioni emerse dalla conferenza:
- SIRS: manifestazione clinica di una risposta sistemica ad un insulto.
- Sepsi: presenza probabile o documentata di infezione e di manifestazioni sistemiche da essa provocata.
- Sepsi severa: caratterizzata dalla disfunzione acuta d’organo o da ipoperfusione tissutale in presenza di sepsi.
- Shock settico: sepsi associata a disfunzione d’organo, ipoperfusione o ipotensione.
- Ipotensione indotta da sepsi: pressione arteriosa sistolica < a 90mmHg o una riduzione di ≥ 40 mmHg dalla basale in assenza di altre cause di ipotensione. - MODS: alterata funzione d’organo in paziente malato acuto in cui l’omeostasi
non viene mantenuta.
Queste definizioni sono state per molto tempo al centro di numerosi dibattiti scientifici perché considerate poco corrette. Infatti le linee guida della Surviving Sepsis Compaign del 2016 hanno dato una nuova definizioni per la sepsi e lo shock settico.
La nuova definizione di sepsi secondo queste linee guida la definisce come “malattia mortale determinata da una mancata regolazione della risposta ad una infezione”2.
Lo shock settico è invece definito come “un sottoinsieme della sepsi le cui anomalie circolatorie, cellulari e metaboliche sono associate ad un maggior rischio di mortalità rispetto alla sola sepsi”2.
In queste due definizioni quindi la sepsi è una condizione che è presente in un numero ampio di soggetti con condizione clinica disparata e con una serie di alterazioni che varia
notevolmente. Forse non è possibile ottenere una definizione che raggiunga pienamente il consenso, ma era fondamentale trovare un compromesso tramite degli identificatori facilmente valutabili e che allo stesso tempo potessero spiegare il meccanismo che determina lo stato settico poiché la sepsi è una delle prime cause di morte specialmente se non riconosciuta e trattata precocemente.
La nuova definizione di sepsi e shock settico hanno il compito quindi di aiutare il clinico nel riconoscere prontamente i pazienti a rischio e dovrebbero anche consentire un miglior approccio alla gestione del paziente stesso.
La SIRS è una condizione clinica, che soltanto alcuni pazienti raggiungono ed affinché questi vengano considerati in SIRS devono rispettare diversi due dei quattro criteri che sono stati stabili proprio dal consensus del ’92 e che sono riportarti di seguito:
- temperatura corporea >38 o <36;
- frequenza cardiaca > 90 battiti per minuto (bpm);
- tachipnea frequenza respiratoria sopra a 20 atti per minuto o iperventilazione indicata da una PaCO2 < 32 mmHg;
- Wbc < 4.000 /ul o 12.000/ul o presenza di più del 10%di banda.
Questi criteri di SIRS sono stati stabiliti per pazienti umani e da questa base, effettuando tutte le opportune modifiche sia intraspecifiche che extraspecifiche si è arrivato ad avere dei criteri di SIRS destinati a pazienti canini che sono riportati nella tabella seguente:
Tabella 1: criteri di SIRS nel cane. Hauptman et al. (1997)
Frequenza cardiaca > 120 bpm
Frequenza respiratoria >20 arm
Temperatura rettale < 37.8 °C o >40 ° C
WBC e % di banda < 6 o >16 x103/ μl ; >3%
Questi criteri sono poi stati valutati da uno studio di Hauptman et al.del 1997, il cui obiettivo principale era quello di valutare la sensibilità e la specificità dei criteri della sepsi nei pazienti canini. Da questo studio è emerso che nei pazienti settici vi era un aumento maggiore della temperature rettale, frequenza cardiaca, WBC e banda significativamente più elevati rispetto ai soggetti non settici. Inoltre vi era una differenza
statistica rilevante anche per la conta piastrinica, infatti nei soggetti settici il numero delle piastrine era significativamente più basso rispetto ai soggetti con una SIRS non complicata da sepsi. Nessuna differenza statistica era emersa per quanto riguarda gli atti respiratori e concentrazione di glucosio. Se da un lato questo studio ha evidenziato come i soggetti con SIRS complicata da infezione siano predisposti ad avere temperatura rettale, frequenza cardiaca e WBC maggiori rispetto ai non settici, non è stato possibile associare un tasso di mortalità maggiore in questo gruppo rispetto ai non settici. Dallo studio è invece emerso che i soggetti con mortalità maggiore erano quelli che avevano anche il numero maggiore di atti respiratori. Il migliore criterio di SIRS per quel che riguarda sia sensibilità che specificità riguarda la conta dei globuli bianchi e dei neutrofili banda, infatti questo criterio riesce a raggiungere una sensibilità dell’87% e una specificità del 67%3. I criteri considerati nel loro insieme raggiungono una sensibilità molto importante del 97%3 che può portare ad una over diagnosi di SIRS. Come abbiamo già detto lo studio
di Hauptman aveva il compito di valutare i criteri di SIRS come criteri di sepsi ed aumentando il numero di falsi positivi che tutela maggiormente il veterinario rispetto a dei criteri con un numero elevato di falsi negativi che porterebbe ad una sottostima dei soggetti in SIRS. Da questo studio è comunque emersa una ridotta capacità di distinguere i settici da soggetti affetti esclusivamente da patologia sistemica, è nata l’esigenza di sviluppare un nuovo metodo che riesca a stadiare la SIRS e tutte le condizioni cliniche che ne derivano. Durante una conferenza internazionale per la definizione di sepsi si riunirono medici intesivisti, chirurghi e cardiologi americani che tentarono di migliorare la definizione di sepsi e le condizioni ad essa relativa4. Da qui è nata l’idea di creare una
metodica che classificasse la malattia come avviene per la stadiazione dei tumori. Da questa idea è nato il sistema di classificazione PIRO o Predisposition Insult Response
Organ dysfunction 4.
Questo sistema venne adottato visto che i termini introdotti dal Consensus Conference del 1992 non apportavamo delle informazioni utili al clinico in termini di sopravvivenza del paziente. Questa nuovo metodo consente invece di dividere i pazienti in base alla presenza di fattori predisponenti o co-morbilità nel paziente ricordiamo inoltre che la genetica influisce notevolmente sul rischio di mortalità precoce, è importante anche valutare il sito dell’insulto, l’estensione del danno all’organo ed anche il tipo di danno (tabella 2). Nei pazienti settici ciò che si valuta maggiormente non è la risposta dell’organismo responsabile della sepsi, ma la risposta che instaura il paziente in seguito all’impostazione della terapia. Ultima condizione da valutare nel sistema PIRO è la
disfunzione d’organo che ovviamente determina una prognosi infausta nel caso sia importante.
Tabella 2: sistema Piro per la stadiazione della SIRS (Levi et al. 2003)
Predisposizione
Comorbilità hanno un forte impatto su un insulto
acuto, nel futuro sarebbe opportuno conoscere le predisposizioni genetiche. Comorbilità riducono le probabilità di sopravvivenza o predisposizione di età e sesso. Insulto
Le scelte terapeutiche sono dirette verso gli organismi,
quindi è opportuno caratterizzarli anche tramite prodotti batterici
Sensibilità dei microorganismi coinvolti, capacità di rilevare l’infezione e di controllarla Risposta La mortalità e la capacità di rispondere alle strategie terapeutiche dipende dalla gravità della malattia e da valutazioni non specifiche.
SIRS o altri segni di sepsi, shock.
Disfunzione d’organo
È opportuno improntare una terapia mirata alla
riduzione dei danni cellulari,una terapia preventiva, è inutile se il
danno cellulare è già presente
Numero di organi in fallimento e punteggio ottenuto da sepsi score
1.1
La patogenesi della SIRS
Già dal Consensus Conference e dallo studio di Hauptman et al.3 si può evidenziare come
SIRS e sepsi siano fortemente correlate. Ma sebbene la SIRS sia una condizione talvolta precedente alla sepsi, ci possono essere anche molte altre malattie che sfociano in SIRS esempi tipici sono chirurgie dei tessuti molli, pancreatiti, peritoniti, corpi estranei, gravi ustioni.
La fisiopatologia della sepsi rimane ancora incompresa, ma gli ultimi studi si sono essenzialmente concentrati su immunità innata e sul ruolo delle cellule T5.
L’organismo vive costantemente a contatto con microrganismi patogeni ma la presenza dell’immunità innata o acquisita consente lo sviluppo di una risposta infiammatoria e quindi determina una resistenza ai patogeni stessi. I sistemi di immunità innata, quali ad esempio barriere cutanee e mucosali, vanno a interagire con l’immunità acquisita. Quest’ultima è essenzialmente basata su cellule B e T che rispondono a specifici epitopi. Affinché l’immunità innata si attivi precocemente è necessario che ci siano due condizioni:
la presenza di recettori che siano in grado di interagire con il marker del patogeno; e che tali recettori siano ubiquitari6.
I recettori ovviamente si trovano non solo nelle cellule infiammatorie, ma anche su cellule epiteliali, endoteliali e miociti.7 Il principale obiettivo del modello del riconoscimento recettoriale o PRRs è quello di interagire con i PAMPs ovvero il complesso molecolare associato a batteri. I PAMPs hanno alcune caratteristiche che devono essere sottolineate: sono prodotti dei microrganismi e non dell’ospite questo consente al sistema
immunitario di discriminare tra self e non self;
sono condivisi da un numero elevato di microrganismi quindi questo va a ridurre il numero di PRRs prodotti ma la risposta immunitaria è comunque presente; sono strutture necessarie alla sopravvivenza o alla patogenicità del
microorganismo stesso.
L’immunità innata ha anche la capacità di rilevare la presenza di fattori di danno cellulare endogeno chiamate allarmine o DAMPs8. È emerso da numerosi studi che l’interazione tra DAMPs e PRRs determina un aumento di mortalità nei pazienti settici.915
L’azione dei PRRs risulta fondamentale perché determina la trascrizione di siti di alcuni geni come proteine di fase acuta o acute phase proteins, fattori di coagulazione ed ancora
chemochine e citochine come Tumor Necrosis Factor -α(TNF-α) o interleuchine 1,6,8 e 12 o la produzione della forma inducibile dell’ acido nitrico sintetasi o iNOS.
L’aumento di concentrazione di TNF-α a livello sierico correla con la mortalità di altri studi in medicina umana, ma in veterinaria la presenza di TNF- α non è univoca infatti la presenza di questo prodotto è stata riportata in cani con parvovirosi10 o con setticemia neonatale ma non in gatti settici11. Il Tumor Necrosis Factor–α viene prodotto soprattutto
da cellule T e macrofagi ed è disponibile in forma solubile o associato a membrane. Entrambe queste forme sono attive e possono legarsi con i recettori per il TNF- α . L’azione pro infiammatoria del TNF- α è attribuibile alla sua azione a livello endoteliale che determina maggiore produzione di iNOS e COX-2 determinando vasodilatazione e un rallentamento del flusso ematico locale12. Inoltre il TNF- α determina l’espressione di molecole di adesione endoteliale. La presenza di queste molecole determina un’ adesione dei leucociti13 a livello della membrana endoteliale e una successiva diapedesi che determina anche un passaggio di fluidi e macromolecole plasmatiche a livello dell’interstizio cellulare14.
Il Tumor Necrosis Factor non è l’unico fattore coinvolto nel determinare uno stato pro infiammatorio ma sono presenti anche altre interleuchine come la IL 1, IL 6, IL 8 e IL 12.
L’interleuchina 1 agisce sinergicamente al TNF-α durante la fase iperacuta della sepsi, in seguito all’attivazione dell’immunità innata15. Anche l’IL-1 determina attivazione e
adesione all’endotelio da parte dei leucociti e diapedesi di questi16. È anche un agente
pirogeno determinando un aumento dell’iNOS e delle COX-217. Un’altra azione
importante di questa interleuchina è data dalla stimolazione dell’asse ipotalamo-ipofisario- surrenalico con rilascio di corticosteroidi14.
Nella sepsi il ruolo dell’interleuchina 6 è quella di stimolare l’attivazione di leucociti e la produzione di cellule della serie mieloide ed è anche un potente pirogeno18. Inoltre determina anche il rilascio di proteine di fase acuta15. I livelli di IL-6 durante la sepsi
sono maggiori e questo può essere associato allo sviluppo di MODS e di morte73. Oltre alla presenza di citochine che permettono il perpetuarsi di uno stadio infiammatorio nella sepsi sono presenti delle citochine antiinfiammatorie come l’interleuchina 10 o IL-1019, che agisce andando a contrastare l’azione di TNF- α e IL-1, producendo dei recettori antagonisti per IL-1 e TNF-α riducendone così la concentrazione presente a livello sierico20.
Da uno studio è emerso che la presenza di citochine pro infiammatorie è tipico di soggetti in SIRS, mentre la presenza di citochine antinfiammatorie può essere riscontrato anche in soggetti sani21. Inoltre nei soggetti in SIRS l’assenza di citochine antiinfiammatorie può essere interpretabile come un ritardo nella valutazione della condizione di malessere dell’animale che non viene quindi ricoverato precocemente.
L’azione dei PRRs non è esclusivamente data dalla produzione di citochine pro infiammatorie ma l’attivazione di questi recettori determina la produzione di proteine di fase acuta22, prodotte a livello epatico, che hanno la funzione di ripristinare l’omeostasi di aiutare ad eliminare patogeni e ridurre l’infiammazione. La risposta determinata dalle APPs sono molteplici e si manifestano con febbre, neutrofilia, attivazione della cascata coagulativa e del complemento, aumento del catabolismo muscolare e della gluconeogenesi232425.
Le APPs stimolate dalle citochine determinano la riduzione di altre proteine come: albumina ed antitrombina che tendono a ridurre la loro concentrazione plasmatica22 ,
mentre la concentrazione di proteina C reattiva tende a salire26. Le APPs sono state valutate anche in molte specie veterinarie27, ed un trials ha proposto come apps negative anche Insuline-like Growth Factor-1 e l’adiponectina in un modello di endotossiemia canina28.
Inoltre durante la SIRS sono presenti dei disordini coagulativi molto importanti che sottolineano il profondo legame tra sepsi ed infiammazione e coagulazione2930.
In medicina umana nei pazienti in sepsi o SIRS si verifica un aumento della cascata coagulativa ed una riduzione di fattori antiaggreganti3132, in medicina veterinaria sono stati riscontrati per cani 33 e cavalli34.
Nei pazienti in sepsi è il fattore tissutale che determina l’attivazione della via estrinseca coagulativa. Nei soggetti sani la mancanza di TF e la presenza di fattori anticoaugulanti come proteina C reattiva e antitrombina ed ancora il fattore plasmatico di inibizione del fattore tissutale inibiscono l’attivazione sistemica di fattore tissutale35.
Nei pazienti settici canini è presenta un aumento del fattore di von Willebrand è significativamente più alto rispetto ai sani e ciò fa pensare che un’attivazione endoteliale sia presente anche nei cani settici36.
Il fattore tissutale è anche la citochina che determina la produzione di Kallicreina e bradichinina 3738 . La bradichinina determina vasodilatazione ed aumento della
permeabilità vascolare ed una riduzione della funzionalità piastrinica39, la Kallicreina
Nonostante le citochine coinvolte nel processo patogenetico siano molteplici e nonostante le alterazioni che determinano siano molto importanti e d’impatto la loro azione da sola non riesce a spiegare l’alto tasso di mortalità dei pazienti con SIRS42. Infatti in questi
pazienti si verifica un processo di adattamento all’eccessivo stato infiammatorio che viene definito come CARS o “compensatory anti-infiammatory response syndrome”43. SIRS e CARS non sono due eventi consequenziali ma si verificano contemporaneamente ed agiscono per ridurre al minimo quello che è il danno tissutale nell’organismo44. Le
concentrazioni di fattori infiammatori ed antiinfiammatori aumentano nei soggetti settici41 l’espressione di alcuni fattori è considerabile come un indice di mortalità45. In
questi pazienti si verifica l’apoptosi di cellule epiteliali gastro-intestinali, epatociti, cellule endoteliali 46, mentre la funzionalità dei neutrofili si riduce47. Le capacità antibatteriche48 e la migrazione49 verso tessuti infetti dei neutrofili risultano alterate.
Fenomeni di apoptosi cellulare sono riportati anche in medicina veterinaria. Nell’endotossiemia dei maialini è osservata un’apoptosi che coinvolge fegato, timo, reni50.
L’apoptosi è stato poi ritrovata nei cani con sepsi indotta da infusioni endovenose di E.
coli 51 nel gatto, invece, sempre in un modello sperimentale è stata riscontrata un apoptosi a livello delle cellule epiteliali dell’ileo52.
Nonostante sia presente un modello di immunopatologia che spieghi i meccanismi patogenetici della SIRS, non tutte le attività delle citochine sono state spiegate. Infatti la conoscenza intima della patogenesi può ovviamente essere d’aiuto per un numero molto elevati di pazienti.
La sindrome da disfunzione multi organo è una condizione nota da molto tempo, che si sviluppa frequentemente in soggetti colpiti da danno acuto. Questi pazienti, dopo una stabilizzazione iniziale, sviluppano un progressivo danno multi organo che li conduce alla morte.
La MODS è la principale causa di morte nei pazienti ricoverati nell’unità di terapia intensiva e il tasso di mortalità risulta essere molto più alto nei soggetti che la sviluppano. Infatti da uno studio è emerso che la mortalità è 20 volte maggiore per i soggetti che sviluppano MODS così come il periodo di ospedalizzazione che risulta allungato di circa 2 mesi8.
Durante gli anni si è riusciti a riconoscere meglio la SIRS e questo è stato un fattore fondamentale che ha portato ad intuire come la malattia sistemica porti in ultima battuta
reversibile (ma che può progredire in insufficienza) di due organi sistemici conseguente ad un grave insulto che fa si che l’omeostasi non possa essere mantenuta senza un intervento terapeutico”2.
Durante gli anni si è riusciti a riconoscere meglio la SIRS e questo è stato un fattore fondamentale che ha portato ad intuire come la malattia sistemica porti in ultima battuta alla MODS, che secondo l’ultima definizione è “una disfunzione potenzialmente reversibile (ma che può progredire in insufficienza) di due organi sistemici conseguente ad un grave insulto che fa si che l’omeostasi non possa essere mantenuta senza un intervento terapeutico”2.
La MODS ha un’incidenza in medicina umana molto variabile poiché dipende da molti fattori come l’unità di terapia intensiva in cui si trova il paziente, o il tipo di danno che questo ha subito e risulta responsabile del decesso di molti pazienti che la sviluppano. In medicina veterinaria la sindrome da disfunzione multi organo ha un incidenza che è pari a quella del 50% in soggetti con la SIRS, e del 4% in soggetti traumatizzati. Inoltre uno studio clinico veterinario su 114 canini ha dimostrato che la MODS può determinare un aumento del tasso di mortalità del 70%53.
I modelli proposti per la MODS sono tre:
- one hit model in questo caso si ha un evento che scatena una risposta infiammatoria massiva,
- two hit model all’evento primario si aggiunge un danno secondario anche di origine iatrogena,
-sustained hit model qui il danno primario continua a ripetersi associato al fenomeno secondario.
Esistono anche numerosi sistemi che permettono di valutare lo stato di gravità della disfunzione multi organo. Questi sistemi, presenti in medicina umana, si sono rilevati tutti dei buoni indici per valutare lo stato della sindrome.
Gli score system usati per la valutazione della gravità della MODS sono:
- il Sequential Organ Failure Assessment o SOFA in cui vengono valutati sei apparati ovvero il cardiovascolare, respiratorio, neurologico, renale, epatico ed ematologico;
- il MOD score che è stato invece ideato attribuendo un punteggio in base alla funzionalità d’organo;
- Logistic Organ Dysfunction System o LODS che è un sistema ibrido che valuta sia il fallimento d’organo che un indice predittivo di mortalità.
In medicina veterinaria però non sono ancora presenti dei sistemi di valutazione specifici e sarebbe quindi necessario riuscire a trovare dei parametri che permettano ai clinici veterinari di valutare correttamente le condizione del paziente affetto da MODS.
Un recente studio ha valutato su 40 cani il potenziale applicativo del SOFA. Il SOFA è stato valutato per 3 giorni ogni 24 h ed è stata trovata una correlazione SOFA e decesso o dimissione. Infatti i cani in cui si verificava un aumento del punteggio nei primi 3 giorni è deceduta, mentre nei soggetti in cui si verificava una riduzione del SOFA score sono sopravvissuti54.
Per la MODS non esiste la possibilità di attuare una terapia mirata, ma si agisce operando una terapia di supporto.
1.2
Alterazioni di laboratorio dei pazienti in SIRS.
Le alterazioni di laboratorio che vengono comunemente riscontrati nei pazienti in SIRS sono molteplici e coinvolgono alterazioni a livello dell’emogramma, del profilo coagulativo e biochimico ed elettrolitico ed anche a livello urinario. Le principali alterazioni di laboratorio verranno trattate ampiamente nel capitolo successivo.
1.3
Terapia e Monitoraggio dei pazienti in SIRS.
La SIRS è una condizione patologica che compromette seriamente la sopravvivenza del paziente e quindi è necessario capire prontamente che tipo di terapia impostare. Come abbiamo già detto la SIRS non è un’entità patologica ma piuttosto uno stato clinico e l’intervento terapeutico per i pazienti affetti da questo stato clinico deve essere teso a curare la patologia sottostante.
L’inquadramento del soggetto e della sua malattia sono fondamentali così come capire se ci troviamo di fronte ad una SIRS semplice, o una vera e propria sepsi quindi bisognerebbe valutare la presenza di focolai di infezione nell’organismo e quindi in corso di sepsi scegliere la terapia antibiotica migliore. Ma molto frequentemente i soggetti in SIRS vengono trattati con terapia antibiotica anche se la patologia sottostante è di natura non infettiva poiché conseguenze della SIRS sono sepsi, sepsi severa fino ad arrivare allo shock settico.
L’impostazione della terapia di un paziente in SIRS è effettuata secondo le linee guida della Surviving Sepsis Campaign del 2012.
Il primo passo per la stabilizzazione del paziente in SIRS è quello di intraprendere la
rianimazione iniziale55 quindi occorre valutare quello che è lo stato di perfusione tissutale
e di lattatemia quindi soggetti che presentano una ipotensione persistente nonostante la fluido terapia o con concentrazioni di lattati ≥ 4 mmol/l sono considerati soggetti ipoperfusi e vanno incontro a rianimazione quantitativa. Oltre a questi parametri dobbiamo ricordare che esistono due indicatori di perfusione che sono essenzialmente divisi in macrovascolari e micro vascolari56.
I parametri macrovascolari sono: pressione venosa centrale o CVP, pressione arteriosa media e output urinario. I parametri micro vascolari fanno riferimento all’ossigenazione tissutale ed includono lattati e la loro clearance, eccesso di base e la saturazione di ossigeno venosa centrale o ScvO2.
Una volta riconosciuta l’ipotensione è necessario trattarla e gli obiettivi da raggiungere, per i pazienti settici umani entro 6 ore dall’inizio del protocollo terapeutico sono :
- Pressione venosa centrale (CVP) 8-12 mm Hg ; - Pressione arteriosa media (MAP) ≥ 65 mm Hg; - Output urinario ≥ 0,5 ml/kg/h ;
- Saturazione di ossigeno della vena cava craniale (ScvO2) o saturazione di ossigeno venoso misto (SvO2 ) rispettivamente 70 % e 65 % .
Questo tipo di azione terapeutica prende il nome di EGDT è una strategia precoce diretta al raggiungimento dell’obiettivo ed ha mostrato un tasso di riduzione della mortalità intraospedaliera del 16%57. Anche in medicina veterinaria è stata introdotta la strategia del EGDT ovvero “Early Goal-Directed Therapy”. Questo approccio terapeutico prevede un monitoraggio intensivo ed una gestione aggressiva dei fluidi per poter mantenere o ripristinare l’omeostasi a livello ematico in pazienti ad alto rischio di morbilità e mortalità assicurando un apporto di ossigeno migliore possibile.
La carenza di ossigeno infatti risulta responsabile di morte cellulare, disfunzione d’organo, fino ad arrivare all’insufficienza d’organo che può provocare la morte del soggetto, quindi il mantenimento di adeguati livelli di ossigeno a livello tissutale è di primaria importanza. Numerosi studi hanno dimostrato come questo tipo di approccio terapeutico sia molto valido tanto da rientrare nelle linee guida di SCC; in veterinaria il metodo EGDT è usato
ma i nostri pazienti molto spesso arrivano in condizioni in cui il processo flogistico e patologico è molto avanzato ma il concetto di approccio precoce rimane comunque valido. La pressione venosa centrale o CVP è un parametro utile alla valutazione del volume ematico del paziente ed in particolare riflette quasi interamente le pressioni che si raggiungono nella vena cava craniale e atrio e ventricolo destro e di conseguenza indica il precarico disponibile per il cuore58. Quindi un buon precarico è indice di una buona
disponibilità di ossigeno per i tessuti. La possibilità di poter inserire un catetere venoso a livello della vena cava craniale59 sarebbe la condizione migliore per la valutazione dei parametri micro vascolari visto che le misurazioni periferiche non correlano con i valori valutati con il catetere venoso centrale60.
Se in medicina umana l’obiettivo da raggiungere, in un soggetto ipoteso in 6 ore, è un aumento della pressione compresa tra 8-12 mmHg, molti veterinari si prefiggono come obiettivo di raggiungere un aumento compreso tra 7-10 mmHg11.
Nei pazienti critici il medico di terapia intensiva è orientato ad attuare una fluidoterapia molto spinta, ma un aumento del CVP potrebbe anche indicare una difficoltà del postcarico e quindi è opportuno ridurre la velocità dei fluidi.
Una pressione venosa centrale entro i range di riferimento può in realtà mascherare dei problemi di precarico, ovviamente dei valori anomali di questo devono spingere il clinico ad ulteriori valutazioni.
Inoltre alcune volte un aumento del precarico può invece essere associato ad una scarsa produzione urinaria, la causa può essere attribuita o a problemi di ipoperfusione o a danni del rene.
Lo sviluppo e la diffusione però di metodiche come l’angiografia nucleare, la termo diluzione e l’ecocardiografia hanno permesso di ottenere delle misurazioni più accurate sulla funzionalità e sul volume ventricolare in medicina umana61.
Altro fattore che ci aiuta a comprendere la condizione macrovascolare è la pressione arteriosa. Come sappiamo la pressione arteriosa è la pressione esercita sulla parete vascolare dal sangue ed è determinata dall’azione del ventricolo sinistro11.
La pressione arteriosa media può essere definita come la pressione in funzione del tempo trascorso in ciascuna fase del ciclo cardiaco.
La MAP può essere valutata in maniera invasiva tramite l’uso di un catetere arterioso posto a livello dell’arteria femorale. È possibile anche usare altri siti come l’arteria coccigea, radiale, articolare. La misurazione diretta della pressione arteriosa è il Gold
standard anche in medicina veterinaria, ma non sempre è possibile effettuarla poiché non tutte le strutture sono dotate delle apposite strumentazioni.
In medicina veterinaria la valutazione della pressione arteriosa media avviene tramite dei metodi non invasivi come Doppler, metodo oscillo metrico ad alta definizione, dinamap e Cardell.
Le misurazioni ottenute dalle metodiche non invasive non riflettono pienamente le misurazione ottenute dai metodi diretti, in particolare sembra che diano una sottostima rispetto ai valori reali62.
La valutazione della pressione arteriosa media è importantissima poiché quando si raggiungono valori ≤ a 65 mmHg la capacità di autoregolazione del rene e dell’encefalo viene persa. La fluidoterapia è uno dei primi interventi per i soggetti ipotesi, ma molti pazienti critici in SIRS o sepsi non rispondono all’intervento terapeutico sono infatti soggetti a sviluppare un’inappropriata vasodilatazione e quindi è opportuno andare avanti nell’azione terapeutica somministrando agenti vasopressori che verranno analizzati in seguito.
L’output urinario è un altro tra i parametri macrovascolari da valutare. Lo sviluppo di un danno renale acuto è una condizione comune in medicina umana. La produzione urinaria può essere valutata mediante l’uso di un catetere urinario che ci permette di valutare la produzione urinaria nell’unità di tempo (UO- Urinary Output). Si parlerà di:
- oliguria produzione urinaria compresa tra 0.5 e 1 mL/kg/h.
- anuria se la produzione urinaria è compresa tra 0.3 -0.5 mL/kg/h63.
Una produzione urinaria che si attesta attorno ad 1 mL/kg/h dovrebbe spingere il clinico ad allarmarsi 64.
La valutazione giornaliera del peso del paziente può essere d’aiuto per valutare l’insorgenza di problematiche da bilancio positivo di fluidi. Se sono presenti segni di over idratazione o cambio nel bilancio di fluidi è necessario iniziare una terapia renale sostitutiva che abbiamo analizzato in seguito ed associare a questa la somministrazione di diuretici come furosemide e mannitolo e dopamina. L’uso di questi farmaci riduce l’insorgenza di edema polmonare e la necessità di una ventilazione meccanica assistita. Dopo aver analizzato i parametri macrovascolari possiamo analizzare quelli micro vascolari.
I lattati sono prodotti dal metabolismo dell’acido piruvico in condizioni di anaerobiosi, mentre la clearance dei lattati è affidata al fegato. Le cause di iperlattatemia vengono comunemente divise in due tipi. L’iperlattatemia di tipo A può essere attribuita a carenze
di ossigeno a livello tissutale, mentre le cause di tipo B sono attribuibili a cause epatiche. I lattati sono importanti fattori prognostici in medicina veterinaria anche per pazienti affetti da SIRS65, infatti riflettono uno stato di stress e di disfunzioni ossidative. Nei pazienti in sepsi è presente una iperlattatemia la cui motivazione può essere attribuita sia ad aumentata produzione che a ridotta clearance.
Anche il tempo di riempimento capillare o TRC fornisce informazioni utili sulla perfusione periferica, infatti un TRC normale ha valori compresi tra 1-2 secondi, nei pazienti in SIRS si verifica una vasodilatazione e uno stato iperdinamico con una riduzione del TRC a 1 secondo66. Le membrane esplorabili in pazienti con sindrome
sistemica possono apparire rosso carico suggerendo la presenza di vasodilatazione e ipertermia66.
La Scv02 misura la saturazione di ossigeno venoso ed in particolare nella vena cava e riflette lo stato di ossigeno tissutale. Può anche essere una misura dell’utilizzo dell’ossigeno e può essere misurata tramite spettrofotometria o emogas venoso. La Scv02 riflette il bilancio della quantità di ossigeno consumato meno quello estratto. In un soggetto sano la Scv02 è compresa tra il 65% e il 75%67.
In alcuni casi la ScvO2 può ridursi per effetto per effetto della mancanza di ossigeno a livello tissutale. La riduzione dei livelli di saturazione venosa è da considerarsi come un effetto compensatorio, infatti in caso di ridotto apporto sanguigno si riesce a fornire al tessuto un adeguato apporto di ossigeno. In medicina umana la valutazione della Scv02 viene considerato come un potente indicatore di morte tissutale68 soprattutto in quei soggetti in cui non è possibile ottenere nonostante gli sforzi una saturazione adeguata69. Nel caso in cui i livelli di saturazione rimangano bassi il clinico dovrebbe pensare a ipoperfusione causata ipotensione o ipovolemia. Inoltre se altri parametri macrovascolari si normalizzano ma la ScvO2 rimane al di sotto dei livelli fisiologici dovremmo pensare ad un debito di ossigeno a livello tissutale. Le cause che possono indurre ad un abbassamento della saturazione sono molteplici e fra queste ricordiamo:
l’anemia,l’ipossia, riduzione della gittata cardiaca e vasodilatazione non responsiva. In caso di ScvO2 bassa sarebbe opportuno effettuare un emogas arterioso ed l’inizio di ossigeno terapia se la concentrazione della Pao2 è < a 60 mmHg.
Un’altra azione terapeutica da poter intraprendere in caso di ScvO2 non adeguata è la trasfusione ematica. Secondo le linee guida della sepsi, infatti dalla trasfusione si dovrebbe avere un miglioramento dell’ematocrito che dovrebbe raggiungere valori
intorno al 30% e la ScvO2 dovrebbe attestarsi al 70%. Ovviamente la trasfusione non è scevra da rischi e quindi è sempre opportuno effettuare un rapporto rischio/beneficio e solo dopo aver valutato attentamente proseguire nella somministrazione di sangue. La ScvO2 può non rispondere all’aumento dell’ematocrito ed in questo caso è opportuno pensare alla somministrazione di dobutamina come prossimo passo terapeutico. Gli effetti di questo vasopressore verranno descritti in seguito.
Un altro parametro che può essere utile per la valutazione del microcircolo è l’eccesso di basi. L’eccesso di basi viene considerato come la quantità di basi (o acidi) in millimoli necessari a raggiungere un pH di 7.4 ad una temperatura normale di 37°C e con una Pao2 di 40 mmHg. La valutazione dell’eccesso di basi è importante in veterinaria perché ci permette di valutare se un soggetto si trova in condizioni di acidosi metabolica.
L’eccesso di basi può derivare da cause che provocano un accumulo di lattati o altre cause come in corso di danno renale, diarrea con perdita di bicarbonati o ipercloremia70. È importante anche riconoscere se la causa che determina l’eccesso di base è ischemica o meno. In medicina veterinaria l’eccesso di basi è legato ad una prognosi peggiore in soggetti con cheto acidosi diabetica ed un marker predittivo71 di SIRS per cani con piometra72.
Possiamo sicuramente affermare che la valutazione di marker macrovascolari e micro vascolari sono fondamentali per un inquadramento clinico completo.
L’uso dell’EGDT ha ridotto la mortalità come abbiamo detto in precedenza. I risultati hanno indotto la SCC a raccomandare fortemente questo tipo di approccio.
La metodica EGDT ci permette anche di identificare i pazienti ad alto indice di rischio che sono considerati con pressione sistolica < a 90 mmHg dopo la somministrazione di fluidi a velocità compresa tra 20 e 40 mL/kg, o con la concentrazione dei lattati > a 4 mmol/L.
L’obiettivo per quel che riguarda il CVP è un aumento che va da 8 a 12 mmHg ed possibile raggiungere questo risultato tramite la somministrazione di fluidi. La SCC non impone la scelta tra cristalloidi e colloidi poiché non sono emerse differenze significative sui pazienti che hanno ricevuto questo tipo di fluido rispetto ad un altro. La differenza tra colloidi e colloidi verrà tratta nel prossimo paragrafo.
La SCC raccomanda di effettuare un monitoraggio continuo di pazienti a rischio in modo tale da poter identificare lo sviluppo della SIRS e quindi poter iniziare precocemente l’EGDT, un paziente correttamente valutato e monitorato avrà un minor rischio di
sviluppare sepsi riducendo così la mortalità. Il monitoraggio di eventuali focolai di sepsi può essere ottenuto prelevando dei campioni ematici, normalmente in doppio, per valutare sia batteri aerobi che batteri anaerobi. Inoltre il prelievo dei campioni colturali dovrebbe essere effettuato precocemente in modo da non ritardare l’inizio della somministrazione di antimicrobico10. I campioni ematici possono essere anche prelevati contemporaneamente se provengono da diversi siti, si può effettuare anche un prelievo dal catetere venoso centrale o CVC se presente da meno di 48 ore. Possono essere ottenuti anche altri campioni su cui effettuare delle colture come urine, liquido cerebrospinale e ferite. Ottenere campioni dal CVC e da un altro accesso periferico è molto importante perché se un batterio è presente su entrambi i campioni è probabilmente la fonte della sepsi, inoltre se i due campioni vengono prelevati contemporaneamente e l’emocoltura del catetere venoso è positiva già due ore rispetto a quella dell’altro campione è il catetere venoso centrale ad essere responsabile della sepsi stessa. In medicina veterinaria l’emocoltura non è un esame che viene effettuato frequentemente ma uno studio ha segnalato che il 49% cani e gatti critici presenta emocolture positive73.
Uno studio ha dimostrato come la somministrazione di antibiotici inizi per via empirica dopo la presentazione di un soggetto settico e non sempre vi è una sensibilità del batterio coinvolto infatti, anzi nel 41% di soggetti settici con emocultura positiva è stata riscontrata una scelta terapeutica non adeguata 74.
Come sappiamo le metodiche per rilevare la presenza di batteri sono piuttosto lunghe, quindi sarebbe necessario avere dei marker che avendo la stessa sensibilità e specificità delle colture diano i risultati in tempi minori. Sono stati effettuati diversi studi in cui venivano valutate il ruolo della pro calcitonina e della proteina c reattiva per distinguere i soggetti in SIRS e quelli in sepsi. I risultati che sono stati ottenuti sono contrastanti, infatti secondo alcuni autori la pro calcitonina è un ottimo marker per differenziare i pazienti settici da quelli con malattia sistemica. Altri sostengono757677 invece che la pro calcitonina è un marker che riflette la gravità della malattia, ma la SCC non si sente di raccomandare l’utilizzo di questo fattore come elemento per riconoscere tra SIRS e sepsi. Ricordiamo che la pro calcitonina non è un marker frequentemente valutato in medicina veterinaria.
Nel prossimo futuro verranno sviluppate delle metodiche come PCR o spettrofotometria di massa che potranno dare informazioni utili sulla presenza di eventuali sepsi in tempi minori rispetto alla coltura ematica e con risultati più affidabili rispetto a PCR e pro
In medicina umana vengono effettuati nei pazienti critici dei test per la Candidiasi invasiva che può essere responsabile di sepsi. In medicina veterinaria non è riportato che la Candidiasi sia responsabile di sepsi, o comunque non sono presenti studi al riguardo. La SCC raccomanda inoltre di effettuare anche esami di diagnostica per immagini che può aiutare nell’individuare un corpo estraneo o un focolaio di infezione. Ogni azione può mettere al repentaglio la vita del paziente quindi è sempre opportuno prendere in considerazione il rapporto rischio beneficio e le stesse condizioni valgono anche in medicina veterinaria.
La somministrazione di antibiotici per via endovenosa entro poche ore dall’ingresso nelle unità di terapia intensiva è fondamentale per soggetti con shock settico e sepsi severa. La presenza di un accesso venoso e la somministrazione di fluidi spinti è una condizione essenziale per i pazienti in shock settico. È stato evidenziato che il ritardo nella somministrazione di antibiotici in pazienti con shock settico è legato ad un aumento della mortalità4,78. È consigliato di somministrare una volta riconosciuto lo stato di sepsi grave
e/o shock settico un antibiotico ad ampio spettro che riescono ad avere un buon livello di penetrazione nell’organo interessato. Ovviamente prima della somministrazione dell’antibiotico è necessario conoscere eventuali intolleranze a farmaci, storia clinica del paziente, uso di farmaci. Il clinico inizialmente imposterà una terapia ad ampio spettro che verrà poi valutata ed eventualmente cambiata nel momento in cui sarà possibile riconoscere la causa batterica che ha determinato lo shock settico. Dobbiamo però ricordare che l’uso di un antimicrobico deve essere fatto con scienza e coscienza evitando il diffondersi di antibiotico resistenze. Questo è tanto vero in medicina umana quanto in medicina veterinaria .
In medicina veterinaria l’uso di antibiotici ad ampio spettro è considerato una buona pratica prima di conoscere il risultato dell’antibiogramma in caso di sepsi. I farmaci più usati sono: enrofloxacina, ampicillina, cefalosporine di I, II e III generazione. Nel caso si sospetti il coinvolgimento di batteri anaerobi è possibili somministrare clindamicina e metronidazolo79.
In medicina umana vengono utilizzati dei decontaminanti orali e decontaminanti del tratto digerente a base di clorexidina per evitare il diffondersi di infezioni nosocomiali in soggetti che vengono ventilati meccanicamente e comunque in tutti i soggetti critici è necessario prendere atto di misure d’igiene comune tra i medici e il personale ospedaliero come: lavare le mani dopo la fine di una procedura su un paziente, utilizzare cateteri con cura, o sollevare la testa del paziente ed ancora creare delle barriere tra un paziente ed un
altro per evitare lo sviluppo di infezioni ospedaliere in soggetti critici. Tutte queste metodiche sono utilizzate in medicina veterinaria ad eccezione del decontaminante a base di clorexidina.
1.3.1 Fluidoterapia dei pazienti in SIRS
L’impostazione della fluidoterapia nei pazienti ospedalizzati è una prassi terapeutica che viene ampiamente effettuata sin dal 1900 e sia uomini che animali hanno beneficiato delle somministrazioni di fluidi per via endovenosa. I fluidi che vengono più comunemente usati sono: cristalloidi, colloidi, sangue ed emoderivati. I fattori che influenzano la scelta di un fluido a discapito di un altro sono molteplici, infatti ogni fluido ha una diversa pressione oncootica, una diversa osmolarità e salinità e un differente bilancio elettrolitico. Un altro fattore determinante per la scelta dei fluidi è il paziente stesso.
In condizioni fisiologiche vi è un equilibrio dell’omeostasi tra comparto intracellulare e comparto extracellulare.
Nei pazienti in SIRS può verificarsi un’alterazione del bilancio idrico a livello del comparto locale quindi impostare una fluido terapia è una delle azioni terapeutiche da intraprendere in prima battuta. Esistono delle linee guida che possono essere seguite. Non è consigliabile la somministrazione di colloide di amido di hetastarch poiché associato ad un aumentata mortalità nei pazienti critici canini ed insorgenza di AKI80, l’uso di albumina umana è invece ancora un argomento controverso in veterinaria infatti se da un lato la somministrazione di albumina umana ha migliorato le proteine totali, la pressione oncootica e la concentrazione di albumina ematica il 23% della popolazione di studio ha avuto delle complicazioni potenzialmente associabili alla somministrazione di albumina umana81.
Inoltre è possibile la somministrazione di boli di fluidi fino ad un miglioramento delle perfusione e una stabilizzazione del paziente critico veterinario.82
1.3.2 Farmaci vasopressori, inotropi e corticosteroidei.
La SCC consiglia la somministrazione di farmaci vasopressori per mantenere la perfusione e per prevenire eventuali crisi ipotensive che vanno a compromettere la vita del paziente. Al di sotto della soglia della pressione arteriosa media l’autoregolazione del letto vascolare viene persa e la perfusione diventa dipendente dalla pressione. Quindi in
alcuni pazienti la somministrazione di farmaci vasopressori permette di mantenere un flusso adeguato e una corretta pressione. La somministrazione di noradrenalina sembra mantenere la perfusione tissutale. È il valore soglia da raggiungere dopo una iniziale somministrazione di vasopressori è pari a 65 mmHg. Come abbiamo già detto il primo passo per il ripristino di una normale volemia è dato dalla somministrazione di fluidi qualora il paziente non rispondesse alla fluido terapia è raccomandato somministrare farmaci vasopressori, anche se nei pazienti in shock settico molto spesso si è costretti ad usare questo tipo di sostanze soprattutto in caso di pressione diastolica molto bassa. Il farmaco di prima scelta per pazienti in shock settico con ipotensione non responsiva è la noradrenalina. Gli effetti di quest’ultima sono attribuibili al suo effetto di vasocostrizione con aumento della pressione arteriosa media o MAP a livello a cardiaco invece determina un piccolo aumento della frequenza cardiaca e del volume sistolico. La noradrenalina ha degli effetti che risultano maggiori rispetto alla dopamina.
L’adrenalina o epinefrina è un farmaco che agisce sia sui recettori α adrenergici che sui recettori β, può essere usato in pazienti con ipotensione non responsiva, ma questo vasopressore ha degli effetti collaterali che determinano un aumento dei lattati in circolo ed un ‘ alterazione del circolo intestinale. Da numerosi studi non è emerso un peggiore out come per pazienti trattati con epinefrina rispetto a quelli trattati con norepinefrina, ed è stato confermato anche da un recente studio veterinario. In questa ricerca è emerso che il tasso di sopravvivenza si riduce nei pazienti trattati con adrenalina83. L’aumento dei lattati è dovuto alla stimolazione di recettori β2 adrenergici a livello del sistema muscolo scheletrico. Questo può rallentare o addirittura impedire la clearance dei lattati ad opera della fluido terapia. L’adrenalina ha numerosi effetti collaterali ed è per questo che dovrebbe essere usato come farmaco di seconda o terza scelta84. Inoltre è un farmaco che
se usato a lungo termine può essere associato ad una riduzione della risposta fino ad una scomparsa di essa. La dose consigliata per l’uso nei pazienti critici veterinari va da 0.02 a 0.2 μg/kg/min85. L’adrenalina è responsabile di un aumento di creatinina sierica e fosfati
e provoca anche una riduzione del pH, bicarbonati ed eccessi di basi e tutte gli effetti si sono mostrati dose dipendente37.
La fenilefrina è una catecolammina che agisce sui recettori α adrenergici e determina un aumento della frequenza cardiaca ed invece determina una riduzione del volume sistolico quindi è un farmaco non consigliato nei soggetti in shock settico. Il suo uso è consigliato solo nel caso in cui altri agenti vasopressori diano aritmia, o in soggetti in cui la gittata
sistolica sia alta o normale o nel caso di terapie di salvataggio e gli altri farmaci vasopressori non abbiamo dato nessun effetto.
La vasopressina in pazienti con shock settico è presente a dosi più basse. La vasopressina è un ormone che viene rilasciato dalla ipofisi ed agisce provocando vasocostrizione agendo sulla muscolatura liscia vasale86. In medicina veterinaria non si è ancora riusciti a raggiungere delle dosi che mettano d’accordo i clinici, ma attualmente le dosi consigliate vanno da 0.5 a 2 mU/kg/min endovena87.
La dopamina è un precursore della noradrenalina e adrenalina. Agisce legandosi ai recettori β1 ed il suo effetto risulta essere dose dipendente. Infatti il suo uso a basse dosi (0.5-2.0 μg/kg/min) determina un aumento della velocità della filtrazione glomerulare e determina anche un aumento dell’escrezione urinaria di sodio per inibizione del riassorbimento a livello tubulare88, se la somministrazione di dopamina viene effettuata a dosi maggiori (2-10 μg/kg/min) agli effetti adrenergici si associano anche effetti dopaminergici con effetto inotropo positivo con aumento e aumento del volume sistolico88. A dosi ancora più elevate (> 10μg/kg/min) si ottiene un effetto vasopressore,
le azioni che determina a livello periferico non sono rilevanti89. La dopamina può essere usata nei pazienti in cui la pressione sistolica risulta compromessa ma può provocare l’insorgenza di aritmie e tachicardia più gravi rispetto alla noradrenalina88.
La dobutamina è un farmaco che agisce sui recettori adrenergici β1utilizzabile in infusione con una somministrazione che va da 2 a 20 μg/kg/min è un farmaco che può essere associato ad un altro vasopressore. Può essere usato in caso di disfunzioni del miocardio o nel caso in cui ci siano segni di ipoperfusione nonostante siano stati raggiunti buoni livelli di pressione arteriosa media e di gittata cardiaca. Determina un aumento della frequenza cardiaca ma non agisce sulle resistenze periferiche. L’uso della dobutamina è ascrivibile per pazienti con output cardiaco ridotto, ma che presentano un adeguato riempimento del ventricolo sinistro. Ricordiamo che la dobutamina può essere somministrata anche in caso di Scvo2 ridotta e dovrebbe determinare un aumento della perfusione ed azione inotropo e cronotropo positivo.
In medicina veterinaria uno studio,in cani in cui è stata indotta una peritonite settica, ha valutato gli effetti di adrenalina, noradrenalina e vasopressina. Ciò che è emerso da questo studio è la differenza tra l’azione dell’adrenalina che risulta dose dipendente e non batterio dipendente, mentre l’azione degli altri due vasopressori può essere considerata paragonabile. Inoltre il rapporto rischio beneficio risulta essere maggiore per farmaci come noradrenalina e vasopressina, inoltre l’adrenalina insieme alla noradrenalina
aumenta significativamente la pressione arteriosa media la vasopressina sembra non avere nessun effetto. Nel valutare la sopravvivenza a 28 giorni lo studio ha evidenziato come la vasopressina e la noradrenalina abbiano effetto anche a dosi crescenti di E. coli. ed è stato riscontrato un aumento della mortalità nei soggetti trattati con noradrenalina.37 Inoltre è stato evidenziato che i pazienti canini che necessitano la somministrazione di farmaci vasopressori abbiano una prognosi peggiore 37.
L’uso di idrocortisone in soggetti in shock settico non è consigliato se si è intrapreso la strada della rianimazione con fluidi e vasopressori, se il paziente non riesce a raggiungere un miglioramento con il trattamento iniziale è possibile passare all’idrocortisone 11. La
somministrazione di idrocortisone può essere utile in pazienti con anamnesi di terapia cortisonica o malattia surrenalica, ma in soggetti in stato di sepsi severa e shock settico non è detto che ci siano degli effetti positivi in seguito a somministrazione del farmaco. L’uso di idrocortisone nell’uomo per via endovenosa è di 200mg al giorno11. In medicina
veterinaria l’uso di idrocortisone è legato alla presenza di un’insufficienza surrenalica relativa in corso di SIRS, shock settico,sepsi severa e shock 23.
Nei pazienti critici, umani e veterinari, la funzionalità delle ghiandole surrenali è molto complessa, infatti molto spesso sono affetti da una sindrome che prende il nome di CIRCI o Criticall Illness-Related Corticosteroid Insufficiency. Questa condizione è dovuta ad aumento della richiesta della produzione senza che però si verifichi un aumento della produzione. È una condizione che si verifica soprattutto in soggetti settici e con shock settico90,9192.
L’incidenza della circi nel paziente settico canino, secondo un recente studio, è pari al 48%93. L’incidenza di questa condizione in umana è variabile e dipende dalla gravità della malattia94.
Per quanto riguarda il trattamento della CIRCI non esiste un protocollo universale in medicina veterinaria. Inoltre la CIRCI è una condizione transitoria quindi dosi prolungate non sono consigliate, ma è possibile effettuare una riduzione del 25% ogni giorno48.
Nei pazienti critici l’uso di più farmaci vasopressori contemporaneamente è legato ad una prognosi peggiore così come numerosi studi hanno dimostrato che la presenza di ipotensione è legata nei soggetti critici ad una maggiore mortalità.95 Una condizione che non va sottovaluta è l’ipertensione che può essere attribuita a dolore, stress e ansia. Il trattamento dell’ipertensione è auspicabile quando la MAP raggiunge valori ≥ a 180 mmHg. Possono essere usati farmaci antiipertensivi come amlodipina e nei casi di crisi
ipertensive possono essere somministrati acepromazina, idralazina e nitro prussiato di sodio.
1.3.3 Nutrizione controllo del glucosio e ulcere gastriche
Il controllo dell’alimentazione risulta fondamentale per evitare che si instaurino delle carenze nutrizionali in un paziente fortemente debilitato affinché non si instauri dei problemi della regolazione del glucosio o l’instaurarsi di ulcere gastriche.
L’assunzione di cibo per via orale o enterale è da preferire a quella esclusivamente endovenosa soprattutto nelle prime 48 ore dalla diagnosi di shock settico o sepsi severa. La SCC raccomanda fortemente di evitare cibi ricchi di calorie e sarebbe opportuno far alimentare il paziente più volte al giorno. La somministrazione endovenosa di glucosio associata a nutrizione enterale è da favorire ad un ‘alimentazione esclusivamente enterale entro 7 giorni dalla diagnosi di sepsi. L’alimentazione richiede la scelta di alimenti quindi leggeri e nutrienti ,sebbene da numerosi studi non siano emersi dei tassi differenti di mortalità tra soggetti alimentati con pasti fortemente calorici è stato evidenziato che quelli con alimentazione più ricca in calorie mostrino un aumento di complicazioni come diarrea, febbre, infezioni. Gli alimenti non devono neanche contenere sostanze immunomodulanti. La nutrizione enterale sembrerebbe avere vantaggi rispetto agli altri tipi di somministrazione quali integrità della mucosa, prevenzione di traslocazione batterica con disfunzione d’organo in realtà sembra che favorisca l’insorgenza di ischemia in soggetti che sono già emodinamicamente compromessi. La scelta di fornire un apporto calorico ridotto o comunque moderato è la migliore strategia nutrizionale che si possa fare nei primi sette giorni dalla diagnosi di shock settico e sepsi severa.
Il controllo del glucosio risulta fondamentale nei soggetti ospedalizzati in sepsi grave o shock settico. È opportuno effettuare una terapia insulinica nel caso in cui 2 controlli consecutivi mostrino dei livelli di glucosio maggiori a > 180 mg/dL. L’obiettivo ideale da raggiungere è quello di livelli glicemici al di sotto di <180 mg/dL o > 110 mg/dL96. Il monitoraggio della glicemia dovrebbe essere effettuata ogni ora o ogni due ore fino a che non si avrà la stabilizzazione della glicemia e dei livelli di insulina e così si potrà passare ad un monitoraggio a 4 h. I valori di glucosio prelevati da sangue capillare devono ovviamente interpretati con cautela poiché differiscono dai valori che si trovano a livello dei vasi venosi e arteriosi 10. In medicina umana è stata riscontrata una prevalenza, nei
pazienti critici, di iperglicemia che si avvicina al 100% ed è stata anche ritrovata una correlazione negativa tra iperglicemia e sopravvivenza97. In medicina veterinaria non sono ancora disponibili dei dati certi.
Le ulcere mucosali sono delle ulcere che si verificano frequentemente nel soggetto ospedalizzato e che possono essere prevenute tramite la somministrazione di farmaci inibitori delle pompe protoniche o farmaci bloccanti gli ioni H2, la somministrazione di queste sostanze deve essere effettuata soltanto in soggetti con fattori di rischio che facilitino l’insorgenza dell’ulcere stesse.
In medicina veterinaria la via enterale è quella da preferire se l’animale è in buone condizioni, qualora le condizioni di vita dell’animale non siano ottimali è preferibile l’alimentazione per via parenterale98. Il controllo del glucosio è fondamentale infatti
bisogna prevenire sia iperglicemia con la somministrazione due volte al giorno di 0.25 -1 UI kg di insulina. L’iperglicemia è una condizione che molto frequentemente si verifica nei pazienti critici non solo in quelli che sono affetti da diabete e sembra esser un fattore che determina un aumento della mortalità99. Nel caso in cui la concentrazione di glucosio scenda al di sotto di 60 g/dl devono essere somministrati 0.5 ml/kg di glucosio al 50 % diluito in acqua sterile con rapporto 1:1 e devono essere somministrati in 1-2 minuti, ma se l’ipoglicemia persiste possono essere effettuate delle supplementazioni di glucosio insieme ai normali fluidi 100.
In veterinaria l’incidenza dell’ulcere gastriche da stress non è conosciuto, ma rimangono valide le considerazioni relative all’assunzione di alimento per via enterale da parte del paziente e il mantenimento di buon livello di perfusione a livello gastroenterico. Esistono anche dei farmaci che possono andare a ridurre nei pazienti a rischio l’insorgenza di emorragie gastiche i farmaci più usati sono:
-sucralfato 1 bustina POS due volte al giorno;
- omoprazolo e pantoprazolo inibitori della pompa protonica; -ranitidina e famotidina anti h2.
Gli studi in veterinaria per quel che riguarda lo sviluppo di strategie alimentari sono scarsi, ma il ruolo dell’alimentazione risulta fondamentale per evitare che si sviluppino alterazioni del metabolismo e difetti immunitari.
L’obiettivo da raggiungere è quindi quello di riuscire a somministrare una razione che riesca a correggere i deficit nutrizionali e metabolici, e che vadano a minimizzare le perdite del catabolismo,molti pazienti critici si presentano malnutriti ma il piano nutrizionale non ha tra i suoi scopi principali quello di riportare il soggetto al peso ideale,
ma si pone di preservare la funzionalità dei vari organi. Nei pazienti critici sarebbe opportuno sviluppare un piano terapeutico che riesce ad soddisfare i bisogni nutrizionali. Inoltre durante il periodo dell’ospedalizzazione sarebbe opportuno monitorare giornalmente anche il peso dell’animale 53.
1.3.4 Terapia renale sostitutiva
La Surviving Sepsis Compaign suggerisce di effettuare una terapia renale sostitutiva e emodialisi intermittente nei pazienti settici che potrebbero sviluppare un danno renale acuto con riduzione del tasso di sopravvivenza, inoltre la fluido terapia risulta fondamentale per la gestione del bilancio dei fluidi che nel paziente settico risulta compromessa. Numerosi studi hanno dimostrato che una terapia renale continua non ha un efficacia maggiore rispetto ad una terapia renale intermittente. Anche in veterinaria lo sviluppo di un danno renale acuto o acute kidney disease è un fattore prognostico negativo per il paziente critico. Infatti uno studio ha evidenziato che i pazienti con sepsi ha sviluppato AKI con una percentuale del 12% ed ha determinato un aumento della mortalità101. Questo va d’accordo con gli studi presenti in medicina umana, i trattamenti da effettuare in medicina veterinaria sono trattamenti di supporto che vanno a ridurre il danno renale e che vadano a migliorare l’outcome del paziente. È ovviamente sconsigliato l’uso di farmaci nefrotossici come amino glucosidi o di FANS. Risulta anche in medicina veterinaria importante monitorare il bilancio dei fluidi e di monitorare costantemente la pressione arteriosa. Anche in medicina veterinaria lo standard migliore sarebbe quello di una terapia renale sostitutiva e sono presenti anche qui numerosi dibattiti per la scelta tra terapia renale continua o intermittente. La scelta di una terapia o di un’altra è a discrezione del clinico ed anche della presenza di entrambe le tecniche. Inoltre in medicina veterinaria non sono presenti studi che confrontino le due metodiche, quindi è necessario fare affidamento agli studi scientifici presenti in umana, come abbiamo già detto non è emerso nessun vantaggio nell’uso di una terapia renale continua rispetto ad una intermittente. Inoltre in medicina veterinaria l’emodialisi viene molte volte rifiutata poiché ha costi molto elevati. Comunque le conoscenze del danno renale acuto indotto da sepsi in medicina veterinaria sono ancora scarse, ma un piccolo incremento della creatinina sierica ha un significato molto importante anche sull’outcome del paziente settico.
1.3.5 Profilassi tromboembolismo profondo
Secondo la SCC tutti i pazienti con una sepsi severa sono a rischio di una trombosi venosa profonda o embolia polmonare e per questo dovrebbero ricevere giornalmente dei farmaci per la profilassi del tromboembolismo ed è importante anche la somministrazione di eparina a basso peso molecolare sottocutanea. Ovviamente risulta fondamentale valutare il paziente ed la sua funzionalità renale prima di operare una scelta più corretta possibile per quel che riguarda la scelta dell’eparina. Inoltre nei soggetti trombocitopenici o con coagulopatie la profilassi del tromboembolismo non deve essere eseguita tradizionalmente ma tramite l’uso di macchine che provocano una compressione intermittente evitando quindi la possibilità di sviluppo di un embolia, in medicina veterinaria l’uso di eparina è consigliato, ma l’uso di anticoaugulanti potrebbe peggiore il quadro e bisogna inoltre sottolineare come sia difficile identificare lo stato di trombosi
102.
1.3.6 Terapia del dolore nei pazienti in SIRS
Il dolore molto frequentemente è associato a malattie acute103, inoltre può determinare gravi complicazioni se non opportunamente trattato104. In medicina veterinarie le classi di farmaci per trattare il dolore acuto sono i FANS e gli oppiodi105. Questi farmaci possono avere degli effetti avversi ma se usati in combinazione e propriamente riesco ad allievare il dolore del paziente.
1.3.7 Ossigenoterapia e ventilazione meccanica dei pazienti in SIRS.
In molti pazienti critici può essere necessario un ausilio alla respirazione in quanto possono sviluppare ipossia tissutale e ipossiemia. L’ipossiemia in medicina veterinaria viene definita come una pressione parziale di ossigeno ≤ 80 mmHg o una saturazione inferiore al 95%. I valori che inducono ad iniziare un supporto alla respirazione sono una pressione parziale d’ossigeno ≤ 70 mmHg e una saturazione inferiore al 93%. L’ossigeno terapia può essere attuata con metodi invasivi o non invasivi.
Qualunque sia la metodica scelta dobbiamo comunque ricordare che l’ossigeno va umidificato poiché la somministrazione di ossigeno tal quale può portare a disidratazione
